희귀 소화관계 암(Rare Digestive Tract Cancers)에 대한 표적치료는 생존 기간을 연장할 수 있다.

2018년 12월 7일 : 국립암연구소 제공

초기 임상 실험에서 특정 유전 돌연변이를 가진 종양을 대상으로 하는 약물 조합은 돌연변이를 가진 희귀 위장관(GI) 암 환자의 결과를 개선시켰다.

다브라페닙(상표명 : 타핀라)와 트라메티닙(상표명 : 메키니스트)의 조합은 진행된 담도암과 소장 선암腺癌 환자의 종양을 수축시켰다. 이 두 종류의 암에는 효과적인 치료법이 거의 없고, 특히 담도암의 환자는 장기간의 생존이 어렵다.

시험에 참가한 36명의 환자들은 모두 BRAF V600E라고 불리는 BRAF 유전자에 특정한 유전자 변이를 가지고 있었다. 이 돌연변이는 약 15%의 담관암과 소장의 선암에서 발견된다고 UCLA의 위장 종양학 프로그램의 수석 연구원이자 이 시험의 선임연구원 중 한 사람인 제브 웨인버그 박사가 말했다.

다브라페닙은 BRAF 단백질을 차단하고, 트라메티닙은 BRAF처럼 동일한 세포 신호 경로에 있는 MEK를 억제한다. 이 약물은 이미 식품의약국(FDA)의 승인을 받아 흑색종, 악성 갑상선암, 종양이 BRAF V600E 돌연변이를 가지고 있는 비소세포 폐암 환자를 치료하기 위해 전문 의원에서 함께 사용되고 있다.

이 실험결과는 11월 16일 유럽 암 연구와 치료를 위한 유럽 기구, NCI, 미국 암 연구 협회가 후원하는 분자 표적과 암 치료법에 관한 심포지엄에서 발표되었다. 그 연구결과는 아직 발표되지 않았다.

담관암 진단을 받은 환자들이 "매우 나쁜 예후"와 제한된 치료 선택지를 갖고 있다는 점을 감안할 때 웨인버그 박사는 "그 결과는 매우 흥미진진하다"고 말했다.

담도암에 대한 유망한 결과 발견

현재, 담도암에 대한 1차 치료법은 화학요법제인 시스플라틴과 젬세타빈의 조합이다. 최초 치료 후 암이 진행된 환자에게 표준 치료법은 없으며, 대부분의 2차 치료는 효과가 거의 나지 않고, 나더라도 적다.

ROAR라고 명명된 이 국제적인 2상 실험은 특정 암 유형에 초점을 맞추지 않는다. 웨인버그 박사는 모든 환자들이 동일한 분자변형을 가지고 있는 9가지 희귀한 종양을 포함하는 "한 바구니 실험"이라고 설명했다.

그 시험은 이미 표준 치료를 받고 병이 진행된 환자들을 등록시켰다. 심포지엄에서 그는 담관암 32명 중 13명과 소장 선암 환자의 3명 중 2명은 종양반응으로 분류될 정도로 종양 크기가 충분히 감소했다고 보고했다.

임상시험에 등록된 환자들과 같이 진행성 또는 전이성 담도암 환자들은 보통 몇 달 더 생존할 것으로 예상된다. 그러나 시험에 참가한 사람들은 중앙값 12개월을 생존하였다.

시험에서 환자들이 경험한 가장 흔한 부작용은 피로, 저급 열, 그리고 혈구 수의 변화였다고 그는 보고했다.

담낭암에 대한 잠재적 분자 표적의 수적 증가

이 시험은 미국과 유럽의 8개국에 있는 대학, 의료기관, 제약회사들의 연구원들이 참여하였다. BRAF 돌연변이가 있는 이 종양에 대해 비교적 소수의 환자가 등록할 수 있음에도 불구하고, 이 시험은 FDA 승인 과정을 가속화하기 위해 고안되었다고 웨인버그 박사는 말했다. 그는 그 목표는 상대적으로 적은 수의 환자 군에서 효능을 발휘하는 것으로 전체 그룹의 독성(부작용)으로 안중에 두었다고 지적했다.

"그들이 기록한 반응률은 확실히 매우 고무적이다"라고 NCI 암 연구 센터의 위장관 악성 질환과 부서장인 팀 그레텐 박사가 말했다. 그는 일부 담관암 사례들에서 발견되는 다른 유전적 특징들, 즉 IDH1과 IDH2 유전자와 FGFR 융합 유전자의 변형 또한 치료를 위한 잠재적인 분자 표적으로 조사 중이며, 다양한 병기에서 지속적인 임상실험을 하고 있다고 언급했다.

"이 연구는 우리의 지식을 더해주고, 담관암을 가진 환자들이 분자 변화를 위해 그들의 종양을 배열하거나 분석해야 한다는 것을 강화시켜줍니다,"라고 그레튼 박사는 말했다. "이 연구는 우리가 치료 시 표적을 삼을 수 있는 분자의 변화를 추가한다."

웨인버그 박사와 그레튼 박사는 연구에 참가한 암환자의 수가 매우 적다는 점을 감안하여, 소장의 선암에 관한 연구 결과에 대해 단정적으로 말하기를 망설였다. 웨인버그 박사는 그 시험에 연구 대상으로 희귀 암 유형 각각에 대해 최소 10명의 환자를 모집하려고 시도했지만, 연구원들은 소장암에 3명만 등록할 수 있었다고 말했다.

여러 암 유형에 걸쳐 BRAF를 표적 삼기

BRAF V600E 돌연변이는 BRAF 단백질에서 또 하나의 아미노산을 다른 아미노산으로 대체를 유도한다. 이 변화는 단백질이 과도하게 활동하게 하고, MEK와 다른 단백질을 통해 과도한 신호를 보내고, 조절되지 않은 세포 성장을 야기한다. V600E 돌연변이는 암세포에서 발견되는 BRAF 돌연변이의 90%를 차지한다.

특히 흑색종에서 과거의 연구는 MEK를 억제하는 것과 BRAF를 동시에 변경하는 것이 둘 중 하나를 억제하는 것보다 더 효과적이라는 것을 보여주었다.

웨인버그 박사는 "많은 종류의 암에서 이 결합은 이미 단일 치료제 BRAF 억제제보다 더 나은 것으로 입증되었다"고 말했다. 조합요법을 사용하는 것은 또한 종양이 약물내성을 발달시키는 것을 막는데 도움을 줄 수 있다고 그는 덧붙였다.

임상시험에서 9개 환자군(코호트) 중 4개 그룹에 대해 유망한 결과를 얻었다고 그는 말했다. 악성 갑상선암 치료를 위한 FDA의 다브라페닙-트라메티닙 약물 조합의 식약청의 승인은 이 실험의 결과에 기초했다. 이 그룹은 또한 12월 초 미국 혈액학 협회 회의에서 모발 세포 백혈병 치료를 위한 이러한 조합으로 유망한 결과를 발표했다. (아래 상자를 참조하십시오.)

웨인버그 박사는 "내가 바라는 것은 이러한 발견에서 나온 것이며, 이 내가 생각하는 것은 데이터에 의해 뒷받침될 것이다. 어느 시점에서든 BRAF 돌연변이가 있는지 확인할 수 있다는 것은 그런 환자인가?"라고 말했다. "만약 그들이 그렇게 한다면, 이 약들을 사용하는 것을 고려해야 한다.“

Targeted Treatment for Rare Digestive Tract Cancers May Extend Survival

December 7, 2018, by NCI Staff

In an early-phase clinical trial, a drug combination that targets tumors with a specific genetic mutation improved outcomes for patients with rare gastrointestinal (GI) cancers that have the mutation.

The combination, dabrafenib (Tafinlar) plus trametinib (Mekinist), shrank tumors in patients with advanced biliary tract cancer and adenocarcinoma of the small intestine. There are few effective treatments for either type of cancer, and long-term survival is poor, particularly for patients with biliary tract cancer.

The 36 patients in the trial all had a specific genetic mutation in the BRAF gene, called BRAF V600E. The mutation is found in about 15% of biliary tract cancers and adenocarcinomas of the small intestine, said one of the trial’s lead investigators, Zev Wainberg, M.D., of the gastrointestinal oncology program at UCLA.

Dabrafenib blocks the BRAF protein, and trametinib inhibits MEK, a molecule that is in the same cell signaling pathway as BRAF. The drugs are already being used together in the clinic, having been approved by the Food and Drug Administration (FDA) to be used in combination to treat patients with melanoma, anaplastic thyroid cancer, and non-small cell lung cancer whose tumors have the BRAF V600E mutation.

The trial findings were presented November 16 at a symposium on molecular targets and cancer therapeutics sponsored by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer, NCI, and the American Association for Cancer Research. The findings have not yet been published.

Given that patients diagnosed with biliary tract cancer have "very poor prognoses" and limited therapeutic options, Dr. Wainberg said, "the results are very compelling."

Promising Findings for Biliary Tract Cancer

Currently, the first-line therapy for biliary tract cancer is a combination of the chemotherapy drugs cisplatin and gemcitabine. There is no standard therapy for patients whose cancers progress after initial treatment, with most second-line therapies typically showing little if any efficacy.

This international phase 2 trial, called ROAR, is not focused on a specific cancer type. Rather, it is “a basket trial,” Dr. Wainberg explained, that includes nine rare tumor types in which all patients have the same molecular alteration.

The trial enrolled patients whose disease had already progressed on standard treatments. At the symposium, he reported that 13 of the 32 evaluable patients with biliary tract cancer and 2 of the 3 patients with adenocarcinoma of the small intestine had experienced enough reduction in the size of their tumors to be classified as a tumor response.

Patients with advanced or metastatic biliary tract cancer like those enrolled in the trial would normally be expected to survive a few more months. But those in the trial survived a median of 12 months.

The most common side effects experienced by patients in the trial were fatigue, low-grade fevers, and blood count changes, he reported.

An Increasing Number of Potential Molecular Targets for Biliary Tract Cancer

The trial involved researchers from universities, medical institutions, and pharmaceutical companies in eight countries in Europe as well as the United States. The trial was designed to expedite the FDA approval process, even though relatively small numbers of patients could be enrolled for these rare tumors with BRAF mutations, Dr. Wainberg said. The goal was to show efficacy with relatively small groups of patients, he noted, with toxicity across the entire group taken into account.

"The response rate they describe is certainly very encouraging," commented Tim Greten, M.D., head of the gastrointestinal malignancy section of NCI's Center for Cancer Research. He noted that other genetic features found in some cases of biliary tract cancer—mutations in the IDH1 and IDH2 genes and FGFR fusion gene—are also under investigation as potential molecular targets for treatment, with ongoing clinical trials at various stages.

"This study adds to our knowledge and reinforces that patients with biliary tract cancers should have their tumors sequenced or analyzed for molecular changes," Dr. Greten said. "This work adds a molecular change that we may be able to target therapeutically."

Drs. Wainberg and Greten hesitated to speak conclusively about the findings on adenocarcinoma of the small intestine given the very small number of patients with that cancer who were enrolled in the study. Dr. Wainberg said the trial attempted to recruit at least 10 patients for each type of rare cancer studied, but the investigators were only able to enroll three with small intestine cancer.

Targeting BRAF across Cancer Types

The BRAF V600E mutation leads to the substitution of one amino acid for another in the BRAF protein. This change causes the protein to become hyperactive, directing excessive signaling through MEK and other proteins and causing unregulated cell growth. The V600E mutation accounts for 90% of the BRAF mutations found in cancer cells.

Past research, especially in melanoma, showed that inhibiting MEK and altered BRAF simultaneously is more effective than inhibiting either alone.

"For a number of cancer types, the combination has already proven to be better than the single-agent BRAF inhibitor," Dr. Wainberg said. Using combination therapy can also help prevent tumors from developing drug resistance, he added.

Promising results have been obtained for four of the nine patient groups (cohorts) in the trial, he noted. FDA's approval of the dabrafenib–trametinib drug combination to treat anaplastic thyroid cancer was based on results from this trial. The group also presented promising results with this combination for the treatment of hairy cell leukemia at the American Society of Hematology meeting in early December. (See the box below.)

"What I hope comes out of these findings, and what I think is supported by the data, is that patients at any point can be checked to see whether they have the BRAF mutation," Dr. Wainberg said. "If they do, consideration should be given to using these drugs."