고지방 식단은 전립선암의 전이로 연결하는 분자 스위치이다.

2018년 2월 22일 : 국립암연구소

생쥐 실험의 새로운 연구는 고지방 식단과 전립선암의 성장과 확산간의 분자적 연관성을 밝혀냈다. 이 연구 결과는 식습관에 변화를 주면 잠재적으로 일부 남성들의 치료 결과를 향상시킬 가능성을 제기한다고 연구 지도자들은 믿고 있다.

이 연구에서 연구원들은 지방 합성을 조절하는 단백질을 표적으로 삼는 비만 방지 약물이 전이성 전립선암 치료에 사용될 수 있다는 잠재력을 보여주었다.

국립암연구소의 자금 지원을 받은 이 연구는 1월 15일 네이처 제네틱스 라는 생물학 전문지에 발표되었다.

모집단 연구는 식단이 전이성 암의 발병 위험을 포함한 전립선암의 위험에 영향을 미친다는 것을 오랫동안 시사해왔다. 예를 들어, 최근까지, 이 질병은 서양보다 일반적으로 식단에 지방이 적은 아시아에서는 비교적 드물었다. 그러나 연구에서는 남성들이 아시아에서 미국으로 이주하여 서양의 식습관을 취할 때 전립선암에 걸릴 위험이 다른 미국인들의 위험도 보다 증가한다는 것을 보여주었다.

이 새로운 연구는 세포와 동물에서 고지방 식단에 의해 유발된 특정한 분자 변화를 상세히 설명하고 전립선 암 전이에 영향을 주기 때문에 중요하다"고 지질과 암에서의 지질의 역할을 연구하지만 이 연구에는 참여하지 않은 뉴욕의 스토니 브룩 대학 암 센터의 유서프 한넌 소장은 말했다.

한 생쥐 모델로부터 얻은 통찰

베스 이스라엘 데코니스 메디컬 센터의 피어 파올로 판돌피 박사는 거의 30년 동안 PML이라고 불리는 종양 억제 유전자를 연구했는데, 그 이유는 그가 PML과 백혈병과의 연관성을 발견하는데 도움을 주었기 때문이다. 그의 연구팀이 인간의 전이 전립선암의 20%에서 PML이 삭제(또는 소실)되는 것을 관찰하고 쥐에서 이 유전자를 없애면 전립선암이 촉진되는지 여부를 검사하기로 결정하면서 새로운 연구가 시작되었다.

PTEN이라는 또 다른 종양 억제 유전자는 오랫동안 전립선암에서 중요한 것으로 알려졌었다; 그 유전자는 최소한 인간 전립선암의 70%에서 부분적으로 손실되고, 그 유전자가 완전히 소실되는 일은 전이 전립선암에서 흔하다.

베스 이스라엘 의료센터의 연구원들은 PTEN 유전자가 부족하도록 기른 일련의 쥐들을 보유하고 있었다. 이 쥐들은 결국 전립선암이 발병하는 경향이 있었지만, 종양은 급히 퍼지지는 않았다. 연구팀은 이미 PTEN이 부족한 쥐에서 PML을 없애면 전립선암의 성장이 빨라질지 여부를 확인하기로 결정했다.

판돌피 박사는 "첫 번째 놀라운 사실은 PML 손실이 전립선암의 발병을 가속시킬 뿐만 아니라 전립선암의 전이를 촉진시킨다는 것"이라고 말했다. 전이성 전립선암은 이전에는 쥐에서 거의 발견되지 않았다고 그는 설명했다.

연구원들은 PML이 부족한 쥐의 전이성 종양과 PTEN이 결핍된 쥐의 비 전이성 종양을 비교했을 때, 전이성 종양이 지방으로 가득 차 있다는 것을 발견했다. 그들은 배양된 인간 세포로 실험을 반복했다. 쥐와 인간 세포의 생화학적 경로를 자세히 연구하면서, 연구원들은 PML의 소실이 체내의 지방 경로의 중앙 조절기인 SREBP라는 단백질을 활성화시켰고, 세포가 지방 분자를 대량으로 만들어낸다는 사실을 발견했다.

만약 PML의 소실이 전립선 암세포가 지방을 만들고 전이를 유발한다면, 식단에 포함된 지방 또한 전립선암을 촉진시킬 수 있을 것이라고 판돌피 박사는 생각했다.

"역학疫學적으로 볼 때, 만약 여러분이 비만이거나, 예를 들어 패스트푸드 와 같은 특정 식단을 먹는다면, 여러분은 암에 걸릴 위험이 높아지고, 공격적인 암에 걸릴 수 있다는 매우 설득력 있는 자료가 있습니다,"라고 판돌피 박사는 말했다. 전이성 전립선암이 생쥐 모델에서 거의 보이지 않는 이유가 실험실 쥐들이 지방과 당분이 낮은 야채가 풍부한 먹이를 먹는 경향이 있기 때문일지도 모른다는 생각이 판돌피 박사에게 문득 떠올랐다.

연구팀은 야채가 풍부한 먹이를 지방이 많은 인공사료로 교환하기로 결정했다. 판돌피 박사는 "이 실험의 충격적이고 놀라운 결과는 모든 쥐 표본들, 심지어 PML을 소실하지 않고, 먹이로 인하여 전이되지 않은 표본들조차도 공격적이고 전이성이 있는 전립선암에 걸리기 시작했다"고 말했다.

지방脂肪의 경로를 연구 표적으로 삼다.

지질脂質은 정상적인 세포 구조와 기능을 유지하는데 복잡하고 중요한 역할을 한다. "하지만 너무 많은 지질은 세포에 좋지 않습니다,"라고 NCI의 암 생물학부의 프로그램 책임자인 리하브 야신 박사는 말했다. "이 연구는 고지방은 공격적이고 전이성 전립선암을 촉진시키는 중요한 메커니즘을 보여준다. 그것은 또한 세포의 지방 생산을 규제하는 종양 억제 유전자 PML의 역할과 PML 소실이 어떻게 공격적인 질병을 일으킬 수 있는지를 강조한다.

동물 표본 실험에서는 고지방 식단이 전립선, 유방, 대장암을 포함한 몇몇 암의 위험을 증가시키는 것으로 밝혀졌다고 한넌 박사가 말했다. 그러나 그는 새로운 연구가, PML의 손실과 같이, 고지방 식단이 SREBP의 통제 불능 활동을 촉발할 수 있다는 것을 보여줌으로써 한 가지 메커니즘을 제공한다고 덧붙였다.

"환자들에게 좋은 소식은 일련의 제약회사들이 비만을 치료하기 위해 SREBP를 표적으로 삼는 약을 개발했다는 것입니다,"라고 판돌피 박사는 말했다. 그의 연구팀은 전립선암에 걸린 쥐들을 '파토스타틴'이라는 약(이것은 아직 식약청의 승인을 득하지 않았다)으로 치료했다. 이 약은 PML 손실로 야기된 SREBP 과행동성의 생쥐의 전립선 종양 성장과 전이성을 차단한다는 것을 발견했다.

이 연구의 결과가 발표된 직후 판돌피 박사는 비만을 치료하기 위한 다른 SREBP 억제제를 생산하는 회사들에 의해 접촉을 받았고, 이 약물은 암 치료에서 용도 변경될 수 있는지를 조사하는데 관심이 있다.

식단의 복잡성

이번 연구는 신체의 내부 지방 생산 과정이 암세포의 일생에서 중요한 부분이라는 것을 보여주지만 비만이 아닌 고지방 식단이 암을 촉진시키는 것임을 분명히 보여주는 것은 아니라고 한눈 박사는 말했다. 캔자스 대학 의학 센터에서 전립선암을 연구하는 영양학자인 질 해밀턴 리브스 박사는 이에 동의했다.

그녀는 또한 "쥐에게 제공된 두 종류의 식단이 지방 함량보다는 더 많은 면에서 다르다는 것을 주목하는 것이 중요하다"고 말했으며, 고지방 식단에 속한 쥐들은 평균 서구 식단의 지방 섭취 칼로리의 20%-40%를 훨씬 넘는 60%의 칼로리를 지방에서 소비했다고 덧붙였다.

그녀는 라드(돼지기름) 외에도 고지방 알갱이에는 통밀, 생선요리, 밀 배아 등과 같은 건강한 성분이 들어 있는 먹이에는 없는 설탕, 녹말, 그리고 다른 많은 성분들이 들어 있다고 지적했다. 고지방 다이어트를 하는 쥐는 빠르게 살이 찐 반면, 통제군 식품을 먹은 쥐는 자기 체중을 유지했다.

"전반적인 식사 패턴은 일반적으로 한 특정 영양소보다 건강에 더 연관성이 있습니다,"라고 해밀턴-리브 박사는 말했다.

"우리는 어떤 지방이 좋고, 어떤 지방이 그렇지 않은지 이해할 필요가 있다"고 판돌피 박사는 말했다. 그는 식이요법을 위한 구체적인 권고가 포함된 암환자들을 위한 정밀 의학의 미래를 상상할 수 있다. 암의 유전적 돌연변이와 신진대사 프로파일(명세서)에 입각하여, 환자는 특정 음식을 먹거나 피하거나, 특정 약을 복용하거나, 수술을 받는 것이 좋다.

"이 이야기의 핵심은 우리가 어떤 메커니즘을 가지고 있다는 것입니다,"라고 판돌피 박사는 말했다. "독자들은 환경과 유전자 사이의 상호작용을 볼 수 있다." 그 접점에서, “도움이 되는 개입(치료)가 곧 가능할 것으로 보인다."고 그는 덧붙였다.

Molecular Switch Links High-Fat Diet to Prostate Cancer Metastasis

February 22, 2018, by NCI Staff

A new study in mice has revealed a molecular link between a high-fat diet and the growth and spread of prostate cancer. The findings raise the possibility that changes in diet could potentially improve treatment outcomes in some men, the study leaders believe.

In the study, the researchers also showed that an anti-obesity drug that targets a protein that controls fat synthesis could potentially be used to treat metastatic prostate cancer.

The study, funded by NCI, was published in Nature Genetics on January 15.

Population studies have long suggested that diet influences prostate cancer risk, including the risk for developing metastatic cancer. For example, until recently, the disease was relatively rare in Asia, where diets have been typically lower in fat than in the West. Studies have shown, however, that when men emigrate from Asia to the United States and adopt western dietary habits, their risk for prostate cancer rises to that of other Americans.

This new study is important because it details specific molecular changes induced by a high-fat diet in cells and animals and shows the impact on prostate cancer metastasis, said Yusuf Hannun, M.D., director of the Stony Brook University Cancer Center in New York, who studies lipids and their role in cancer but was not involved in the study.

Insights from a Mouse Model

The study’s lead author, Pier Paolo Pandolfi, M.D., Ph.D., of Beth Israel Deaconess Medical Center, has studied a tumor suppressor gene called PML for almost 30 years, since he helped discover it and its association with leukemia. The new study began when his research group observed that PML is deleted (or lost) in 20% of human metastatic prostate cancer and decided to test whether turning the gene off in mice promotes prostate cancer.

Another tumor suppressor gene called PTEN has long been known to be important in prostate cancer; the gene is at least partially lost in 70% of human prostate cancer, and complete loss of the gene is common in metastatic prostate cancer.

The researchers at Beth Israel had a line of mice bred to lack the PTEN gene. These mice did tend to eventually develop prostate tumors, but the tumors were not invasive. The research group decided to see if knocking out PML in the mice that already lacked PTEN would speed up prostate cancer growth.

“The first surprise was that PML loss not only accelerates the development of prostate cancer, but it accelerates the metastatic spread of prostate cancer,” Dr. Pandolfi said. Metastatic prostate cancer had rarely been seen in mice before, he explained.

When the researchers compared the non-metastatic tumors in the PTEN-lacking mice with the metastatic tumors in mice that also lacked PML, they found that the metastatic tumors were full of fat. They repeated the experiment in cultured human cells. Looking deeper into the mice and human cells’ biochemical pathways, the researchers found that the loss of PML had activated a protein called SREBP, a central regulator of fat pathways in the body, and made the cells churn out fat molecules.

If losing PML leads prostate cancer cells to make fat and metastasize, could fat from the diet also promote prostate cancer, Dr. Pandolfi’s team wondered.

“Epidemiologically, there is extremely compelling data that if you are obese or eat a certain diet, for example a fast-food diet, you are at risk of developing cancer and of developing aggressive cancer,” Dr. Pandolfi said. It suddenly occurred to him that the reason metastatic prostate cancer was rarely seen in mouse models might be because lab mice tend to eat a vegetable-rich chow that is low in fat and sugar.

The research group decided to swap out the vegetable-rich chow for lard-laden pellets. “The shocking, eye-opening outcome of this was that all the mouse models, even those that hadn’t lost PML and never metastasized on chow, started developing aggressive and metastatic prostate cancer,” Dr. Pandolfi said.

Targeting Fat Pathways

Lipids have a complex and important role in maintaining normal cell structure and function. “However, too much lipid is not good for the cell,” said Rihab Yassin, Ph.D., a program director in NCI’s Division of Cancer Biology. “This study outlines an important mechanism by which high fat promotes aggressive and metastatic prostate cancer. It also underscores the role of the tumor suppressor gene PML in regulating cellular [fat production] and how PML loss could drive an aggressive disease.”

In animal models, high-fat diets have been found to increase the risk for several cancers, including prostate, mammary, and colon cancers, said Dr. Hannun. But, he added, the new study provides a mechanism by showing that, like the loss of PML, a high-fat diet can trigger the uncontrolled activity of SREBP.

“The good news for patients is that a number of pharmaceutical companies have developed drugs that target SREBP to treat obesity,” said Dr. Pandolfi. His group treated mice bearing prostate tumors with one such drug, called fatostatin. They found that fatostatin (which has not been approved by the Food and Drug Administration for any use) blocked both prostate tumor growth and metastasis in mice with SREBP overactivity caused by PML loss.

Soon after the findings from this study were published, Dr. Pandolfi was contacted by companies that produce other SREBP inhibitors intended to treat obesity and are interested in investigating whether the drugs could be repurposed for a role in cancer treatment.

The Complexities of Diet

The study shows that the body’s internal fat production processes are an important part of the life history of cancer cells, but the study doesn’t definitively show that a high-fat diet rather than obesity is what promoted cancer, Dr. Hannun said. Jill Hamilton-Reeves, Ph.D., a nutritionist who studies prostate cancer at the University of Kansas Medical Center, agreed.

In addition, “it is important to note that the two different diets fed to the mice differed in more ways than just the percent fat content,” she said, adding that the mice on a high-fat diet consumed 60% of their calories from fat, well above the 20%–40% of calories from fat in the average Western diet.

She pointed out that, in addition to lard, the high-fat pellets contained sugar, starch, and many other ingredients not found in the regular chow, which contained healthier ingredients such as whole wheat, fish meal, and wheat germ. The mice on the high-fat diet quickly gained weight, while the mice on the control diet maintained their weight.

“Overall diet patterns generally are more relevant to health than any single isolated nutrient,” Dr. Hamilton-Reeves said.

“We need to understand which fat is good, which fat is not,” said Dr. Pandolfi. He can envision a future of precision medicine for patients with cancer that includes specific recommendations for diet. Based on a cancer’s genetic mutations and metabolic profile, a patient might be advised to eat or avoid certain foods, take a particular medicine, or proceed with surgery.

“The core of the story is that we have a mechanism,” Dr. Pandolfi said. “You can see the interplay between the environment and genes.” At that interface, helpful interventions seem within reach, he added.