메르켈세포 암 치료용으로 승인 받은 두 번째 면역요법제, 펨브롤리주맙

2019년 2월 4일 : 국립암연구소 제공

미 식품의약청(FDA)이 희귀하지만 치명적인 피부암의 일종인 진행성 메르켈 세포암(MCC) 환자를 치료할 수 있는 면역치료제 펨브롤리주맙(상표명 : 키트루다)을 승인했다. 2018년 12월 승인에는 국소적으로 진행되었거나 전이 메르켈세포 암 환자들과 면역체계가 약한 사람들에게 가장 자주 발생하는 메르켈 세포 암에 대한 약물 사용을 포함시켰다.

이런 형태의 피부암에 대한 승인된 치료법은 FDA가 진행성 MCC를 치료하기 위해 면역요법 약물인 아벨루맙(상표명 : 바벤시오)을 승인한 2017년까지 존재하지 않았다. 아벨루맵과 펨브롤리주맙은 모두 면역 체크포인트 억제제다.

미국 국립 관절염 및 근골격계 및 피부질환연구소의 피부과 아이작 브라우넬 박사는 지난 2년간 "진행성 메르켈 세포 암을 관리하는 방식에 완전한 상전벽해 같은 변화가 있었다."고 말했다. 진행성 질환을 앓고 있는 환자들의 경우, 초기 치료 또는 1차 치료제로 체크포인트 억제제가 "치료의 표준"이 되었다고 브라우넬 박사는 말했다."

최근까지 전이성 MCC는 신경내분비계 세포의 암이기 때문에 소 세포 폐암에 사용되는 것과 동일한 화학요법 요법으로 치료되었다고 NCI 암 연구센터의 부연구원인 브라우넬 박사가 설명했다. 역사적으로 진행성 MCC 환자들의 예후는 매우 나빴으며, 화학요법을 시작한지 3년 후 생존한 환자는 10%에 불과했다. 반면 펨브롤리주맙을 1차 치료제로 치료받은 환자의 64%는 3년 후에도 살아 있는 것으로 나타났다.

브라운넬 박사는 "임상요법은 메르켈 세포 암이 진행된 환자들에게 새로운 희망을 주었다"고 말했다.

면역체계의 촉발

프레드 허친슨 암 연구센터의 폴 응기엠 박사는 미 식품의약청(FDA)의 메르켈 세포 암에 대해 아벨루맙과 펨브롤리주맙의 승인을 이끌어내는 임상실험을 주도했다. 피부과 전문의인 응기엠 박사는 그가 피부암 환자들을 처음 치료하기 시작했을 때, 거의 20년 전, 의사들은 메르켈 세포 암(MCC) 환자들을 치료하는 방법에 대해 거의 이해하지 못했다고 회상한다.

그러나 약 10년 전, 연구원들은 미국의 MCC 사례들 중 거의 80%가 바이러스인 메르켈 세포 폴리오마바이러스(MCPyV)에 의한 감염이라는 것을 발견했다. 연구원들은 또한 종양 내에서 면역 반응이 강한 MCC 환자들이 더 나은 결과를 얻는 경향이 있다는 것을 발견했다. 그리고 그들은 면역체계가 면역반응을 제대로 발휘하지 못하는 사람들이 MCC가 발병할 가능성이 훨씬 더 높다는 것을 알았다.

의사들은 환자의 면역 반응을 높이는 것이 MCC와 싸우는 데 도움이 될 수 있다고 생각했다. 그럼에도 불구하고, 의사들은 면역요법이 얼마나 효과가 있는지에 대해 놀랐다고 Nghiem 박사는 말했다. 그는 "특정 종류의 암은 우리가 예상했던 것보다 면역체계에 더 잘 포착된다."고 말했다. 그 원인과 관계없이 메르켈 세포 암은 그런 암 중 하나인 것 같다.

펨브롤리주맙 승인을 받은 임상실험의 환자 중 거의 40%가 종양에 MCPyV가 없다고 응히엔 박사는 말했지만 면역치료에도 똑같이 반응했다. 지나친 햇빛 노출에 의한 돌연변이는 나머지 MCC의 원인인 것으로 생각된다.

응기엠 박사는 "면역 체계는 바이러스나 돌연변이도 인식할 수 있다"고 설명했다.

2014년 FDA가 흑색종 치료용으로 처음 승인한 펨브롤리주맙은 현재 많은 돌연변이를 축적하게 하는 특정 유전적 특징을 가진 광범위한 조직의 암을 포함해 12종 이상의 암을 치료할 수 있는 허가를 받았다.

MCC를 포함한 몇몇 암에 대해 FDA는 비교적 적은 수의 환자 대상의 유망한 연구결과를 바탕으로 펨브로리주맙에 가속화된 승인을 허가했다. "그것은 FDA가 그 데이터를 평가를 하지 않았다는 것을 의미하며, 사실, 추가적인 지원 자료가 필요하다. 이러한 발견을 검증하기 위한 더 많은 실험이 진행되고 있습니다," 라고 응히엠 박사는 말했다.

2017년 이전에 MCC에 대해 승인된 치료법이 없었던 것이 FDA가 면역치료제 두 가지에 대해 신속하게 검토하는데 기여했다고 브라우넬 박사는 설명했다.

펨브롤리주맙의 승인으로 이어진 시험에는 진행성 MCC 환자 50명을 등록시켰다. 전체 종양 반응률은 56%로, 작은 규모의 2016년 연구에서 보고된 것과 같았다. 환자 중 절반 이상이 1년 이상 지속되는 반응을 보였다. 50명 중 7명은 부작용 때문에 치료를 중단했지만 이 중 몇 명은 펨브로리주맙을 중단한 뒤 장기간 암 반응을 보였다.

치료의 순서와 조합

응히엠 박사는 진행성 MCC 환장에게 화학치료를 먼저 하기보다는 "면역요법을 우선 투여하는 것이 훨씬 효과적이다"고 말했다. 이 암은 화학요법을 받은 환자의 90% 이상에서 재발할 것이며 이미 화학요법을 받은 환자는 후속 면역요법에 반응할 확률이 현저히 낮다고 응히엠 박사는 말했다.

항암화학요법에 앞서 투여하는 한 "면역요법의 경우 지속 가능성이 약 10배 높다"고 응히엠 박사가 계속했다.

연구자들은 진행성 메르켈 세포 암 환자들의 결과를 어떻게 더 향상시킬지 계속 연구하고 있다. 연구 중에 있는 다른 접근법에는 면역요법들을 결합하나 면역요법을 방사선 치료나 화학요법과 결합하는 것이 포함된다. 때때로, Nghiem 박사는 환자들을 한 실험이나 새로운 치료법에서 다른 실험으로 "연결"하는 것이 필요하다고 말했다.

지난 2년 동안 진행성 MCC에 대한 치료가 현저하게 진전되고 있지만, "우리는 여전히 처음부터 누가 [면역요법]에 대해 반응할 것인지, 누가 지속적으로 반응할 것인지 조금도 신뢰할 수 있는 예측조차 할 수 없다"고 응히엠 박사는 경고했다. "그리고 우리는 반응을 보이지 않는 환자들을 돕는 최선의 방법을 알지 못한다. 그래서 아직도 많은 일들이 수행되어야 한다."

또 다른 문제는 MCC의 많은 환자들이 면역 치료의 최적의 대상이 아닐 수 있다는 것이다. 왜냐하면 면역 체계가 억제되었기 때문이다. 예를 들어 그들은 장기나 이식 수혜자이거나 림프종이나 HIV 환자이기 때문이다. 다른 사람들은 자기 면역 질환을 가지고 있고 그들의 면역 체계를 활성화시키는 위험을 무릅쓸 수 없을지도 모른다. 대부분, 그러한 환자들은 면역 치료 실험에서 제외되었다. 그러나 경우에 따라서는 면역요법을 그들에게 고려하는 것이 적절할 수도 있다고 Nghiem 박사는 말했다. 왜냐하면 이러한 고위험 환자들 중 일부에서 좋은 결과가 기록되었기 때문이다.

연구원들은 그러한 환자들을 위한 표적 치료법을 개발하려고 노력하고 있다. 예를 들어, 브라운넬 박사의 연구팀은 면역 체크포인트 억제제를 받을 자격이 없거나 이에 반응하지 않는 MCC 환자에 대한 약물을 찾아내기 위해 고속처리 약물 검사 기법을 사용하고 있다.

Pembrolizumab Now Second Immunotherapy Approved to Treat Merkel Cell Carcinoma

February 4, 2019, by NCI Staff

The Food and Drug Administration (FDA) has approved the immunotherapy drug pembrolizumab (Keytruda) to treat people with advanced Merkel cell carcinoma (MCC), a rare and deadly form of skin cancer. The December 2018 approval covers use of the drug in people with locally advanced or metastatic MCC, which occurs most often in older people and those with weakened immune systems.

No approved treatments existed for this form of skin cancer until 2017, when FDA approved the immunotherapy drug avelumab (Bavencio) to treat advanced MCC. Both avelumab and pembrolizumab are immune checkpoint inhibitors.

In the last 2 years, "there has been a complete sea change in the way we manage advanced Merkel cell carcinoma," said Isaac Brownell, M.D., Ph.D., of the dermatology branch of the National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases. For patients with advanced disease, Dr. Brownell said, a checkpoint inhibitor as the initial, or first-line, treatment "has become the standard of care."

Until recently, metastatic MCC was treated with the same chemotherapy regimens that are used for small-cell lung cancer because both are cancers of neuroendocrine cells, explained Dr. Brownell, who is also an adjunct investigator in NCI’s Center for Cancer Research. Historically, prognosis for people with advanced MCC has been very poor, with only 10% of patients surviving 3 years after starting chemotherapy. In contrast, 64% of patients who received pembrolizumab as a first-line therapy were alive after 3 years.

“Immunotherapies have really provided new hope for patients with advanced Merkel cell carcinoma,” Dr. Brownell said.

Unleashing the Immune System

Paul Nghiem, M.D., Ph.D., of the Fred Hutchinson Cancer Research Center, helped lead the clinical trials that led to the FDA approvals of both avelumab and pembrolizumab to treat MCC. A dermatologist, Dr. Nghiem recalls that when he first started treating patients with skin cancer, almost 20 years ago, doctors had little understanding of how to treat their patients with MCC.

But about a decade ago, researchers discovered that close to 80% of MCC cases in the United States are driven by infection with a virus, the Merkel cell polyomavirus (MCPyV). Researchers also found that patients with MCC who had a strong immune response within their tumors tended to have better outcomes. And they knew that people who had compromised immune systems were much more likely to develop MCC.

Doctors suspected that boosting patients’ immune responses could help them fight MCC. Even so, Dr. Nghiem said, doctors were surprised by how well immunotherapy worked. “Certain kinds of cancers are more visible to the immune system than we expected,” he said. MCC, regardless of its cause, appears to be one of them.

Almost 40% of patients in the trial that led to the pembrolizumab approval did not have MCPyV in their tumors, Dr. Nghiem said, but responded just as well to immune therapy. Mutations caused by excessive exposure to sunlight are thought to cause the remaining cases of MCC.

“The immune system can recognize either a virus or mutations,” Dr. Nghiem explained.

Pembrolizumab, which FDA first approved in 2014 to treat melanoma, has now been approved to treat more than a dozen types of cancer, including cancers in a wide range of tissues that have specific genetic features that cause them to accumulate many mutations.

For several cancers, including MCC, FDA granted pembrolizumab an accelerated approval, based on promising results from relatively small numbers of patients. “That means FDA is far from done with evaluating the data and, in fact, requiring additional supporting data. More trials are ongoing to validate these findings,” Dr. Nghiem said.

The lack of any approved therapy for MCC before 2017 accounted for FDA’s expedited review of both immunotherapy agents, Dr. Brownell explained.

The trial that led to pembrolizumab’s approval enrolled 50 patients with advanced MCC. The overall tumor response rate was 56%, the same response rate reported in a smaller 2016 study. Among the patients with responses, more than half had a response lasting more than a year. Seven of the 50 patients discontinued treatment because of side effects, but several of those patients had long-lasting cancer responses after discontinuing pembrolizumab.

The Order and Combination of Treatments

“It’s much more effective to use immunotherapy and to use it first,” Dr. Nghiem said, rather than to give patients with advanced MCC chemotherapy first. The cancer will recur in more than 90% of patients who are given chemotherapy, Dr. Nghiem said, and those who have already received chemotherapy are significantly less likely to respond to subsequent immunotherapy.

“The chance of a response persisting is about 10 times higher for immunotherapy,” he continued, as long as it is given before chemotherapy.

Researchers are continuing to study how to further improve outcomes in people with advanced MCC. Different approaches being studied include combining immunotherapies or combining immunotherapy with radiation treatment or chemotherapy. Sometimes, Dr. Nghiem said, it is necessary to “bridge” patients from one trial or novel therapy to another.

Although treatment of advanced MCC has progressed remarkably in the last 2 years, “we still can’t even remotely reliably predict who’s going to respond [to immunotherapy] in the first place or who’s going to respond persistently,” Dr. Nghiem cautioned. “And we don’t know the best way to help patients who don’t respond. So a lot still needs to be done.”

A further issue is that many patients with MCC may not be optimal candidates for immunotherapy because their immune systems have been suppressed—for example, because they are organ or graft recipients or have lymphoma or HIV. Others may have autoimmune diseases and be unable to risk activating their immune systems. For the most part, such patients were excluded from the immunotherapy trials. But, in some cases, it may be appropriate to consider them for immunotherapy, Dr. Nghiem said, since case reports have documented good outcomes in some of these higher-risk patients.

Researchers are trying to develop targeted therapies for such patients. For example, Dr. Brownell’s research group is using high-throughput drug screening techniques to try to identify medications for MCC patients who are not eligible to receive checkpoint inhibitors or don’t respond to them.

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