암 통증 관리: 더 나은 접근법이 곧 나타날까?

2019123: 국립암연구소 제공

통증은 암 치료를 받는 사람들과 장기 생존자들 사이에서 흔하고 큰 두려움을 불러일으키는 증상이다. 암의 통증은 질병 그 자체와 그 치료법, 또는 그 둘의 조합에 의해 야기될 수 있다. 그것은 단명하거나 만성적일 수 있으며, 어떤 사람들에게는 치료가 끝난 후에도 오래 지속될 수 있다.

그리고 점점 더 많은 사람들이 암과 관련된 통증을 겪고 있다. 치료법이 개선된 덕분에 사람들은 진행된 암과 더불어 더 오래 살고 있으며 장기 암 생존자의 수는 계속해서 증가하고 있다. 게다가, 암은 나이든 사람들에게 더 높은 비율로 발생하기 때문에, 전 세계 사람들의 수명이 늘어나면서 세계적으로 암 발병률이 증가하고 있다.

암 통증의 증가와 암 통증 관리와 전반적인 만성 통증의 관리에서 오피오이드 계 치료제 확산의 영향은 만성 통증의 관리를 위한 새로운 비 약물 접근법뿐 아니라 새로운, 비 중독성 진통제의 개발에도 다시 관심을 불러일으켰다.

최근 국립암연구소 암 예방 부에서 완화의학 연구 책임자로 은퇴한 앤 오마라 박사(R.N.P.H)"암의 통증을 이해하는 것은 엄청나게 어려운 문제로서 이 분야에서 일하는 연구자들의 우주는 작다"고 말했다. 그럼에도 불구하고 암 통증을 연구하는 과학자들은 더 나은 치료법이 눈앞에 다가오고 있다고 조심스럽게 낙관하고 있다.

일부 암의 통증에 대한 동물 모델의 개발 덕분에, 연구원들은 그것의 기초적인 생물학을 더 잘 이해하기 시작하고 있다. 특히, 과학자들은 통증 신호를 발생시키는 분자를 식별하고, 신경계가 통증을 인지하는 뇌로 이러한 신호를 어떻게 전달하는지에 대한 이해를 쌓고 있다.

이 연구는 식약청의 승인을 얻는데 필요한 몇 가지 대규모 연구와 통증 예방을 위한 실험적인 치료법을 포함하여 진행 중인 수많은 임상실험을 이끌어냈다.

암으로 인한 뼈의 통증에 관한 이해가 새로운 치료법을 이끌어내다.

암 통증의 가장 흔한 유형 중 하나는 뼈의 통증이다. 암으로 인한 뼈의 통증은 신체의 다른 부분에서 시작되는 암의 전이성 종양이 대부분의 뼈의 중심에 있는 스펀지 같은 조직인 골수에서 자랄 때 발생한다. 사실 뼈의 통증은 전립선암과 폐암을 포함한 여러 형태의 암의 첫 번째 증상일 수 있다고 투싼 소재 애리조나 대학의 패트릭 맨티 박사가 말했다.

암으로 인한 뼈의 통증도 골육종과 같이 원발 골암(골 조직에서 시작되는 종양)이 있는 사람에게서 발생하는데, 뼈로 전이되는 암보다 훨씬 희귀하다.

1999년에 만티 박사의 연구소는 뼈로 퍼지거나 전이된 암으로 인한 통증으로 인간에게서 일어나는 일을 간접적으로 보여주는 최초의 동물 시험 모델을 개발했다. 맨티 박사의 연구팀은 쥐 모델을 이용하여 뼈에 있는 종양이 종양 근처의 통증을 전달하는 신경 섬유의 싹을 자극한다는 것을 발견했다.

일단 종양 세포가 골수에 자리 잡으면, 그들은 파골세포라고 불리는 뼈의 붕괴에 관여하는 세포를 조절하는 분자들을 납치한다고 만티 박사는 말했다. 그 결과, "파골세포 점점 커지고 그 후에 뼈를 열심히 먹어버린다"고 그는 설명했다.

뼈를 소화시키기 위해, 파골세포는 "뼈에 배터리용 산을 붓는 것과 거의 같은 산성 환경을 만든다."고 만티 박사는 계속했다. 골암 통증의 병인은 두 가지라고 그는 말했다. 첫째, 감각신경이나 혹은 신경섬유는 뼈에서 "산성 환경을 감지해 통증으로서 신호를 보낸다."는 것이다. 둘째는, 과도한 골절 활동으로 인해 미세골절이나 뼈의 완전한 골절이 나타나 극심한 통증을 유발한다.

실험실의 마우스 모델을 이용한 연구는 전위 암으로 인한 뼈 통증을 치료하도록 승인된 최초의 약인 데노수맙(상표명 : 프롤리아)과 암 유발 뼈 통증에 대한 또 다른 1선 치료제인 알렌드로네이트(상표명 : 포사막스)와 같은 비스포스포네이트의 인체실험으로 이어졌다. 원래 골다공증을 치료하기 위해 개발된 데노수맙과 비스포스포네이트는 모두 파골세포의 작용을 제어하여 뼈의 보전을 유지하는데 도움을 준다.

전이 암으로 인한 뼈의 통증에 대한 새로운 잠재적 치료제는 타네즈맙이라는 항체인데, 이 항체는 신경 성장 인자(NGF)라는 통증 신호분자의 활동을 차단한다. 맨티 박사의 연구팀은 타네주맙이 뼈에서 신경이 싹트는 것을 막아 말기 암의 통증을 줄여준다는 것을 보여주었다.

타네주맙은 현재 암으로 인한 뼈 통증에 대한 3상 임상시험에서 테스트를 받고 있다. 만티 박사는 이와 관련된 접근법이 감각 신경 섬유에 대한 TrkA(트로포모신 수용체 키네아제 A)로 알려진 수용체를 차단함으로써 신경 성장인자의 활동을 차단하려 한다고 말했다.

오마라 박사는, 지금까지 이 분야의 연구는 동물 모델에 국한되었지만, 대마초에서 발견된 화학 물질인 카나비노이드(대마초에서 발견된 화학 물질)를 사용하여 암으로 인한 뼈 통증과 다른 종류의 암의 통증을 치료하는데도 큰 관심이 있다고 말했다.

예를 들어, 아리조나 대학의 토드 밴더 박사의 연구는 카나비노이드가 뼈까지 퍼진 유방암의 쥐 모델에서 심각한 뼈 고통을 줄여주고 암 성장을 억제하고 뼈 손실을 줄일 수 있다는 것을 보여주었다.

구강암 통증의 원인 조사

유방암, 폐암, 전립선암, 결장암과 같은 가장 흔한 암 유형은 암이 시작된 곳에서 통증을 거의 유발하지 않는다. 그러나 구강암으로 인한 머리와 목의 통증은 강도와 확산이 두드러지며 구강암 환자의 약 70%~75%가 통증을 경험하고 있다고 뉴욕대학 치의대의 브라이언 슈미트 박사가 말했다.

슈미트 박사는 환자가 말을 하거나 씹거나 삼킬 때에 입의 혀와 혓바닥(구강암에 가장 많이 걸리는 부위)이 방해를 받기 때문에 구강암 통증이 지속된다고 지적했다. 통증은 종양이 생산하고 분비하는 물질이 근처의 통증을 감지하는 뉴런을 활성화시켜 중추신경계에 통증 신호를 전달하고, 그냥 말하거나 삼키는 것에서 오는 자극이 이 효과를 악화시킬 때 발생한다.

구강암 통증을 연구하기 위해 슈미트 박사는 수술 중 종양 발생, 통증 유발 물질을 미세투석이라는 기술로 모은다. "암 조직은 수술 후 급속히 퇴화한다. 종양을 제자리에 둔 채 암 미세 환경을 표본으로 추출함으로써 종양이 어떻게 고통을 유발하는지에 대한 보다 정확한 이해를 얻을 수 있다,"고 슈미트 박사는 말했다.

슈미트 박사는 입안의 인접한 부위로부터 정상적인 조직뿐만 아니라 작은 종양 조각을 제거하는 경우도 있다. 이 샘플에서 그의 연구팀은 정상 조직이 아닌 암 조직에서 발견되는 통증 촉진 물질을 찾아내기 위해 연구하고 있다.

구강암 통증을 유발한 주요 용의자 중에는 단백질을 분해하고 주변 조직을 파괴하여 암이 확산되도록 돕는 단백질인 프로티아제(단백질 분해효소)가 있다. 프로티아제는 또한 프로테아제 활성화 수용체 2 또는 PAR2라고 불리는 뉴런의 수용체 분자에 달라붙어 활성화할 수 있다. 프로테아제가 뉴런의 PAR2를 활성화시킬 때, PAR2는 뉴런의 다른 통증 수용체들을 더 민감하게 만들 수 있다고 슈미트 박사는 말했다. 그 결과, "감자 칩이 혀에 부딪치는 등 통상적으로 고통스럽지 않은 자극이 정교하게 고통스러워질 수 있다"라고 계속했다.

슈미트 박사와 공동 연구자인 컬럼비아 대학의 나이젤 번넷 박사는 구강암 통증을 치료하기 위해 PAR2를 차단하는 새로운 종류의 약물을 연구하고 있다. 게다가 슈미트 박사의 팀은 구강암 통증에 기여할 수 있는 몇 가지 다른 물질들을 조사하고 있다. 여기에는 암 관련 뼈의 통증의 원인인 NGF(신경 성장인자)와 뱀독에 존재하여 주목받는 고통 유발 분자 엔도헬린-1 등이 포함된다.

치료의 부작용으로의 통증

암 환자의 최대 50% 이상은 통증이 발생한다.

또한 많은 화학요법 약물의 심각한 부작용인 화학요법으로 인한 말초 신경증(CIPN) 때문에 통증이 발생할 수 있다. 말초신경장애는 손가락과 발가락 등 말단의 신경 손상에서 비롯돼 통증과 무감각 및 따끔거림을 일으킨다.(수술과 방사선과 같은 암 치료는 물론 질병 자체도 환자와 암 생존자에게 말초신경장애를 일으킬 수 있다.)

CIPN은 환자들이 화학요법의 복용량을 줄여야 하는 가장 흔한 원인이다. 어떤 이들은 심지어 CIPN의 효과가 너무 쇠약하게 만들고 고통스러워서 암 치료를 완전히 중단할 수도 있다. 그리고 문제가 되는 것은 신경증의 고통스러운 측면만이 아니다.

텍사스 대학 MD 앤더슨 암센터 진통제과 패트릭 더허티 박사는 "손발의 마비 같은 고통스럽지 않은 요소도 환자의 기능과 웰빙에 큰 영향을 미친다."고 말했다.

UCLA 치과대학의 이고르 스피겔만 박사가 주도한 최근 연구는 합성 카나비노이드가 수컷 쥐와 암컷 쥐 모두에서 CIPN 증상을 억제한다는 것을 보여주었다. 이 카나비노이드는 노스캐롤라이나 주 리서치트라이앵글연구소의 스피겔만 박사와 허버트 셀츠먼 박사가 개발한 중추신경계에 영향을 미치지 않는 것으로 보이는 일련의 합성 카나비노이드 중 하나로, 행복감, 중독 및 기능 손상 등 다른 카나비노이드가 일으키는 인지기능 손상을 하지 않는다.

도허티 박사는 한 3상 임상시험에서 단 한 가지 약물인 덜록세틴(상표명 : 심발타)만이 CIPN으로 인한 통증을 줄여주는 것으로 나타났으며 그 효과는 매우 미미하다고 말했다.

과학자들은 CIPN(말초신경증)의 기초가 되는 메커니즘을 아직 완전히 이해하지 못하고 있지만 동물과 인간의 연구의 조합은 새로운 이해를 낳고 있다고 도허티 박사는 덧붙였다. 일반적인 생각은 CIPN을 유발하는 화학요법 약물이 신경을 자극하여 신경의 염증과 손상으로 이어진다고 그는 설명했다.

연구자들은 문제의 근원을 겨냥해 CIPN을 되돌리거나 혹은 이상적으로 단순한 증상 완화보다는 CIPN을 예방할 수 있는 약품을 조사하고 있다. 이 약품들 중 일부는 항암 효과를 갖고 있음이 알려져서 더 매력적이다. 왜냐하면 CIPN을 예방하기 위한 약품을 개발하는데 있어서 중요한 우려는 그들이 암 치료를 방해할 수 있다는 것이기 때문이다.

도허티 박사는 "일부 새로운 유형의 요원들이 임상실험에 나오고 있으며, 현재로선 (동물연구에서 나온) 데이터가 매우 유망하다"고 말했다.

화학요법의 효과를 높일 수 있는 잠재력으로 이미 임상시험에서 시험되고 있는 히스톤 디아세틸라제(HDAC)의 작용을 차단하는 약은 CIPN을 위해 연구되고 있는 많은 표적 치료법 중 하나에 불과하다. 동물 모델에 대한 연구는 특정 HDAC 억제제가 CIPN을 예방하고 되돌릴 수 있다는 것을 보여주었다.

그러나 CIPN을 치료하거나 예방하기 위한 신약에 관해서는 도허티 박사가 "아직도 우리는 발견 모드에 있다"고 말했다.

비 약물적 접근의 역할

연구자들은 또 CIPN과 기타 만성 암 관련 고통을 완화하기 위한 비 약물적 접근법도 조사하고 있다고 국립암연구소의 암 예방과의 완화치료에 초점을 맞춘 연구보조금 포트폴리오(목록)를 관리하고 있는 다이안 생 제르망 박사는 설명했다.

예를 들어, 통증 완화를 위한 요가와 태극권, 그리고 명상 같은 행동적 접근뿐만 아니라 침술의 사용에 큰 관심이 있다"고 국립 신경 장애 및 뇌졸중 연구소의 통증 정책 담당자인 린다 포터가 말했다. 그리고 이런 시도들이 많이 임상시험에서 시험 중이다.

국립보건원에서는 비 중독성 통증 치료 연구 계획을 장려하고 있다.

일반적으로 통증 관리를 위한 새롭고 안전한 치료 옵션에 대한 연구를 가속화할 것으로 예상되는 한 가지 시책은 국립보건원의 중독 박멸에 도움이 되는 (HEAL) 세부계획이다. 통증관리 강화는 미 국립보건원이 오피오이드 위기에 대한 과학적 해결책을 제공하기 위해 시작한 HEAL의 두 가지 주요 구성요소 중 하나이다. HEAL의 이 구성요소는 다음과 같은 목표를 달성하기 위한 연구에 자금을 지원할 것이다.

만성 통증의 생물학적 밑그림의 이해

비 중독성 통증 치료의 발견 및 임상 전 개발의 가속화

임상 과정을 통한 새로운 비중독성 통증 치료의 진전

급성 및 만성 통증에 대한 최상의 통증관리 전략 수립

듀크 대학교 의과대학의 임상심리학자 겸 행동과학자인 타마라 소머 박사는 암 통증에 대한 행동적 개입은 일반적으로 약물치료의 보조요법으로 사용된다고 말했다.

소머즈 박사는 환자에게 통증 극복 전략을 개선하고 더 많은 통증을 유발할 수 있는 스트레스를 줄이기 위해 통증 관리 기술을 가르치기 위해 고안된 인지행동요법(CBT)과 같은 행동 통증관리 접근법을 연구한다.

임상 실험 결과, 행동 개입이 "암 환자들의 통증과 장애를 감소시킬 수 있다"고 소머즈 박사는 말했다. "그러나 통증 관리를 위한 인지행동요법(CBT)은 또한 고통 앞에서 사람들에게 사용할 수 있는 대처 능력을 제공할 수 있기 때문에, 그들의 고통이 어느 정도 지속되더라도, 그들은 그들이 해야 하거나 하고 싶은 일을 매일 계속 할 수 있다.

"우리는 이러한 대처 능력이 사람들이 통증을 다스리는 데 도움이 된다는 것을 알고 있습니다,"라고 서머즈 박사는 말했다. 그러나 행동통증 관리는 보통 의료센터에서 직접 치료하고 상당한 시간을 할애해야 하며, "많은 곳에는 이런 치료를 하도록 훈련받은 치료사조차 없다"고 그녀는 말했다.

그러한 문제들을 해결하기 위해, 소머즈 박사는 행동 고통 개입의 "투여량"이 짧거나 적어도 여전히 이익을 제공할 수 있는지 연구하고 있다. 현재 진행중인 NCI가 후원하는 임상실험에서, 그녀는 통증 극복 기술 훈련의 다른 양에 대한 중간 또는 중증重症 통증의 유방암 환자들의 반응을 조사하고 있다. 소머스는 "누가 이 접근법을 환자에게 더 쉽게 적용할 수 있도록 하는 최종 목표를 가지고, 어떤 행동적 암 통증 개입이 필요한지 알아내는 것"이라고 말했다.

소머즈 박사는 또한 모바일 건강 개입을 포함한 만성 암 통증을 가진 사람들을 위한 직접 치료의 대안을 찾고 있다. 이러한 개입에는 시골 지역의 의료 서비스가 부족한 인구 모집단과 같이 가정에서 선진기술에 접근할 수 없는 환자를 위한 지역사회 의료 센터의 화상 회의와 전자 태블릿 키오스크가 포함될 수 있다.

O'Mara 박사는 암 통증을 관리하기 위해 행동 개입을 사용하는 데 있어 한 가지 도전은 "알약을 복용하는 것과 달리 환자의 시간과 노력이 필요하다는 것"이라고 말했다. 그렇다면 한 가지 의문은 "어떻게 하면 환자들이 이러한 접근법에 전념할 수 있도록 할 것인가"라고 하는 것인데, 이것은 고통을 없앨 수는 없지만 고통을 극복하는 데 도움이 될 것이라고 그녀는 말했다.

통증 연구와 관리의 다른 과제들

통증 조절에 관해서는 질병의 과정 초기에 그리고 이상적으로는 통증이 처음 발생하기 전에 치료를 시작하는 것이 바람직하다고 만티 박사는 말했다. 그러나 종양학자들은 "종양을 치료하기 위해"에 더 집중하는 경향이 있기 때문에 그것은 어려울 수 있다고 그는 말했다. 그리고 병을 조기에 치료해 통증을 조절하는 것은 종양학자들에게서 승인을 얻기가 어려울 수 있다."

종양학자들 사이에서 한 가지 우려되는 것은 통증을 예방하는 약이 항암 치료를 방해할 수 있다는 것이라고 도허티 박사는 말했다. "당신은 환자들이 먼저 그 치료에서 살아남기를 원하며, 암 치료와 상호작용할 수 있는 약물은 분명한 단점이 있을 것이다"라고 그는 말했다.

그러나 그는 CIPN과 같은 신경 관련 통증을 가능한 한 빨리 대처하는 것이 중요하다고 덧붙였다. 왜냐하면 일단 통증이 만성이 되면, "환자의 신경 체계가 바뀌기 시작하고 그 질환에 적응하려고 노력하기 시작하는데... [그래서] 이제 신경계가 원래 있던 곳으로 돌아가도록 하는 새로운 문제가 생겼다고 말했다.

또 다른 복잡한 요인은 남성과 여성이 통증에 대해 서로 다른 생물학적 반응을 보일 수 있다는 것이라고 도허티 박사는 말했다. 그의 연구소는 말초신경증 환자의 고통스러운 부위와 고통스럽지 않은 부위의 인간의 감각 신경세포를 비교하여 생물학적 기초를 조사하고 있다. 연구결과 발표되지 않은 결과들은 "동물연구에서 제시된 바와 같이, 화학요법에서 유발된 스트레스에 신경세포가 반응하는 방식에는 남성과 여성 사이에 유전적 차이가 있다"고 말해 CIPN 치료법이 환자의 성별에 따라 특별히 맞춤화되어야 할 것임을 시사했다.

한 가지 분명한 것은, 이 분야에서 일하는 과학자들은 고통에 대한 이해를 높이고 새로운 치료법의 발견과 개발을 안내하기 위해 그 지식을 사용하는 것이 환자의 신체적, 정신적 행복에 매우 중요하다는 데 동의하고 있다.

"대부분의 사람들은 만약 여러분이 통증을 통제할 수 있다면, 그것은 단지 그들이 운동을 할 수 있고, 사회생활과 건강한 삶을 유지하려고 노력한다는 이유만으로 환자의 수명을 연장하는 데 변화를 가져올 것이라는 것에 동의할 것입니다,"라고 맨티 박사는 말했다. "암 환자의 기능적 상태를 유지할 수 있다면, 환자의 삶의 질을 획기적으로 향상시킨다. 그리고 그것들과 함께 그들의 암 치료법을 계속 사용할 수 있는 것... 그것이 전부라고 말했다.

Managing Cancer Pain: Are Better Approaches on the Horizon?

January 23, 2019, by NCI Staff

Pain is a common and much-feared symptom among people being treated for cancer and long-term survivors. Cancer pain can be caused by the disease itself, its treatments, or a combination of the two. It may be short-lived or chronic, and for some people it can persist long after treatment ends.

And more and more people are living with cancer-related pain. Thanks to improved treatments, people are living longer with advanced cancer and the number of long-term cancer survivors continues to grow. In addition, because cancer occurs at a higher rate in older individuals, the worldwide prevalence of cancer is increasing as people around the globe are living longer.

The increased prevalence of cancer pain and the impact of the opioid epidemic on cancer pain managementand on managing chronic pain in generalhave sparked renewed interest in developing new, nonaddictive pain medications as well as nondrug approaches for managing chronic pain.

Understanding cancer pain is a challenging problem, and the universe of researchers working in this area is small, said Ann O’Mara, Ph.D., R.N., M.P.H., who recently retired as head of palliative research in NCI’s Division of Cancer Prevention. Nevertheless, scientists who study cancer pain are cautiously optimistic that better treatments are on the horizon.

Thanks in part to the development of animal models of some types of cancer pain, researchers are beginning to better understand its underlying biology. In particular, scientists are identifying molecules that generate pain signals and gaining insights into how the nervous system transmits these signals from the pain site to the brain, where pain is perceived.

This research has led to numerous ongoing clinical trials, including some large studies that are typically required to gain Food and Drug Administration approval, of experimental therapies to prevent pain.

Insights on Cancer-Induced Bone Pain Leading to New Treatments

One of the most common types of cancer pain is bone pain. Cancer-induced bone pain occurs when metastatic tumors of cancers that start in other parts of the body grow in the bone marrow, the sponge-like tissue in the center of most bones. In fact, bone pain may be the first symptom of several forms of cancer, including prostate and lung cancer, said Patrick Mantyh, Ph.D., J.D., of the University of Arizona in Tucson.

Cancer-induced bone pain also occurs in people with primary bone cancers (tumors that begin in bone tissue), such as osteosarcoma, which are far less common than cancers that spread to the bones.

In 1999, Dr. Mantyh’s lab developed the first animal model that appears to mirror what occurs in humans with pain from cancer that has spread, or metastasized, to the bone. Using that mouse model, Dr. Mantyh’s team found that tumors in bone stimulate the sprouting of pain-transmitting nerve fibers near the tumor.

Once tumor cells are established in the bone marrow, Dr. Mantyh said, they hijack the molecules that regulate cells involved in breaking down bone, called osteoclasts. As a result, “the osteoclasts get bigger and then they avidly digest bone,” he explained.

To digest bone, osteoclasts create an acidic environment that “is almost like pouring battery acid on bone,” Dr. Mantyh continued. The causes of bone cancer pain are twofold, he said. First, sensory neurons, or nerve fibers, in bone “detect the acidic environment and signal it as pain.” Second, excess osteoclast activity results in microfractures or full fractures of bone that can cause extreme pain.

Studies using the lab’s mouse model led to human trials of denosumab (Prolia), the first drug approved to treat bone pain caused by metastatic cancer, and of bisphosphonates like alendronate (Fosamax), another first-line therapy for cancer-induced bone pain. Both denosumab and bisphosphonates, which were originally developed to treat osteoporosis, help maintain bone integrity by reining in osteoclast activity.

A potential new treatment for bone pain due to metastatic cancer is an antibody called tanezumab, which blocks the activity of a pain-signaling molecule called nerve growth factor (NGF). Dr. Mantyh’s team showed, in mice, that tanezumab blocks nerve sprouting in bone and reduces the development of late-stage cancer pain.

Tanezumab is now being tested in phase 3 clinical trials for cancer-induced bone pain. A related approach seeks to block the actions of NGF by blocking its receptor, known as TrkA (tropomyosin receptor kinase A), on sensory nerve fibers, Dr. Mantyh said.

There’s also a keen interest in using cannabinoidschemicals found in marijuanato treat cancer-induced bone pain and some other types of cancer pain, Dr. O’Mara said, although, so far, research in this area is limited to studies in animal models.

For example, work by Todd Vanderah, Ph.D., of the University of Arizona, has shown that cannabinoids can reduce severe bone pain and also suppress cancer growth and reduce bone loss in a mouse model of breast cancer that has spread to the bone.

Looking into the Causes of Oral Cancer Pain

The most common cancer types, such as breast, lung, prostate, and colon cancer, rarely cause pain at the site where they originate. However, pain in the head and neck from oral cancer is notable for its intensity and prevalence, with approximately 70%75% of patients with oral cancer experiencing pain, said Brian Schmidt, D.D.S., M.D., Ph.D., of New York University's College of Dentistry.

Dr. Schmidt noted that oral cancer pain is persistent because the tongue and floor of the mouth (the areas most commonly affected by oral cancer) are disturbed when a patient talks, chews, or swallows. Pain occurs when substances produced and secreted by a tumor activate nearby pain-sensing neurons, which then transmit pain signals to the central nervous systemand the stimulation from simply talking or swallowing exacerbates this effect.

To study oral cancer pain, Dr. Schmidt collects tumor-produced, pain-causing substances during surgery with a technique called microdialysis. “The cancer tissue degenerates rapidly after surgery. By sampling the cancer microenvironment with the tumor in place, we glean a more accurate understanding of how the tumor causes pain,” Dr. Schmidt said.

In other cases, Dr. Schmidt removes small pieces of tumor as well as normal tissue from an adjacent area in the mouth. From these samples, his lab team works to identify pain-promoting substances found in the cancerous tissue but not the normal tissue.

Among their prime suspects for causing oral cancer pain are proteasesenzymes that break down proteins and can help cancers spread by destroying surrounding tissues. Proteases can also latch onto, and activate, a receptor molecule on neurons called protease-activated receptor 2, or PAR2. When proteases activate PAR2 on neurons, PAR2 can cause other pain receptors on neurons to become more sensitive, Dr. Schmidt said. As a result, he continued, “a stimulus that is not normally painful, such as a potato chip hitting the tongue, can become exquisitely painful.”

Dr. Schmidt and a collaborator, Nigel Bunnett, Ph.D., of Columbia University, are studying a new class of drugs that block PAR2 to treat oral cancer pain. In addition, Dr. Schmidt’s team is investigating several other substances that may contribute to oral cancer pain. These include NGF, a culprit in cancer-related bone pain, and endothelin-1, a pain-producing molecule notable for its presence in snake venom.

Pain as a Side Effect of Treatment

Pain can also arise due to chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN), a serious side effect of many chemotherapy drugs. Peripheral neuropathy results from damage to nerves in the extremities, like fingers and toes, and causes pain, numbness, and tingling. (Cancer treatments such as surgery and radiation, as well as the disease itself, may also cause peripheral neuropathy in patients and survivors.)

CIPN is the most common reason that patients must reduce their dose of chemotherapy. Some may even stop cancer treatment entirely because the effects of CIPN are so debilitating and distressing. And it’s not just the painful aspect of neuropathy that’s problematic.

“The nonpainful components [such as numbness in the hands and feet] also greatly impact patient function and well-being,” said Patrick Dougherty, Ph.D., of the department of pain medicine at the University of Texas MD Anderson Cancer Center.

A recent study led by Igor Spigelman, Ph.D., of the UCLA School of Dentistry, showed that a synthetic cannabinoid suppressed CIPN symptoms in both male and female rats. This cannabinoid is one of a series of synthetic cannabinoids that Dr. Spigelman and Herbert Seltzman, Ph.D., of the Research Triangle Institute in North Carolina, have developed that appear not to affect the central nervous system and that thus avoid the cognitive effects caused by other cannabinoids, such as euphoria, addiction, and impaired function.

Only one drug, duloxetine (Cymbalta), has been shown to reduce pain due to CIPN in people in a phase 3 clinical trial, and that effect is very modest, Dr. Dougherty said.

Scientists don’t yet fully understand the mechanisms that underlie CIPN, but a combination of animal and human studies is yielding new insights, Dr. Dougherty added. The general idea, he explained, is that the chemotherapy drugs that cause CIPN do so by stressing neurons, leading to nerve inflammation and damage.

Researchers are investigating agents that could target the source of the problem and reverse or, ideally, prevent CIPN rather than just relieve symptoms. Some of these agents also have known antitumor effects, making them especially attractive, because a key concern in developing drugs to prevent CIPN is that they could interfere with treatment of the cancer.

“Some new types of agents are coming to clinical trials, and right now the data [from animal studies] is very promising,” Dr. Dougherty said.

Drugs that block the actions of histone deacetylase (HDAC), which are already being tested in clinical trials for their potential to enhance the effects of chemotherapy, are just one of many possible targeted therapies being studied for CIPN. Studies in animal models have shown that certain HDAC inhibitors can prevent and reverse CIPN.

However, when it comes to new drugs to treat or prevent CIPN, Dr. Dougherty said, “we are still very much in a discovery mode.”

A Role for Non-Drug Approaches

Researchers are also investigating non-drug approaches for relieving CIPN and other chronic cancer-related pain, explained Diane St. Germain, RN, MS, who manages a grant portfolio focused on palliative research in NCI's Division of Cancer Prevention.

For example, there is great interest in the use of acupuncture, as well as behavioral approaches such as yoga, Tai Chi, and mindfulness meditation, for pain relief, said Linda Porter, Ph.D., director of the Office of Pain Policy at the National Institute of Neurological Disorders and Stroke, and many of these approaches are being tested in clinical trials.

NIH Initiative to Spur Research on Non-Addictive Pain Treatments

One initiative expected to speed research on new, safer treatment options for pain management in general is the NIH Helping to End Addiction Long-term (HEAL) Initiative. Enhancing pain management is one of two major components of HEAL, which NIH launched to provide scientific solutions to the opioid crisis. This component of HEAL will fund research to meet the following goals:

Understand the biological underpinnings of chronic pain

Accelerate the discovery and preclinical development of non-addictive pain treatments

Advance new non-addictive pain treatments through the clinical pipeline

Establish the best pain management strategies for acute and chronic pain conditions

Behavioral interventions for cancer pain are generally used as an adjunct to medication, said Tamara Somers, Ph.D., a clinical psychologist and behavioral scientist at Duke University School of Medicine.

Dr. Somers studies behavioral pain management approaches such as cognitive behavioral therapy (CBT), which is designed to teach patients pain management skills to improve their pain coping strategies and decrease stress that can lead to more pain.

Clinical trials have shown that behavioral interventions “can decrease pain and disability for patients with cancer,” Dr. Somers said. “But CBT for pain management can also provide people with coping skills to use in the face of pain, so even if their pain persists at some level, they can continue doing what they need to do, or want to do, day to day.

“We know that these coping skills help people manage their pain,” Dr. Somers continued. But behavioral pain management usually requires in-person therapy sessions at a medical center and a significant time commitment, and “at many places there isn’t even a therapist available who’s been trained to do these interventions,” she said.

To address those challenges, Dr. Somers is studying whether a shorter or lesser “dose” of a behavioral pain intervention can still provide benefits. In an ongoing NCI-sponsored clinical trial, she is examining the response of breast cancer patients with moderate or severe pain to differing doses of pain coping skills training. The aim is to figure out “who needs what dose of a behavioral cancer pain intervention to benefit, with the end goal of making this approach more accessible for patients,” Dr. Somers said.

Dr. Somers is also looking at alternatives to in-person therapy for people with chronic cancer pain, including mobile health interventions. Such interventions can include videoconferences and electronic tablet kiosks in community medical centers for patients who can’t access technology at home, such as medically underserved populations in rural areas.

One challenge in using behavioral interventions to manage cancer pain, Dr. O’Mara said, “is that, unlike taking a pill, it requires a commitment of time and effort from the patient.” One question, then, is, “how to empower patients to be committed to these approaches,” which may not eliminate pain but will help them live with it, she said.

Other Challenges of Studying and Managing Pain

When it comes to controlling pain, it’s preferable to start treatment early in the course of the diseaseand, ideally, before pain develops in the first place, Dr. Mantyh said. But that can be challenging, he said, because oncologists tend to be more focused on “treating the tumor and it can be hard to get buy-in from them to give [a treatment] early in the disease to control pain.”

One concern among oncologists, Dr. Dougherty said, is that drugs to prevent pain might interact and interfere with anticancer treatments. “You want patients to survive the therapy first, and an agent that might interact with a cancer therapy would have a clear downside,” he said.

However, he added, it’s important to address nerve-related pain such as CIPN as soon as possible, because once pain becomes chronic, “a patient’s nervous system starts to change and try to adapt to that condition [so] now you have a new problem of trying to get the nervous system to go back to where it was.”

Another complicating factor is that men and women may have different biological responses to pain, Dr. Dougherty said. His lab is comparing human sensory neurons from painful and nonpainful areas in patients with CIPN to examine its biological basis. As-yet-unpublished findings indicate that, “as has been suggested in animal studies, there are [genetic] differences between men and women” in the way that neurons respond to chemotherapy-induced stress, suggesting that therapies for CIPN will have to be specifically tailored based on a patient’s sex, he said.

One thing is clear, scientists working in this area agree: Improving the understanding of pain and using that knowledge to guide the discovery and development of new treatments is critical for patients’ physical and mental well-being.

“Most people would agree that if you can control the pain, that will probably make a difference in extending a patient’s lifespan just because they are able to exercise, maintain a social life, and try to maintain a healthy lifestyle,” Dr. Mantyh said. “If you can maintain a cancer patient’s functional status, you dramatically improve their quality of life. And that, along with being able to stay on their cancer therapies is what it’s all about.”

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