소아 백혈병용 치료법은 청소년과 젊은 성인들에게도 효과적이다.
2019년 2월 25일 : 국립암연구소 제공
개념 설명 :
CALGB 10403 임상시험에서 처음 치료받은 환자 중 한 명인 젠 퍼거슨은 치료를 받으면서 학업을 계속하며 전문 학위를 따고 결혼하며 자랑스러운 두 아이의 엄마가 됐다.
임상실험의 새로운 결과에 따르면 급성 림프성 백혈병(ALL)에 걸린 어린이를 위해 특별히 개발된 집중치료 요법은 이 질병에 걸린 나이든 청소년과 젊은 성인(AYA)에게도 효과적이라고 한다.
이 실험에서, 집중적인 소아 치료 요법을 사용하는 것은 ALL로 새롭게 진단을 받은 AYA(청소년 및 젊은 성인) 환자들에게 더 나은 결과를 가져다주었는데, 이는 과거 임상 시험에서 성인 요법으로 치료받은 AYA 환자들의 결과와 비교된다.
소아용 치료법은 환자가 쇠약 증상이나 무병 생존으로 알려진 암의 재발이 없이 두 배 이상 오랜 중위수 생존시간을 보냈다. CALGB 10403이라고 불리는 이 시험에서, 중위수의 무병 생존은 78.1개월로 과거 대조군의 30개월과 비교된다고 1월 18일 “블러드(혈액)”지가 보도했다.
"CALCGB 10403의 연구는 소아암 전문의가 아닌 의료 혈액전문의/종양전문의가 치료한 소아용 요법으로 40세까지의 젊은 성인들을 치료하는 것이 효과적이고 실현 가능하다는 것을 증명했다"고 이 실험을 이끈 시카고 대 종합암센터의 웬디 스톡 박사가 말했다.
급성 림프성 백혈병의 성인용 치료법과 비교하여, 소아용 치료법에는 특정 약물의 보다 집중적인 복용과 함께 이 병이 뇌와 척수로 퍼지는 것을 막기 위한 더 길고 집중적인 치료법이 포함되어 있다.
집중적인 투약법을 받는 대부분의 아이들은 소아암 센터에서 경험이 많은 소아암 전문의들에 의해 치료를 받는다. 최근의 시험이 있기 전까지는, 연구자들은 AYA 환자들이 집중적인 소아 요양을 견딜 수 있는지 그리고 성인을 치료하는 혈액전문의와 종양전문의들이 소아 종양전문의들이 하는 것처럼 집중적인 요법을 효과적으로 치료할 수 있는지 알지 못했다.
국립암연구소의 암 치료 평가 프로그램의 소아 고형암 치료 담당 책임자인 니타 세이벨에 따르면, 이러한 질문들은 이제 해답을 받았다고 한다.
세이벨 박사는 "소아용 치료법은 새로 ALL로 진단받은 청소년들을 위한 새로운 표준 치료법이 될 것"이라고 말했다. "그리고, 우리가 모두를 위한 치료법을 개선하려고 노력함에 따라, 이 치료법은 다른 치료법들과 비교되는 치료법이 될 것이다.“
청소년 및 젊은 성인 환자의 집중 치료법의 시험
소아용 치료법은 “AALL0232라는 아동 종양학 그룹 시험”에서 사용된 것과 동일했다. 이 치료법은 다른 약물들 중, 페그-아스파라기나제 투여 후 메토트렉세이트의 투여량이 증가하는 것을 포함한다.
비록 집중 치료를 받은 어린이 급성 림프성 백혈병 환자들의 90%가 이 병이 치유되었지만, 이전에는 청소년 및 젊은 성인들의 치료결과는 더 나빴었고, 무병 생존율은 30%에서 45%에 달했다고 연구 저자들은 지적했다.
스톡 박사와 그녀의 동료들은 10여 년 전에 급성 림프성 백혈병의 일부 AYA(청소년 및 젊은 성인) 환자들이 성인 치료법보다 소아 치료법을 받을 때 결과가 더 좋다는 것을 관찰한 후 현재의 임상 실험을 발전시켰다.
이러한 관찰결과를 전향적 시험에서 테스트하기 위해, 세 개의 국립암연구소가 지원한 임상 실험 그룹은 집중적인 소아 요법으로 치료받은 295명의 신규 진단을 받은 17세에서 39세의 환자들을 분석했다. 참가자의 평균 연령은 24세였다.
중위수 5년 이상 추적 결과 190명(64%)이 생존했고 105명(36%)이 사망했다.
지금까지 추정된 3년간의 전체 생존율은 73%인데 반해 16~29세의 과거 대조군 환자의 같은 생존율은 58%였다. 이 연구의 중위수 전체 생존율은 발표 시점에 아직 나온 것이 없다.
임상시험 도중 치료 관련 사망자는 8명이었는데 이것은 3%의 사망률로 해석 가능하며 이 수치는 이전의 모든 소아 급성 림프성 백혈병의 사망률과 같은 수치이다.
스톡 박사는 "ALL 신규 진단을 받은 소아 환자들의 경우보다 치료로 인한 사망자가 더 많지는 않았지만, 청소년들에게 투여된 집중치료 요법에서 기대했던 만큼 부작용이 다소 더 컸다"고 말했다.
예를 들어 CALGB 10403 연구에서는 AALL0232 연구에서 보았던 것보다 유도요법이라 불리는 치료 요법의 초기 부분에서 간과 관련된 합병증을 포함한 특정 합병증의 발생률이 더 높았다.
세이벨 박사는 "일부 환자들에게 더 많은 부작용이 있다는 증거가 있었지만, 임상시험에 참가한 종양학자들은 그것이 원래 예정되어 있었던 대로 조정하고 치료할 수 있었다"고 말했다.
치료에 대한 반응의 예측
비만이었던 환자들 "특히 비만인 환자들은 다른 환자들보다 더 나쁜 결과를 얻었다."고 스톡 박사는 말했다. 시험에 참가한 환자의 3분의 1 가까이가 비만인 체질량지수 30 이상이었다.
스톡 박사는 "비만이 환자의 결과에 미치는 영향은 지대하였다."고 덧붙이며, 이 인과관계의 이유를 이해하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다고 언급했다.
세이벨 박사는 "비만 환자가 왜 다른 환자보다 더 심한지, 그게 AYA9청소년 및 젊은 성인) 환자에서 조사하고자 하는 것"이라고 말했다.
급성 림프구성 백혈병 환자들에 대한 이전의 연구는 더 나쁜 결과에 대한 또 다른 위험 요인을 확인했다: 필라델피아 염색체 유사 유전자 특징이라고 불리는 한 유전자 표현 프로파일의 종양에 존재한다는 것이다. (이것은 필라델피아 염색체로 알려진 유전적 변화를 가진 종양의 프로파일과 유사하다.)
"우리는 연구를 통해 그러한 사실을 확인했다."라고 스톡 박사가 말했다.
현재의 치료법 구축
연구진은 이전 실험과 마찬가지로 유도화학요법 후 암세포가 검출되지 않은 환자(최소 잔류 질환으로 알려져 있음)의 생존율이 우수하다는 사실을 밝혀냈다. 그러나 현재의 연구에서, ALL을 가진 아이들을 포함한 이전의 실험들에 비해, AYA 환자의 적은 퍼센트가 최소한의 잔류 질환을 가지고 있지 않았다.
AYA 인구 중 필라델피아 염색체 같은 유전자 발현 특징의 발병률이 높아지면서 현재 연구에서 최소한의 잔류 질환이 없는 비율이 낮아진 것이 원인일 수 있다고 연구 저자들은 지적했다.
유도요법 이후 최소한의 잔류 질환이 없는 환자의 비율이 낮아진 것도 치료 내성을 극복할 수 있는 새로운 약제 추가를 고려할 필요가 있다는 점을 강조한다고 저자들은 썼다. 이 접근법의 한 예는 청소년 및 젊은 성인 환자의 10403 척추에 이노투주맙 오조가미신이라는 표적 요법을 추가하는 임상시험이다.
의사들의 의식 향상
시벨 박사는 "과거 과학 모임에서 임상실험의 예비 결과가 나왔기 때문에 많은 소아과 종양전문의들이 이 연구 결과를 잘 알지 못할 수도 있다"고 말했다.
"최종 결과를 기다리고 있다"라고 계속했다. "종양 전문의들이 이 연령대의 환자용으로 성인 기반의 치료 계획서를 사용하지 않도록 이 연구를 확실히 하는 것이 중요하다."
한편, 이노투주맙 오조가미신 관련 시험에서 알 수 있듯이, 연구자들은 결과를 더욱 개선하기 위해 현재의 연구를 기반으로 구축하고 있다.
스톡 박사는 "ALL 치료에 엄청난 진전이 있었다."고 말했다. "그러나 우리는 이 병을 앓고 있는 청소년들의 생존을 더욱 개선하고 부작용을 감소시키는 측면에서 여전히 앞날을 내다보고 있다."
그녀는 덧붙였다: "우리의 차세대 실험은 이미 이러한 목표들을 겨냥하고 있다."
Treatment for Children with Leukemia Also Effective for Adolescents, Young Adults
February 25, 2019, by NCI Staff
Jenn Ferguson (left), one of the first patients treated on the CALGB 10403 trial, and Wendy Stock, M.D. During treatment, Ferguson continued her education and went on to earn a professional degree, marry, and become a proud mother of two.
An intensive treatment regimen developed specifically for children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) is also effective for older adolescents and young adults (AYAs) with the disease, according to new results from a clinical trial.
In the trial, the use of an intensive pediatric treatment regimen led to better outcomes for AYA patients with newly diagnosed ALL, compared with outcomes for AYA patients with ALL who were treated with an adult regimen in previous clinical trials—a group known as historical controls.
The pediatric regimen more than doubled the median length of time patients went without experiencing debilitating symptoms or a return of the cancer, a measure known as event-free survival. In the trial, called CALGB 10403, the median event-free survival was 78.1 months, compared with 30 months for historical controls, researchers reported in Blood on January 18.
“The CALGB 10403 study demonstrated that it is both effective and feasible to treat young adults up to age 40 with a pediatric regimen administered by medical hematologists/oncologists” who do not specialize in pediatric cancer, said Wendy Stock, M.D., of the University of Chicago Comprehensive Cancer Center, who led the trial.
Compared with treatment regimens for adults with ALL, the pediatric regimen includes more intensive dosing of certain drugs as well as more prolonged and concentrated treatments to stop the disease from spreading to the brain and spinal cord.
Most children who receive the intensive regimen are treated by experienced pediatric oncologists at pediatric cancer centers. Until the current trial, researchers had not known whether AYA patients could tolerate the intensive pediatric regimen and whether hematologists and oncologists who treat adults could administer the intensive regimen as effectively as pediatric oncologists do.
Those questions have now been answered, according to Nita Seibel, M.D., head of Pediatric Solid Tumor Therapeutics in NCI’s Cancer Therapy Evaluation Program, who was not involved in the study.
“The pediatric regimen will become the new standard treatment for young adults who are newly diagnosed with ALL,” Dr. Seibel said. “And, as we try to improve the treatment for ALL, this regimen will be the treatment against which other therapies are compared.”
Testing an Intensive Therapy in AYA Patients
The pediatric regimen was identical to one used in a Children’s Oncology Group trial called AALL0232. The regimen includes, among other drugs, escalating doses of methotrexate followed by PEG-asparaginase.
Although up to 90% of children with ALL who receive intensive treatment are cured of the disease, AYAs have historically had worse outcomes, with event-free survival rates of 30% to 45%, the study authors noted.
Dr. Stock and her colleagues developed the current clinical trial after observing more than a decade ago that some AYA patients with ALL fared better on pediatric treatment regimens than on adult regimens.
To test this observation in a prospective trial, three NCI-supported clinical trials groups analyzed 295 patients aged 17–39 years old with newly diagnosed ALL who were treated with the intensive pediatric regimen. The median age of the participants was 24.
After a median follow-up of more than 5 years, 190 patients (64%) were alive and 105 patients (36%) had died.
The estimated 3-year overall survival to date is 73%, compared with a 3-year overall survival rate of 58% for historical control patients aged 16–29 years. The median overall survival for the study had not yet been reached at the time of publication.
There were eight treatment-related deaths during the trial, which translated into a treatment-related mortality rate of 3%—the same rate as that in previous pediatric trials of ALL.
“We had no more deaths due to treatment than we see in pediatric patients with newly diagnosed ALL, but we did have some increased side effects, as we expected with the intensive treatment regimen applied to young adults,” said Dr. Stock.
For instance, in the CALGB 10403 study, there was a higher incidence of certain complications—including those involving the liver—during the initial part of the treatment regimen, called induction therapy, than was seen in the AALL0232 study.
“There was evidence of more side effects in some patients, but the oncologists on the trial were able to make adjustments and deliver the therapy as it was supposed to be delivered,” Dr. Seibel said.
Predicting the Response to Therapy
Patients in the study who were obese, “and particularly those who were very obese, had worse outcomes than other patients,” Dr. Stock said. Nearly a third of the patients in the trial had a body mass index of 30 or higher, which is considered obese.
“The impact of obesity on the outcomes of patients was dramatic,” Dr. Stock added, noting that more research is needed to understand the reasons for this association.
“We are not sure why obese patients do worse than other patients, and that’s something we want to investigate in AYA patients,” said Dr. Seibel.
Previous studies of patients with ALL had identified another risk factor for worse outcomes: the presence in tumors of a gene expression profile called the Philadelphia chromosome-like gene signature. (This is similar to a profile in tumors with a genetic change known as the Philadelphia chromosome).
“We confirmed that finding in our study,” said Dr. Stock.
Building on the Current Regimen
As in previous trials, the researchers found that patients who had no detectable cancer cells (known as minimal residual disease) after induction chemotherapy had excellent survival rates. In the current study, however, a smaller percentage of AYA patients had no minimal residual disease, compared with previous trials involving children with ALL.
The higher incidence of the Philadelphia chromosome–like gene-expression signature among the AYA population may have contributed to the lower rate of no minimal residual disease in the current study, the study authors noted.
The lower rate of patients with no minimal residual disease after induction therapy also emphasizes “the need to consider the addition of new agents that might overcome treatment resistance,” the authors wrote. An example of this approach, they went on, is a clinical trial testing the addition of a targeted therapy called inotuzumab ozogamicin to the 10403 backbone in AYA patients.
Increasing Awareness among Physicians
Preliminary results from the trial have been presented at scientific meetings in the past, so many pediatric oncologists are aware of the work, though some medical oncologists in community settings may not be familiar with the findings, Dr. Seibel said.
“We’ve been waiting for the final results,” she continued. “It’s important to make sure that medical oncologists are aware of this study so that they don’t use the adult-based protocols for patients in this age group.”
Meanwhile, as the trial involving inotuzumab ozogamicin illustrates, researchers are building on the current study to further improve outcomes.
“There’s been tremendous progress in the treatment of ALL,” said Dr. Stock. “But we still have challenges ahead in terms of further improving survival and decreasing side effects for young adults with the disease.”
She added: “Our next generation of trials are already aiming towards these goals.”