표적요법 응용 연구사례 :

1. 카보잔티닙 승인으로 신장암 초기 치료 선택지 확대

2018년 2월 27일 : 국립암연구소 제공

어휘설명 :

티로신키나아제 억제제(TKIs) : 티로신키나제는 단백질의 활성화를 담당하는 효소의 일종이고 이를 억제하는 작용을 하는 약물이나 물질이 그 억제제이다. 즉 세포의 신호전달과 성장 및 분열과 관련된 다양한 단백질의 작용을 차단한다.

내용 요약 :

. 카보메틱스의 승인으로 진행성 신세포 암 환자의 첫 번 또는 일선 치료제의 선택지가 넓어졌다.

. 신장 암은 매년 6만 명의 새로운 환자가 생기고, 매년 만 오천 명이 사망하는 위험한 암이다.

. 2005년만 해도, 인터류킨-2를 제외하고는, 전이성 신세포 암에 대한 전신 표적요법은 거의 없었으며, 있다 해도 치료효과는 거의 없었다.

. 카보메틱스를 복용한 환자들은 양호한 무 진행 생존과 반응률을 보였다. 카보메틱스의 부작용도 만만치 않으나 관리가 가능한 수준이다.

. 카보메틱스와 수텐트는 티로신키나아제 억제제(TKIs)라고 불리는 약물의 일원으로, 세포의 신호전달과 성장 및 분열과 관련된 다양한 단백질의 작용을 차단한다.

. 티로신키나제 억제제와 면역관문 억제제의 결합치료는

진행성 신세포 암에 희망을 비춰준다.

본문

가장 흔한 종류의 신장암 환자 치료용으로 새로이 표적치료제 카보메틱스(카보잔티닙)의 사용이 승인을 받았다. 2017년 12월 미국 식품의약국(FDA)은 진행성 신세포 암(RCC) 환자에 대한 첫 번 또는 일선 치료제로 이 약물의 사용을 승인했다.

카보메틱스(카보잔티닙)는 2016년 첫 치료에서 종양이 약물에 반응하지 않거나 이전 치료로 재발한 전이성 신세포 암(RCC) 환자들에 대해 최초 승인을 받았다. (2012년, 갑상선 수질암 환자의 치료용으로 이 약물(카보젠티닙)을 제형을 달리하여 코메트릭이라는 상표명으로 승인했다.)

미국에서는 매년 6만 명 이상의 사람들이 신장 암 중 가장 흔한 신세포 암에 걸린다. 미국에서 신장 암의 전반적인 발병률은 증가하고 있는 반면, 사망률은 최근 들어 감소하고 있다. 그럼에도 불구하고, 2018년에 미국에서 약 15,000명의 사람들이 이 질병으로 사망(전체 사망률 25%)할 것으로 예상된다.

국립암연구소 암 연구 센터의 비뇨기 종양학과 과장인 W. 마스턴 라인한 박사는 "불행히도, 이암은 매우 치명적인 암"이라고 합니다.

그러나 지난 13년 동안 FDA는 다양한 병기의 신세포 암 환자들을 치료하기 위해 표적 치료법과 면역치료제 두 종류를 포함한 수많은 약을 승인했다고 라인한 박사는 지적했다.

"현재 환자들은 이 공격적인 질병을 치료하기 위해 일련의 선택지를 갖고 있다"고 라인한 박사가 말했다.

치명적인 무반응

투명세포 신세포 암이라고 하는 가장 흔한 신세포 암의 세부 종은 발병 사례의 75%를 차지한다. 투명세포 신세포 암의 90%는 VHL(폰 히헬-린다우 종양억제 유전자)이라는 유전자의 돌연변이나 무반응에 의해 발병된다고 라인한 박사는 설명했다.

25년 전, NCI의 라인한 박사와 그의 동료들은 VHL 유전자를 확인했고 신장 암에 대한 그 중요한 역할을 확인하였다. VHL은 종양 억제 유전자로서, 그 결과 이 유전자의 무반응 혹은 침묵은 도미노 효과를 촉발시켜 종양 세포 생존과 성장을 촉진하는 유전자와 단백질의 발현을 증가시켰다.

"이 암의 유전적 근거를 알기 전에는 전이성 질환 환자에 대한 효과적인 치료법이 없었다."고 말했다. 2005년만 해도, "인터류킨-2를 제외하고는, 전이성 신세포 암에 대한 전신 표적요법은 거의 없었으며, 있다 해도 치료효과는 거의 없었다."고 그가 말했다.

그러나 지난 10여 년 동안 신장 암의 기저에 숨어 있던 유전 메커니즘을 표적으로 삼는 약의 수가 고무적으로 증가했다고 그는 말했다.

"우리는 현재 진행성 신장 암 환자들에게 FDA가 승인한 VHL 경로를 표적 삼는 카보메틱스 등 많은 약을 보유하고 있다"고 라인한 박사는 말했다.

카보메틱스(카보잔티닙)는 암의 성장을 지연시킨다.

카보메틱스의 새로운 승인은 NCI가 후원하는 무작위 2상 시험의 결과에 근거하였고, 여기에는 신장 암 환자 157명을 무작위로 배정해 진행성 신세포 암의 1차 치료제로 흔히 사용되는 카보메틱스나 수텐트를 복용하도록 했다. 두 약은 다 먹는 알약이다.

“CABOSUN‘이라고 불리는 이 시험은 신세포 암이 악화되는 것을 막는 각각의 약물의 능력 즉 무 진행 생존을 비교하였다. 카보메틱스(카보잔티닙)로 치료받은 환자들은 중위수 무 진행 생존이 8.6개월로, 수니티닙을 복용한 환자의 무 진행 생존 5.3개월에 비해 높았다.

또한 카보메틱스(카보잔티닙)를 복용한 환자들은 33%가 부분 또는 완전 반응을 보이는 반면, 수텐트(수니티닙)를 복용한 환자들은 12%가 부분 또는 완전 반응을 보였다. 또한 카보메틱스(카보잔티닙)를 복용한 사람들과 수텐트(수니티닙)를 복용한 사람들을 비교했을 때, 최상의 반응으로서 병세 안정이 46% 대 42% 더 높았다.

부작용은 관리가 가능한 수준이다.

시험에 참가한 거의 모든 환자들은 부작용을 겪었고, 그 중 참가자의 약 3분의 2는 부작용이 심각한 것이었다. 카보메틱스(카보잔티닙)로 치료받은 환자들이 경험한 가장 흔한 심각한 부작용은 설사, 고혈압, 손발 증후군이었다. 그 다음은 피로, 메스꺼움, 식욕 감소, 및 고통스러운 구강염이었다.

시험의 각 부문마다 세 건의 치료 관련 사망이 있었다. 카보메틱스(카보잔티닙)로 치료받은 환자에게선 복용량 감소가 더 흔했지만 치료 중단율은 같았고, 부작용 때문에 부문마다 치료를 중단하는 환자가 20%가량 됐다.

"부작용이 만연함에도 불구하고, 카보메틱스(카보잔티닙)의 부작용은 이 계열의 다른 약품들과 견줄 만하며, "그 부작용들은 관리가 가능하다"고 라인한 박사는 말했다.

이런 전망은 2016년 카보메틱스(카보잔티닙)의 신세포 암 초기 승인 근거를 만든 “3상 METEOR 시험 결과의 삶의 질”에 대한 최근의 발표가 뒷받침하였다. 그 임상시험에 참가한 환자들은 아피니토르(에버롤리무스)로 치료받은 환자에 비해 삶의 질 저하는 유사했지만 저하의 기간은 짧았다.

약물은 혈관의 성장을 차단한다.

카보메틱스와 수텐트는 티로신키나아제 억제제(TKIs)라고 불리는 약물의 일원으로, 세포의 신호전달과 성장 및 분열과 관련된 다양한 단백질의 작용을 차단한다.

두 약물은 모두 혈관신생을 촉진하는 혈관내피성장인자(VEGF)라는 단백질을 차단해 종양의 성장을 돕는 새로운 혈관의 형성을 차단한다. VEGF 유전자는 신세포 암으로 이어지는 돌연변이 VHL 유전자에 의해 활성화되는 유전자 경로의 일부다. 지금까지 식품의약청은 신장 암 환자에 대해 모두 TKI는 아니지만 9가지 혈관신생억제제를 승인했다.

클리블랜드 클리닉의 타우시그 암 연구소의 신장 암 전문가 브라이언 리니 박사는 "카보메틱스(카보잔티닙)의 승인이 환자와 의사들에게 또 다른 선택지를 제공한다."고 말했다.

비록 모든 약들이 혈관신생을 차단하지만, 그것들은 동일하지 않다고 그가 지적했다. 그들은 다른 방법으로 그들의 표적을 억제할 수도 있고, 다른 분자 표적을 억제할 수 있다. 신세포 암 치료용으로 승인된 모든 티로신키나제 억제제는 혈관내피성장인자(VEGF)를 억제하지만, 카보메틱스는 신장암 발병에 중요한 역할을 하는 다른 몇 가지 유전자 경로도 억제한다.

"그것에는 좋은 점과 나쁜 점이 있을 수 있다,"고 리니 박사는 말했다. 어떤 약들은 "일부 환자에게는 더 양호한 임상작용을 할 수 있지만, 그 경로를 억제함으로써 유발되는 추가적인 독성(부작용)도 있을 수 있다"고 한다. 그는 "각각의 치료법에는 좋은 점과 나쁜 점이 있기 때문에 항상 선택지가 많아지는 것이 좋다"고 말했다.

더 많은 선택지가 주는 한 가지 이점은 의사들이 항 혈관신생 치료의 흔한 문제 즉 약물 내성의 문제를 해결할 수 있게 해준다는 것이다. 대부분의 환자들에게서, VEGF 표적제로 치료한 종양은 결국 약물에 대한 내성을 갖게 되고, 그러면 암은 진행이 된다.

하지만, "신장 암이 진행된 환자들을 치료하는 의사들은 한 가지 약물로 시작해서, 만약 그 치료가 더 이상 환자에게 효험이 보이지 않는다면, 다른 약물로 바꾸거나 치료법에 새로운 약물을 추가하는 것은 매우 흔한 일이다."라고 라인한 박사는 설명했다.

결합요법은 신장 암 치료의 미래인가?

리니 박사에 따르면, 카보메틱스(카보잔티닙)의 승인으로 신장 암이 진행된 환자들에게 이용 가능한 선택지에는 또 다른 티로신키나제 억제제(TKI)가 추가되었지만, TKI와 다른 약품을 결합하는 결합요법은 이러한 환자들에게 미래가 될 것 같다고 한다.

리니 박사는 "약물 조합에 대한 실험이 많아, 그 결과들이 나오기 시작했다"고 말했다. 이어 "앞으로 1년 정도 지나면 이 전체 풍경이 바뀔 것으로 기대한다. 전신 신세포 암 환자들에게 단일한 TKI를 아주 오랫동안 일선 요법으로 투여하지 않을 것이다."

라인한 박사는 리니 박사의 예언을 되풀이했다.

그는 "이런 표적형 TKIs와 면역치료제 계열의 약물을 결합할 가능성에 대한 기대가 크다"고 말했다.

Cabozantinib Approval Expands Initial Treatment Options for Advanced Kidney Cancer

February 27, 2018, by NCI Staff

For patients with the most common type of kidney cancer, there is now a new approved use of the targeted therapy cabozantinib (Cabometyx®). In December 2017, the Food and Drug Administration (FDA) approved use of the drug as an initial, or first-line, treatment for patients with advanced renal cell carcinoma (RCC).

Cabozantinib was initially approved in 2016 for patients with metastatic RCC whose tumors did not respond to their first treatment or who had relapsed after previous treatment. (In 2012, a different formulation of the drug was approved under the trade name Cometriq® for the treatment of patients with medullary thyroid carcinoma.)

More than 60,000 people in the United States develop RCC each year. The overall incidence of kidney cancer has been increasing in the United States, while the mortality rate has decreased recently. Still, approximately 15,000 people in the United States are expected to die from this disease in 2018.

“Unfortunately, it’s a very lethal cancer,” said W. Marston Linehan, M.D., chief of the Urologic Oncology Branch in NCI’s Center for Cancer Research.

Over the last 13 years, however, FDA has approved numerous drugs, both targeted therapies and immunotherapies, to treat patients with various stages of RCC, Dr. Linehan pointed out.

“Patients now have a number of options to treat this aggressive disease,” he said.

A Deadly Silencing

The most common subtype of RCC, called clear cell RCC, accounts for 75% of cases. Ninety percent of clear cell RCC is caused by mutation or silencing of a gene called VHL, Dr. Linehan explained.

Twenty-five years ago, Dr. Linehan and his colleagues at NCI identified the VHL gene and demonstrated its critical role in kidney cancer. VHL is a tumor suppressor gene, and its silencing triggers a domino effect, resulting in the increased expression of genes and proteins that promote tumor cell survival and growth.

“Before we knew the genetic basis of this cancer, there were no effective therapies for patients with metastatic disease,” he said. As recently as 2005, “aside from Interleukin 2, very few targeted systemic therapies existed for metastatic RCC, and those that did were largely ineffective.”

But the past decade or so has seen an encouraging increase in the number of drugs targeting the underlying genetic mechanisms of kidney cancer, he continued.

“We now have numerous drugs, including cabozantinib, targeting the VHL pathway that are FDA approved for patients with advanced kidney cancer,” Dr. Linehan said.

Cabozantinib Delays Cancer Growth

The new approval of cabozantinib was based on data from an NCI-sponsored randomized phase 2 trialExit Disclaimer in which 157 patients with metastatic kidney cancer were randomly assigned to receive either cabozantinib or sunitinib (Sutent®), a drug commonly used as first-line treatment for advanced RCC. Both drugs are pills taken by mouth.

The trial, called CABOSUN, compared each drug’s ability to prevent RCC from worsening, an outcome called progression-free survival. Patients treated with cabozantinib had a median progression-free survival of 8.6 months, compared with 5.3 months for patients taking sunitinib.

Patients taking cabozantinib were also more likely to respond to treatment, with 33% having a partial or complete response compared with 12% for those taking sunitinib. Those taking cabozantinib were also more likely than those taking sunitinib to have stable disease as a best response: 46% versus 42%.

Manageable Side Effects

Almost all patients in the trial experienced side effects and, in about two-thirds of them, those side effects were considered serious. The most common serious side effects experienced by patients treated with cabozantinib included diarrhea, high blood pressure, and hand-foot syndrome. Other side effects included fatigue, nausea, decreased appetite, and painful mouth sores.

There were three treatment-related deaths in each arm of the trial. Dose reductions were more common in patients treated with cabozantinib, but the rate of treatment discontinuation was the same, with about 20% of patients in each arm stopping treatment because of side effects.

Despite the prevalence of adverse events, the side effects of cabozantinib are comparable to other drugs in this class, said Dr. Linehan, “and they are manageable.”

That perspective is supported by the recent publication of quality of life results from the phase 3 METEOR trial that formed the basis for cabozantinib’s initial approval for RCC in 2016. Patients in that trial experienced a similar quality of life and a longer period before deterioration of quality of life compared to patients treated with everolimus (Afinitor®).

Drugs Block Blood Vessel Growth

Cabozantinib and sunitinib are members of a group of drugs called tyrosine kinase inhibitors (TKIs), which block the action of various proteins involved in cell signaling, growth, and division.

Both drugs block a protein called VEGF that promotes angiogenesis, the formation of new blood vessels that feed the growth of tumors. The VEGF gene is part of the genetic pathway activated by the mutated VHL gene that leads to RCC. To date, FDA has approved nine angiogenesis inhibitors for patients with kidney cancer, although not all are TKIs.

“The approval of cabozantinib provides another option for patients and doctors,” said Brian Rini, M.D., a kidney cancer expert at the Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute.

Although all the drugs block angiogenesis, he pointed out, they are not identical. They may inhibit their targets in different ways, or they may inhibit different molecular targets. All the TKIs approved for RCC inhibit VEGF, but cabozantinib also inhibits several other gene pathways that are important in kidney cancer development.

“There may be good and bad in that,” Dr. Rini said. Some drugs may have “better clinical activity for some patients, but there may also be additional toxicity” caused by inhibiting those pathways. “There are good and bad characteristics of each one, so it’s always good to have more options,” he said.

One benefit of having more options is that it allows doctors to address a common problem with anti-angiogenesis therapy: drug resistance. In most patients, tumors treated with VEGF-targeted agents eventually develop resistance to the drugs, and the disease then progresses.

However, “it’s very common for doctors treating patients with advanced kidney cancer to start with one agent and then, if the treatment is no longer benefiting the patient, to switch to another agent or add an agent to the regimen,” explained Dr. Linehan.

Combination Therapies: The Future of Kidney Cancer Treatment?

While the approval of cabozantinib adds another TKI to the available options for patients with advanced kidney cancer, combination therapy involving TKIs and other agents is likely to be the future for these patients, according to Dr. Rini.

“There are a lot of trials of drug combinations that are beginning to report results,” Dr. Rini said. “We expect this whole landscape is going to change in the next year or so. We won’t be giving single TKIs to patients with metastatic RCC as front-line therapy for very long.”

Dr. Linehan echoed Dr. Rini’s prediction.

“There is a lot of excitement about the potential of combining immunologic agents with these targeted TKIs,” he said.