암 표적요법

갱신 : 2019년 2월 6일

이 페이지에는

•표적암 치료법이란 무엇인가?

•표적 암 치료의 대상은 어떻게 파악되고 있는가.

•표적요법은 어떻게 개발되는가?

•어떤 종류의 표적요법이 이용 가능한가?

•환자가 표적요법 대상자인지 여부는 어떻게 결정되는가?

•표적 암 치료의 한계점은?

•표적 암 치료의 부작용은?

•특정 유형의 암에 대해 어떤 표적요법이 승인되었는가?

•표적요법의 임상시험 정보는 어디서 찾을 수 있는가?

표적 암 치료법은 무엇인가?

표적 암 치료제는 암의 성장과 진행, 확산에 관여하는 특정 분자("분자 표적")에 간섭해 암의 생장과 확산을 막는 약품이나 다른 물질이다. 표적 암 치료법은 때로 "분자 표적 치료제", "분자 표적요법", "정밀의료" 또는 이와 유사한 명칭으로 불린다.

표적요법은 다음과 같은 몇 가지 면에서 표준 화학 요법과 다르다.

-표적요법은 암과 관련된 특정 분자표적에 작용하는 반면, 대부분의 표준 화학요법은 빠르게 분열되는 정상세포와 암세포에 작용한다.

-표적요법은 표적과 상호작용하기 위해 의도적으로 선택하거나 설계한 반면, 여러 표준 화학요법은 세포를 죽이기 때문에 탐지된다.

-표적요법은 세포증식을 억제하는 반면, 표준 화학요법제는 세포독성(종양세포를 죽이는 것)이다.

표적요법은 현재 많은 항암제 개발의 초점이 되고 있다. 이들은 정밀의학의 주춧돌로, 사람의 유전자와 단백질에 대한 정보를 이용해 질병을 예방하고 진단하고 치료하는 일종의 약이다.

많은 표적 암 치료법들이 식품의약품안전청에 의해 특정 유형의 암을 치료하도록 승인을 받았다. 다른 것들은 임상시험(인간 대상의 연구)에서 연구 중이고, 더 많은 것들은 임상 전 테스트(동물 실험)에서 연구되고 있다.

표적 암 치료의 표적은 어떻게 확인하는가?

표적요법의 개발에는 암세포 성장과 생존에 중요한 역할을 하는 표적, 즉 좋은 표적(이런 이유로 표적요법은 가끔 ‘합리적“ 약물 계획이라 불린다)의 식별이 필요하다.

잠재력이 있는 표적을 식별하는 한 가지 접근법은 암세포의 개별 단백질 양을 정상세포의 단백질과 비교하는 것이다. 암세포에는 존재하지만 정상세포에는 존재하지 않거나 암세포에 더 풍부한 단백질은 특히 세포 성장이나 생존에 관여하는 것으로 알려져 있는 경우 잠재력이 있는 표적이 될 것이다. 이처럼 다르게 표현된 표적의 예로는 인체 표피성장인자 수용체-2 단백질(HER-2)이 있다. HER-2는 일부 암세포의 표면에 높은 수준으로 발현된다. HER-2를 과도하게 발현하는 특정 유방암과 위암을 치료용으로 승인된 트라스투주맙(상표명 : 허셉틴)을 포함한 여러 가지 표적요법이 HER-2를 겨냥(대항)한다.

암세포가 암의 진행을 촉진하는 돌연변이(변형) 단백질을 생성하는지 여부를 결정하는 것도 잠재적 표적을 확인하는 또 다른 접근법이다. 예를 들어, 세포 증식의 신호를 주는 단백질인 BRAF 단백질은 많은 흑색종에 변형된 형태(BRAF V600)로 존재한다. 베뮤라페닙(상표명 : 젤보라프)은 이러한 BRAF 단백질의 돌연변이 형태를 표적 삼으며, 이러한 돌연변이 BRAF 단백질을 가진 수술 불가능한 또는 전이성 흑색종 환자용으로 승인되었다.

연구자들은 또한 암세포에는 존재하지만 정상세포에는 존재하지 않는 염색체의 비정상을 찾는다. 때때로 이러한 염색체 이상은 융합 단백질이라고 불리는 생성물이 암 발병을 촉진시킬 수 있는 퓨전 유전자(두 개의 다른 유전자의 일부를 통합하는 유전자)를 생성하게 된다. 그러한 융합 단백질은 표적요법의 잠재적 표적이다. 예를 들어, 이마티닙 메실산염(상표명 : 글리벡)은 일부 백혈병 세포에서 결합되어 백혈구의 성장을 촉진하는 두 개의 유전자의 조각으로 만들어진 BCR-ABL 융합 단백질을 표적으로 삼는다.

표적 치료법은 어떻게 개발되는가?

일단 후보 표적이 파악되면 다음 단계는 암세포의 성장이나 생존을 촉진하는 능력을 방해하는 방식으로 표적에 영향을 미치는 치료법을 개발하는 것이다. 예를 들어 표적 치료법은 다른 가능한 메커니즘(구조나 기제) 중에서 표적의 활동을 감소시키거나 그것이 정상적으로 활성화되는 수용체와 결합하는 것을 방지할 수 있다.

대부분의 표적요법은 작은 분자나 또는 단세포 항체들이다. 작은 분자 화합물은 일반적으로 세포 내부에 위치한 표적들을 위해 개발된다. 왜냐하면 그러한 물질들이 비교적 쉽게 세포에 들어갈 수 있기 때문이다. 단세포 항체는 크기가 비교적 크고 일반적으로 세포에 들어갈 수 없기 때문에 세포 바깥이나 세포 표면에 있는 표적에만 사용된다.

후보인 소형 분자는 보통 특정 표적 단백질에 대한 수천 개의 시험 화합물의 영향을 검사하는 "고속대량처리 검사"에서 확인된다. 그 다음 표적(일명 "유도 화합물"이라고도 함)에 영향을 미치는 화합물은 화학적으로 수정되어 여러 가지 유도 화합물과 밀접하게 관련된 버전을 생성한다. 그런 다음 이 관련 화합물들은 어떤 것이 가장 효과적이고 또한 비 표적 분자에 가장 적은 영향을 미치는지 알아내기 위해 시험을 한다.

단핵(일)항체는 동물(일반적으로 생쥐)에게 정제된 표적 단백질을 주입함으로써 개발되고, 동물들로 하여금 표적에 대항하여 많은 다른 종류의 항체를 만들게 한다. 그런 다음 이 항체들은 표적과 가장 잘 결합되는 항체를 발견하기 위해 시험을 한다.

인간에게 단핵 항체가 사용되기 전에, 쥐 항체 분자를 가능한 한 많이 인간 항체의 상응하는 부분으로 대체함으로써 "인간화"된다. 인체 면역체계가 단핵항체를 '이물질'로 인식하고 파괴하는 것을 막기 위해서는 인체화가 필요하다. 소 분자 화합물은 전형적으로 이질적인 것으로 신체에 인식되지 않기 때문에 인간화는 문제가 되지 않는다.

어떤 종류의 표적요법이 이용 가능한가?

많은 다른 표적요법들이 암 치료용으로 승인을 받았다. 이러한 치료법에는 호르몬요법과 신호 전달 억제제, 유전자 발현 조절제, 세포사멸 유도제, 혈관신생 억제제, 면역요법 및 독소 전달 분자 등이 있다.

•호르몬요법은 특정 호르몬을 자라도록 요구하는 호르몬 민감성 종양의 성장을 늦추거나 멈추게 한다. 호르몬요법은 신체가 호르몬을 생성하지 못하도록 하거나 호르몬의 작용을 방해함으로써 작용한다. 호르몬 요법은 유방암과 전립선암 둘 다에 대해 승인되었다.

•신호전달(변환)억제제는 세포가 환경의 신호에 반응하는 과정인 신호전달(변환)에 참여하는 분자의 활동을 차단한다. 이 과정에서 일단 세포가 특정 신호를 받으면, 신호는 최종적으로 적절한 반응을 만드는 일련의 생화학 반응을 통해 세포 내에서 전달된다. 일부 암에서 악성 세포는 외부 성장 요인에 의해 촉진되지 않고 지속적으로 분열되도록 자극을 받는다. 신호전달 억제제는 이러한 부적절한 신호를 방해한다.

•유전자 발현 조절기는 유전자 발현 조절에 역할을 하는 단백질의 기능을 수정한다.

•세포사멸 억제제는 암세포가 세포사멸이라는 통제된 세포의 사망 과정을 야기한다. 세포사멸은 몸이 필요로 하지 않거나 비정상적인 세포를 제거하기 위해 사용하는 방법 중 하나이지만, 암세포는 세포사멸을 피하기 위한 전략을 갖고 있다. 세포사멸 유도제는 암세포의 사멸을 야기하기 위해 이러한 전략들을 우회할 수 있다.

•혈관신생억제제는 종양(종양 혈관신생이라고 하는 과정)에 새로운 혈관의 성장을 막는다. 혈액 공급은 종양이 지속적인 성장을 위해 필요한 산소와 영양을 공급하기 때문에 종양이 일정 크기 이상으로 자라기 위해 필요하다. 혈관신생을 방해하는 치료는 종양 성장을 방해할 수 있다. 혈관신생을 억제하는 일부 표적요법은 새로운 혈관 형성을 자극하는 물질인 혈관내피성장인자(VEGF)의 작용을 방해한다. 다른 혈관신생 억제제는 새로운 혈관 성장을 촉진하는 다른 분자들을 표적으로 삼는다.

•면역요법은 면역체계를 자극해 암세포를 파괴한다. 일부 면역체들은 암세포의 표면에 있는 특정 분자를 인식하는 단세포 항체들이다. 표적 분자에 단일항체를 결합하면 그 표적분자를 발현하는 세포의 면역 파괴를 초래한다. 다른 단세포항체는 특정 면역세포에 결합되어 이 세포들이 암세포를 더 잘 죽이게 도와준다.

•독성 분자를 전달하는 단핵항체는 특히 암세포 사망의 원인이 될 수 있다. 일단 항체가 표적 세포와 결합되면, 방사성 물질이나 독성 화학물질과 같은 항체와 연결된 독성 분자가 세포에 흡수되어 결국 그 세포가 죽게 된다. 이 독소는 항체에 대한 표적이 부족한 세포, 즉 신체의 대부분의 세포에는 영향을 미치지 않을 것이다.

암 백신과 유전자요법은 특정 암세포의 성장을 방해하기 때문에 표적치료제로 여겨지기도 한다. 암 백신에 대한 정보는 NCI Fact sheet “암 생물요법” 편에서 찾을 수 있다.

환자가 표적치료의 후보인지 아닌지는 어떻게 알 수 있나?

어떤 종류의 암의 경우, 그 암에 걸린 대부분의 환자들은 특정 표적 요법에 적합한 표적이 있을 것이고, 따라서 그 치료법으로 치료받을 후보자가 될 것이다. 만성골수성백혈병(CML)이 그 예다: 대부분의 환자들은 BCR-ABL 융합 유전자를 가지고 있다. 그러나 다른 암 유형의 경우 환자의 종양 조직을 검사하여 적절한 표적이 있는지 여부를 알아내야 한다. 표적요법의 사용은 환자의 종양이 표적을 코드화하는 특정 유전자 변이를 가진 환자로 제한될 수 있다; 그 치료법이 표적을 삼을 것이 없기 때문에 돌연변이를 가지지 않은 환자는 후보가 될 수 없을 것이다.

때로는 환자가 특정 기준에 부합할 경우에만 표적요법의 대상자가 된다(예를 들어 암이 다른 치료에 반응하지 않았거나 확산되었거나 수술이 불가능함). 이러한 기준은 FDA가 특정 표적요법을 승인할 때 정해진다.

Targeted Cancer Therapies

Updated: February 6, 2019

On This Page

•What are targeted cancer therapies?

•How are targets for targeted cancer therapies identified?

•How are targeted therapies developed?

•What types of targeted therapies are available?

•How is it determined whether a patient is a candidate for targeted therapy?

•What are the limitations of targeted cancer therapies?

•What are the side effects of targeted cancer therapies?

•What targeted therapies have been approved for specific types of cancer?

•Where can I find information about clinical trials of targeted therapies?

What are targeted cancer therapies?

Targeted cancer therapies are drugs or other substances that block the growth and spread of cancer by interfering with specific molecules ("molecular targets") that are involved in the growth, progression, and spread of cancer. Targeted cancer therapies are sometimes called "molecularly targeted drugs," "molecularly targeted therapies," "precision medicines," or similar names.

Targeted therapies differ from standard chemotherapy in several ways:

-Targeted therapies act on specific molecular targets that are associated with cancer, whereas most standard chemotherapies act on all rapidly dividing normal and cancerous cells.

-Targeted therapies are deliberately chosen or designed to interact with their target, whereas many standard chemotherapies were identified because they kill cells.

-Targeted therapies are often cytostatic (that is, they block tumor cell proliferation), whereas standard chemotherapy agents are cytotoxic (that is, they kill tumor cells).

Targeted therapies are currently the focus of much anticancer drug development. They are a cornerstone of precision medicine, a form of medicine that uses information about a person’s genes and proteins to prevent, diagnose, and treat disease.

Many targeted cancer therapies have been approved by the Food and Drug Administration (FDA) to treat specific types of cancer. Others are being studied in clinical trials (research studies with people), and many more are in preclinical testing (research studies with animals).

How are targets for targeted cancer therapies identified?

The development of targeted therapies requires the identification of good targets—that is, targets that play a key role in cancer cell growth and survival. (It is for this reason that targeted therapies are sometimes referred to as the product of "rational" drug design.)

One approach to identify potential targets is to compare the amounts of individual proteins in cancer cells with those in normal cells. Proteins that are present in cancer cells but not normal cells or that are more abundant in cancer cells would be potential targets, especially if they are known to be involved in cell growth or survival. An example of such a differentially expressed target is the human epidermal growth factor receptor 2 protein (HER-2). HER-2 is expressed at high levels on the surface of some cancer cells. Several targeted therapies are directed against HER-2, including trastuzumab (Herceptin®), which is approved to treat certain breast and stomach cancers that overexpress HER-2.

Another approach to identify potential targets is to determine whether cancer cells produce mutant (altered) proteins that drive cancer progression. For example, the cell growth signaling protein BRAF is present in an altered form (known as BRAF V600E) in many melanomas. Vemurafenib (Zelboraf®) targets this mutant form of the BRAF protein and is approved to treat patients with inoperable or metastatic melanoma that contains this altered BRAF protein.

Researchers also look for abnormalities in chromosomes that are present in cancer cells but not in normal cells. Sometimes these chromosome abnormalities result in the creation of a fusion gene (a gene that incorporates parts of two different genes) whose product, called a fusion protein, may drive cancer development. Such fusion proteins are potential targets for targeted cancer therapies. For example, imatinib mesylate (Gleevec®) targets the BCR-ABL fusion protein, which is made from pieces of two genes that get joined together in some leukemia cells and promotes the growth of leukemic cells.

How are targeted therapies developed?

Once a candidate target has been identified, the next step is to develop a therapy that affects the target in a way that interferes with its ability to promote cancer cell growth or survival. For example, a targeted therapy could reduce the activity of the target or prevent it from binding to a receptor that it normally activates, among other possible mechanisms.

Most targeted therapies are either small molecules or monoclonal antibodies. Small-molecule compounds are typically developed for targets that are located inside the cell because such agents are able to enter cells relatively easily. Monoclonal antibodies are relatively large and generally cannot enter cells, so they are used only for targets that are outside cells or on the cell surface.

Candidate small molecules are usually identified in what are known as "high-throughput screens," in which the effects of thousands of test compounds on a specific target protein are examined. Compounds that affect the target (sometimes called "lead compounds") are then chemically modified to produce numerous closely related versions of the lead compound. These related compounds are then tested to determine which are most effective and have the fewest effects on nontarget molecules.

Monoclonal antibodies are developed by injecting animals (usually mice) with purified target proteins, causing the animals to make many different types of antibodies against the target. These antibodies are then tested to find the ones that bind best to the target without binding to nontarget proteins.

Before monoclonal antibodies are used in humans, they are "humanized" by replacing as much of the mouse antibody molecule as possible with corresponding portions of human antibodies. Humanizing is necessary to prevent the human immune system from recognizing the monoclonal antibody as "foreign" and destroying it before it has a chance to bind to its target protein. Humanization is not an issue for small-molecule compounds because they are not typically recognized by the body as foreign.

What types of targeted therapies are available?

Many different targeted therapies have been approved for use in cancer treatment. These therapies include hormone therapies, signal transduction inhibitors, gene expression modulators, apoptosis inducers, angiogenesis inhibitors, immunotherapies, and toxin delivery molecules.

•Hormone therapies slow or stop the growth of hormone-sensitive tumors, which require certain hormones to grow. Hormone therapies act by preventing the body from producing the hormones or by interfering with the action of the hormones. Hormone therapies have been approved for both breast cancer and prostate cancer.

•Signal transduction inhibitors block the activities of molecules that participate in signal transduction, the process by which a cell responds to signals from its environment. During this process, once a cell has received a specific signal, the signal is relayed within the cell through a series of biochemical reactions that ultimately produce the appropriate response(s). In some cancers, the malignant cells are stimulated to divide continuously without being prompted to do so by external growth factors. Signal transduction inhibitors interfere with this inappropriate signaling.

•Gene expression modulators modify the function of proteins that play a role in controlling gene expression.

•Apoptosis inducers cause cancer cells to undergo a process of controlled cell death called apoptosis. Apoptosis is one method the body uses to get rid of unneeded or abnormal cells, but cancer cells have strategies to avoid apoptosis. Apoptosis inducers can get around these strategies to cause the death of cancer cells.

•Angiogenesis inhibitors block the growth of new blood vessels to tumors (a process called tumor angiogenesis). A blood supply is necessary for tumors to grow beyond a certain size because blood provides the oxygen and nutrients that tumors need for continued growth. Treatments that interfere with angiogenesis may block tumor growth. Some targeted therapies that inhibit angiogenesis interfere with the action of vascular endothelial growth factor (VEGF), a substance that stimulates new blood vessel formation. Other angiogenesis inhibitors target other molecules that stimulate new blood vessel growth.

•Immunotherapies trigger the immune system to destroy cancer cells. Some immunotherapies are monoclonal antibodies that recognize specific molecules on the surface of cancer cells. Binding of the monoclonal antibody to the target molecule results in the immune destruction of cells that express that target molecule. Other monoclonal antibodies bind to certain immune cells to help these cells better kill cancer cells.

•Monoclonal antibodies that deliver toxic molecules can cause the death of cancer cells specifically. Once the antibody has bound to its target cell, the toxic molecule that is linked to the antibody—such as a radioactive substance or a poisonous chemical—is taken up by the cell, ultimately killing that cell. The toxin will not affect cells that lack the target for the antibody—i.e., the vast majority of cells in the body.

Cancer vaccines and gene therapy are sometimes considered targeted therapies because they interfere with the growth of specific cancer cells. Information about cancer vaccines can be found in the NCI fact sheet Biological Therapies for Cancer.

How is it determined whether a patient is a candidate for targeted therapy?

For some types of cancer, most patients with that cancer will have an appropriate target for a particular targeted therapy and, thus, will be candidates to be treated with that therapy. CML is an example: most patients have the BCR-ABL fusion gene. For other cancer types, however, a patient’s tumor tissue must be tested to determine whether or not an appropriate target is present. The use of a targeted therapy may be restricted to patients whose tumor has a specific gene mutation that codes for the target; patients who do not have the mutation would not be candidates because the therapy would have nothing to target.

Sometimes, a patient is a candidate for a targeted therapy only if he or she meets specific criteria (for example, their cancer did not respond to other therapies, has spread, or is inoperable). These criteria are set by the FDA when it approves a specific targeted therapy.