조기 폐암 새로운 바이오마커 즉 치료 표적을 찾아내다.

2019년 1월 3일 : 국립암연구소 제공

한 건의 새로운 연구는 초기 단계의 비소세포 폐암의 잠재적인 바이오 마커를 확인했다. 바이오 마커는 전암성 폐의 종양(결절 또는 병변)과 초기 폐암을 비 침습적(비 외과적)으로 진단하고 암이 아닌 폐 결절과 구별하는 데 도움이 될 수 있다고 연구진은 말했다.

잠재적인 새로운 바이오 마커는 SGLT2라고 불리는 단백질로 포도당을 일부 세포로 운반하는데 사용된다. 이 연구 저자들은 또한 생쥐에서 PET 스캔을 사용하여 SGLT2를 사용하여 포도당을 운반하는 초기 폐 병변을 감지할 수 있다는 것을 발견했다.

국립암연구소의 암 예방 부 조기 탐지 연구 네트워크를 이끌고 이 연구에는 참여하지 않은 수디르 스리바스타바 박사는 "이번 연구는 선행 암 및 초기 폐암 병변의 특징화에 있어 중요한 첫 단계"라고 말했다.

그러나 스리바스타바 박사와 연구 저자들은 연구는 주로 쥐에 대해 수행되었고 연구 결과는 일상적 임상 실습에 적용하기 전에 인간 연구에서 반복 시험을 해야 할 것이라고 언급했다.

11월 14일 “과학 병진 의학”에 게재된 이 연구는 "의사들이 CT 스캔에서 어떤 폐 결절이 더 악성 병변이 될 가능성이 높고 어떤 것이 더 이상 후속 치료가 필요하지 않은지를 가려내는데 잠재적으로 도움을 줄 수 있는 단서를 제공한다." 라고 이 연구에는 참여하지 않은 다나-파버 암 연구소의 폐암 전문가인 브루스 존슨이 말했다.

이번 연구에서 나온 증거는 또한 SGLT2가 사전 암 상태의 종양이나 초기 비소세포 폐암의 진행을 막을 수 있는 치료의 새로운 표적이 될 수 있다는 것을 암시한다고 존슨 종합 암 센터와 UCLA의 데이비드 제펜 의대의 의사이자 수석 저자인 클라우디오 스카포글리오 박사가 말했다.

조기 진단의 과제

폐암이 퍼지기 전에 조기에 발견하고 치료하는 것은 사람의 생존 가능성을 현저히 증가시킨다. 그러나 폐암에 대한 조기 진단은, 현재와 혹은 이전의 중증 흡연자들과 같이, 그 질병의 위험이 높은 사람들에게조차 도전적인 것으로 판명되었다.

한 가지 중요한 문제는 저선량 CT 스캔을 사용한 폐암 검진이 분명히 양성이거나 혹은 암으로 진단할 수 없는 작은 폐 결절이나 병변을 종종 감지한다는 점이다. 불확실한 결절이라고 알려진 이러한 병변은 일반적으로 반복적인 CT 스캔, 생체검사 또는 심지어 수술까지 포함한 추적을 해야 한다.

대부분의 이런 결절들이 양성인 것으로 밝혀졌지만 이를 모니터링하기 위한 표준 지침은 존재하지 않는다고 스리바스타바 박사는 말했다.

이러한 결절을 모니터링하는 더 나은 방법을 개발하기 위해 연구원들은 종양 세포와 정상 세포를 구별하는 차이, 즉 혈액 검사나 영상촬영 절차를 통해 비 외과적으로 검출될 수 있는 차이를 찾는다.

폐 세포들이 포도당을 흡수할 수 있는 두 가지 방법

종양 세포는 빠른 성장을 위해 더 많은 당이 필요하기 때문에 일반 세포보다 더 많은 포도당을 섭취한다. 사실, 종양 세포에 의한 포도당의 더 많은 흡수는 폐암과 다른 암에 병기를 부여하는 데 도움이 되는 표준 접근 방법으로 PET 스캔을 사용한 영상(화상)을 이용하기 위한 기초를 형성한다.

PET 스캔의 경우 소량의 방사선 추적 물질인 FDG라는 방사선을 띈 포도당이 정맥에 주입된다. PET 스캔 영상에서 악성 종양 세포는 일반 세포보다 더 많은 양의 당을 차지하기 때문에 더 밝게 나타난다.

포도당 섭취는 주로 GLUTs라고 알려진 포도당 운반 분자군을 통해 이루어지며, 포도당 섭취는 보통 정상 세포보다 암세포에서 훨씬 높은 수준에서 발견된다. 그러나 Scafoglio 박사와 UCLA 동료들의 최근 연구는 인간의 췌장암과 전립선암을 포함한 일부 암의 종양 세포가 일반적으로 신장에서만 발견되는 SGLT2를 포함하거나 표현한다는 것을 보여주었고, 그들은 그것을 포도당을 섭취하는데 사용한다는 것을 보여주었다.

"암 세포의 포도당 흡수를 감지하기 위해 PET 영상을 사용하는 현재의 방법은 SGLT2를 감지하지 못합니다,"라고 Scafoglio 박사는 말했다. 그것은 FDG가 GLUTs가 차지하지만 SGLTs가 아니기 때문이다.

그러나 쥐에 대한 연구에서, 그는 "만약 우리가 PET 영상 촬영을 위해 다른 추적자(SGLT2가 특별히 흡수하는 M4FDG라고 불리는 방사 조영제 설탕)를 사용한다면, 우리는 이 대체 설탕 전달 분자를 포함한 폐 결절의 포도당 흡수를 탐지할 수 있을 것이다."라고 말했다.

초기 비소세포 폐암의 마커(표지자)로서의 SGLT2

UCLA 팀은 먼저 폐암 검사 중이나 다른 검사나 시술 중에 우연히 발견된 폐 결절 환자의 조직 샘플에서 SGLT2와 GLUT1의 발현을 연구했다.

연구팀은 비소세포 폐암에서 두드러지는 형태인 초기 폐 선암과 전 암으로 판명된 결절에서 이례적으로 높은 수치의 SGLT2를 발견했다. 진행성 비소세포 폐암의 환자 조직에는 SGLT2와 GLUT1의 혼합물이 포함됐다. 반면 연구팀은 폐 선암이 발병하는 폐의 작은 공기 주머니 등 정상 폐포 조직 샘플에서 SGLT2나 GLUT1을 검출하지 못했다.

다음으로, 연구원들은 폐 선암 발병시키기 위해 유전적으로 조작한 쥐에서 GLUT1과 SGLT2의 발현과 활동이 어떻게 변화했는지 연구하기 위해 FDG 또는 Me4FDG와 면역 화학 물질과 PET 스캔의 조합을 이용했다.

스카포글리오 박사는 비소세포 폐암의 이 생쥐 모델에서 초기 단계의 암과 전구체는 단 하나의 포도당 전달체인 SGLT2만 발현한다는 것을 발견했다. "그리고 종양이 진행되면, 그들은 SGLT2의 발현을 줄이고 더 잘 알려진 포도당 운반체인 GLUT1의 발현을 증가시키는 경향이 있다.“

SGLT2를 표적으로 삼기 위해 당뇨병 약을 사용

SGLT2는 단지 이전의 악성화 전 폐 결절과 초기 종양에서만 포도당 섭취에 중심적인 역할을 하는 것으로 보이기 때문에, 연구원들은 SGLT2가 폐암 발병의 초기 단계에서 종양 성장에 필요할 수 있다고 추측하였다.

그들은 SGLT2를 목표로 하고 있고, 최근 식약청에 의해 2형 당뇨병을 치료하기 위해 승인된 약물 카나글리플로진(상표명 : 인보카나)을 이용하여 폐암의 몇몇 생쥐 모델에서 SGLT2 차단 효과를 시험했다.

카나글리플로진을 이용한 치료는 종양 성장을 감소시켰고, 비소세포 폐암 환자로부터 얻은 종양 조직을 동물에 이식하는 인간 암과 더 관련이 있는 PDX 마우스 모델에서의 생존을 연장시켰다. 또한 PDX 마우스의 PET 화상은 SGLT2를 억제하는 약물에 대한 반응을 평가하기 위한 영상 추적자로 Me4FDG를 사용할 수 있다고 제안했다.

이러한 쥐의 연구에 근거하여, "우리는 SGLT2를 억제함으로써 포도당 섭취를 차단하는 약물이 초기 폐암을 치료하거나 심지어 사전 악성 병변이 암으로 발전하는 것을 막는데 사용될 수 있다고 생각한다."고 스카포글리오 박사는 말했다.

그러나 존슨 박사는 카나글리플로진 치료법이 쥐의 종양 성장과 생존에 미치는 영향은 미미하다고 경고했다. 그리고 쥐 시험의 발견이 흥미롭고 고무적이기는 하지만, 이 시험의 결과들은 여전히 "인간의 폐암의 성장을 바꾸는데 적용되려면 아직 멀었다"고 그는 말했다.

환자의 연구로 이동

초기 폐암 예방과 치료 부문의 진보는 "지난 15-20년 동안 상당히 암울했다."고 UCLA의 수석 연구 저자 데이비드 샤켈포드 박사가 말했다. 그와 스카포글리오 박사, 그리고 그들의 동료들은 그들의 계속되는 연구가 그러한 추세를 극복하는데 도움이 될 수 있기를 바란다.

스리바스타바 박사는 "이 연구의 대부분의 설득력 있는 데이터는 생쥐 모델에서 온다"고 말했다. 따라서 시간을 두고 비소세포 폐암 환자들에게 SGLT2의 발현 패턴을 보여주는 것이 중요할 것이라고 말했다.

그는 새로운 국립암연구소의 지원 프로그램인 “인간 종양 지도 네트워크”의 일부로, SGLT2 연구의 저자인 UCLA의 스티븐 두비넷을 포함한 연구원들은 폐암을 포함한 인간 암에서 시간 경과에 따라 발생하는 세포와 구조 및 분자의 특성 변화를 기록할 것이라고 덧붙였다.

Scafoglio 박사와 그의 동료들은 암에서 SGLT2의 역할에 대해 좀 더 알아보기 위해 SGLT2 기능을 녹아웃 시킬 수 있는 폐암의 유전자 마우스 모델을 사용하여 이 전달체가 종양 개발에 절대적으로 필요한지 여부를 확인하고 있다. "우리는 또한 암이 진행되면서 왜 종양이 포도당을 운반하는 방식을 바꾸는지 알고 싶습니다,"라고 Scafoglio 박사는 말했다.

마지막으로, 그는 SGLT2를 사람들의 초기 비소세포 폐암의 진단 마커로 사용할 가능성을 추적하기 위해 "우리는 이 새로운 추적기(Me4FDG)를 사용하여 인간에게 영상을 찍을 가능성을 테스트하기 위해 폐 결절 환자 30명에 대한 시범 연구를 시작하고 있다"고 말했다.

For Early-Stage Lung Cancer, Study Identifies Potential New Biomarker, Treatment Target

January 3, 2019, by NCI Staff

A new study has identified a potential biomarker of early-stage non–small cell lung cancer (NSCLC). The biomarker could help diagnose precancerous lung growths (called nodules or lesions) and early-stage lung cancers noninvasively and distinguish them from lung nodules that are not cancer (benign), the study investigators said.

The potential new biomarker is a protein called SGLT2, which is used to transport glucose into some cells. The study authors also found that, in mice, they could use PET scans to detect early-stage lung lesions that use SGLT2 to transport glucose.

“This study is a critical first step in characterizing precancerous and early-stage lung cancer lesions, which could lead to their better clinical management,” said Sudhir Srivastava, Ph.D., M.P.H., who heads the Early Detection Research Network in NCI’s Division of Cancer Prevention and was not involved in the study.

However, Dr. Srivastava and the study authors noted, the study was done primarily in mice and findings will need to be replicated in human studies before they can be applied in everyday clinical practice.

Published November 14 in Science Translational Medicine, the study “provides clues that could potentially help doctors sort out which lung nodules detected on CT scans are more likely to go on to be malignant lesions and which ones don’t need any further follow-up,” said Bruce Johnson, M.D., a lung cancer specialist at the Dana-Farber Cancer Institute, who was not involved in the research.

Evidence from the study also suggests that SGLT2 may be a new target for treatments that could prevent precancerous growths or early-stage NSCLCs from progressing, said lead author Claudio Scafoglio, M.D., Ph.D., of the Jonsson Comprehensive Cancer Center and the David Geffen School of Medicine at UCLA.

Challenges of Early Diagnosis

Finding and treating lung cancer early, before it has spread, markedly increases a person’s chances of survival. But early diagnosis of lung cancer has proved challenging, even in people at high risk of the disease, such as current or former heavy smokers.

One major challenge is that lung cancer screening with low-dose CT scans often detects small lung nodules, or lesions, that cannot be diagnosed as clearly benign or clearly cancerous. These lesions, known as indeterminate nodules, typically require follow-up with repeated CT scans, a biopsy, or even surgery.

Although most of these nodules turn out to be benign, no standard guidelines exist for monitoring them, said Dr. Srivastava.

To develop better ways of monitoring such nodules, researchers look for differences that distinguish normal cells from tumor cells—ideally, differences that could be detected noninvasively, such as through a blood test or imaging procedure.

Lung Tumor Cells Can Take up Glucose Two Ways

Tumor cells take up more glucose than normal cells because they need more sugar to fuel their rapid growth. This greater uptake of glucose by tumor cells, in fact, forms the basis for using imaging with PET scans as a standard approach to help assign a stage to lung cancer and some other cancers.

For a PET scan, a small amount of a radiolabeled tracer substance—a radioactive form of glucose called FDG—is injected into a vein. Malignant tumor cells show up bright in PET scan images because they take up more of the labeled sugar than normal cells.

Glucose uptake occurs primarily through a family of glucose transport molecules known as GLUTs, which are often found at much higher levels in cancer cells than in normal cells. But more recent work by Dr. Scafoglio and his UCLA colleagues showed that tumor cells in some cancers, including human pancreatic and prostate cancers, also contain, or express, SGLT2—which is normally found only in the kidney—and they use it to take up glucose.

“The current way that we use PET imaging to detect glucose uptake by tumor cells does not detect SGLT2,” Dr. Scafoglio said. That’s because FDG is taken up by GLUTs but not by SGLTs.

However, in their studies in mice, he continued, “if we use a different tracer to do PET imaging—a radiolabeled sugar called Me4FDG that is specifically taken up by SGLT2—then we’re able to detect glucose uptake in lung nodules containing this alternative sugar transport molecule.”

SGLT2 as a Marker of Early-Stage NSCLC

The UCLA team first studied the expression of SGLT2 and GLUT1 in patient tissue samples from lung nodules that had been detected during lung cancer screening or incidentally during other screening exams or procedures.

The team found unusually high levels of SGLT2 in nodules that turned out to be precancerous and in early-stage lung adenocarcinoma, which is the predominant form of NSCLC. Patient tissue from more advanced NSCLCs contained a mixture of SGLT2 and GLUT1. By contrast, the team detected neither SGLT2 nor GLUT1 in tissue samples of normal alveoli—tiny air sacs in the lung where lung adenocarcinoma originates.

Next, the researchers used a combination of immunohistochemistry and PET scans with either FDG or Me4FDG as the tracer to study how GLUT1 and SGLT2 expression and activity changed over time in mice that were genetically engineered to develop lung adenocarcinomas.

In this mouse model of NSCLC, “we found that the early-stage cancers and precancers express only one glucose transporter, SGLT2,” Dr. Scafoglio said. “Then, when the tumors progress, they tend to reduce expression of SGLT2 and increase expression of the more well-known glucose transporter, GLUT1.”

Using a Diabetes Drug to Target SGLT2

Because SGLT2 appeared to play a central role in glucose uptake only in premalignant lung nodules and early-stage tumors, the researchers speculated that SGLT2 may be required for tumor growth in the early stages of lung cancer development.

They tested the effects of blocking SGLT2 in several mouse models of lung cancer by using the drug canagliflozin (Invokana), which targets SGLT2 and was recently approved by the Food and Drug Administration to treat type 2 diabetes.

Treatment with canagliflozin reduced tumor growth and modestly prolonged survival both in the genetically engineered mouse model and in a PDX mouse model, a mouse model more relevant to human cancers, in which tumor tissue taken from patients with NSCLC is implanted into the animals. In addition, PET imaging of the PDX mice suggested that Me4FDG may be used as a tracer for imaging to evaluate the response to drugs that inhibit SGLT2.

On the basis of these mouse studies, “We think that drugs that block glucose uptake by inhibiting SGLT2 could be used to treat early-stage lung cancer or even to prevent premalignant lesions from developing into cancer,” Dr. Scafoglio said.

However, Dr. Johnson cautioned, the effects of canagliflozin treatment on tumor growth and survival in the mice were modest. And although the mouse findings are interesting and encouraging, they are still “a long way from being applied to altering the growth of human lung cancers,” he said.

Moving to Studies in Patients

Progress in the prevention and treatment of early-stage lung cancer “has been fairly dismal in the last 15–20 years,” said senior study author David Shackelford, Ph.D., also of UCLA. He, Dr. Scafoglio, and their colleagues hope that their ongoing studies can help to buck that trend.

“Most of the convincing data in this study comes from mouse models,” so it will be important to show the expression pattern of SGLT2 over time in people with NSCLC, Dr. Srivastava said.

He added that as part of the Human Tumor Atlas Network, a new NCI-funded program, researchers including Steven Dubinett, M.D., of UCLA, an author on the SGLT2 study, will document the change in cellular, structural, and molecular characteristics that occur over time in human cancers, including lung cancer.

To learn more about the role of SGLT2 in cancer, Dr. Scafoglio and his colleagues are using a genetic mouse model of lung cancer that allows them to knock out SGLT2 function to see whether the transporter is absolutely required for tumor development. “We also want to know why the tumors change the way they transport glucose as the cancer progresses,” Dr. Scafoglio said.

Finally, he continued, to pursue the possibility of using SGLT2 as a diagnostic marker of early-stage NSCLC in people, “we are starting a pilot study of 30 patients with lung nodules to test the possibility of using this new tracer (Me4FDG) to do imaging in humans.”