FDA는 진행성 신장암에 대하여 니볼루맙과 이필리무맙의 조합을 승인하였다.

2018년 5월 10일 국립암연구소 제공

2018년 5월 16일 식약청(FDA)은 병의 예후가 중 정도이거나 아주 나쁜 진행성 신장 암 환자에 대한 1차 치료제로 면역 치료제 니볼루맙(상표명 : 옵디보)과 이필리무맙(상표명 : 예르보이)의 조합을 승인하였다.

이것은 신장 암 환자의 1차 치료제에 대해 FDA가 승인한 첫 번째 면역요법 투약법이다. 이전에, 니볼루맙은 표준 1차 요법으로 치료한 후 악화된 진행성 신장 암 환자의 치료용으로 승인을 받았었다.

새로운 승인은 국제 규모의 3상 임상시험의 결과에 의거한 것이다. 그 시험에서 면역요법 조합으로 치료를 받은 중간 정도나 혹은 위험도 높은 진행성 신장 암 환자들은 수니티닙 (상표명 : 수텐트)으로 치료를 받은 사람들보다 전체적으로 오래 생존하였고 종양이 줄어들 개연성이 더 높았다.

Bristol-Myers Squibb and Ono Pharmaceutical 사의 금전적 지원을 받은 임상시험의 결과는 2018년 4월 5일 뉴잉글랜드 의학 저널에 게재되었다.

면역요법의 이용으로 더 나은 결과를 낳다.

체크 메이트 214라 명명된 시험에는 가장 흔한 종류의 신장 암인 신세포 암(RCC)환자로 이전에 치료를 하지 않은 진행성 암환자 거의 1,100명이 관여하였다. (이 시험을 위해, 진행성 신세포 암(RCC)이란 치유 목적의 수술이나 방사선요법을 시술할 수 없거나 혹은 인체의 다른 부위로 전이된 암으로 정의하였다)

참가자들에게는 유지요법으로 니볼루맙 만을 투여한 후 모두 다 면역 체크포인트 억제제인 니볼루맙 + 이필리무맙이나, 진행성 신장 암 환자의 표준 요법인 혈관형성 억제제인 수니티닙 중 한 가지를 투여 받도록 무작위로 배정되었다.

각 치료 그룹에 배정된 환자들의 대부분은 예후가 중간 정도이거나 불량한 위험 그룹의 환자였다. 종양 전문의들은 환자를 분류할 때 양호한 위험 – 중간 위험- 불량 위험 그룹으로 분류하는 잘 수립된 위험인자(요인)를 이용하였다. 진행성 신장 암 환자의 대강 75%는 중간 위험 혹은 불량 위험 암을 갖고 있다.

수니티닙 그룹에 배정된 환자들보다 면역요법 조합에 배정된 환자들이 자신의 암을 더 이상 찾을 수 없는 상태를 의미하는 완전 반응(9% 대 1%)을 포함하여 더 많은 객관적 종양 반응(42% 대 27%)을 경험하였다.

수니티닙 치료에 배정된 환자들보다 니볼루맙과 이필리무맙 치료에 배정된 환자들이 더 적은 심각한 부작용(46% 대 63%)을 경험하였다.

그러나 면역 그룹의 환자들이 더 많이 부작용 때문에 치료를 중단하였다. (22% 대 12%). 니볼루맙과 이필리무맙으로 치료한 환자들 중 치료와 연관된 것으로 추정되는 사망자가 8명이었고, 수니티닙으로 치료한 그룹에서는 4명이라고 시험의 연구자들이 보고하였다.

부작용의 만연과 치료를 중단한 환자의 비율이 높은데도 불구하고, 면역요법 조합으로 치료를 받은 환자들은 연구기간을 통틀어 보다 높은 삶의 질을 누렸다고 보고하였다.

위험지수가 양호한 암 환자들은 (면역요법 조합보다) 수니티닙과 더 잘 맞았다.

면역요법 조합으로 치료를 받은 중간 – 위험 및 불량 – 위험 환자들에게서 보인 생존율과 종양 반응의 향상은 양호 – 위험 암 환자들에게서는 보이지 않았다.

사실, 양호-위험 신세포 암 환자들 가운데서, 수니티닙으로 치료를 받은 사람들은 니볼루맙+이필리무맙으로 치료 받은 사람들보다 높은 종양반응을 보였고, 더 오랜 무 진행 생존율을 보였다고 오리건 주 포틀랜드 소재 프로비던스 암연구소의 브랜던 D. 커티 박사가 뉴잉글랜드 의학저널의 동반 논설에서 언급하였다.

연구 저자들은 양호-위험 그룹 환자들의 결과가 달리 나온 것을 인정하였다. 그러나 결과는 주의를 기울여서 해석해야 한다. 왜냐하면 분석의 탐색적 성격과 하위 그룹 표본의 규모가 작고, 또 생존율 데이터가 아직 완성도가 떨어지기 때문이라고 말했다. 그러나 서로 전혀 다르게 나온 결과는 이런 두 가지의 서로 다른 치료제 투약법에 반응을 하게 하는 기본적인 생물학적 과정을 더 잘 이해할 필요성이 있다는 점을 강조한다고 저자들은 말을 계속하였다.

텍사스 대학 MD 앤더슨 암센터의 비뇨생식기 종양 전문의 에릭 조나쉬 박사는 양호-위험 그룹 환자에게서 발견된 것은, 자신들의 종양이 종양 미소환경에서 볼 때 면역세포가 부족 때문이라고 정의할 수 있다는 점을 암시하였다고 말을 덧붙였다.

“내 생각으로, 우리에게 필요한 것은 [종양 미소환경이라는] 관점에서 양호-위험과 중간-위험 및 불량-위험 환자들 간에 무슨 차이가 있는지를 제대로 이해하기 위해 더 많은 연구를 해야 한다는 것이다.”라고 조나쉬 박사가 말했다.

종양에 혈액 공급의 차단을 넘어서는 움직임

2005년 이래 FDA는 신장 암을 치료하기 위해 종양에 영양을 공급하는 새로운 혈관의 증식을 의미하는 혈관 형성(신생)을 표적으로 삼는 수니티닙 같은 약을 무수히 승인하였다. 이런 항 혈관형성제와는 달리, 니볼루맙과 이필리무맙은 종양에 대한 면역반응을 저지하가거나 혹은 약화시킴으로써 작용한다.

이번의 새로운 승인은 환자들이 치료 받는 방식을 바꿀 것 같다고 조나쉬 박사는 말했다. 이제, 중간-위험이나 혹은 불랼-위험 암 환자들은 자신들의 첫 번째 치료로서 니볼루맙과 이필리무맙의 치료를 받을 것이라고 그는 말했다.

내 생각으로는, 핵심 [연구의] 질문은 두 가지로 첫째는 면역체크포인트 억제제와 다른 체크포인트 억제제를 조합하거나 혹은 렌바티닙이나 카보잔타닙 같은 표적치료제와 조합하는 것 중 어느 쪽이 옳은 전략인지, 그리고 둘째는 이런 정략이 완전반응과 지속적인 반응이란 면에서 우리에게 주는 것이 무엇이냐 라는 것이다.

종양이 왜 이런 치료전략에 반응하고 또 저항하는지에 대한 숨어 있는 생물학적 메커니즘을 연구할 필요가 있다. 그래야 임상의들이 특정 전략으로부터 혜택을 가장 많아 받을 것 같은 환자를 더 잘 찾아낼 수 있다.

조나쉬 박사와 커티 박사는 면역요법 조합에서 보인 완전 반응률이 진행성 신세포 암 환자의 치료를 가로막는 장애물을 옮긴다고 말한다.

“9%의 완전 반응률은 아마도 우리가 이런 결과를 향상시키려 노력하면서 극복해야 할 새로운 표준일지도 모른다.”라고 조나쉬 박사가 말했다.

FDA Approves Nivolumab and Ipilimumab Combination for Advanced Kidney Cancer

May 10, 2018, by NCI Staff

On April 16, the Food and Drug Administration (FDA) approved the immunotherapy drugs nivolumab (Opdivo) and ipilimumab (Yervoy) in combination as an initial, or first-line, treatment for patients with advanced kidney cancer whose disease has an intermediate or poor prognosis.

This is the first immunotherapy regimen to be approved by FDA for the initial treatment of patients with kidney cancer. Nivolumab was previously approved to treat patients with advanced kidney cancer whose disease had gotten worse after treatment with standard first-line therapy.

The new approval was based on results from an international phase 3 clinical trial. In the trial, people with intermediate- or poor-risk advanced kidney cancer who received the immunotherapy combination lived longer overall and were more likely to have their tumors shrink compared with those treated with sunitinib (Sutent). Results from the trial, which was funded by Bristol-Myers Squibb and Ono Pharmaceutical, were reported April 5 in the New England Journal of Medicine (NEJM).

Better Outcomes with Immunotherapy

The trial, called CheckMate 214, involved nearly 1,100 patients with previously untreated advanced renal cell carcinoma (RCC), which is the most common type of kidney cancer. (For this study, advanced RCC was defined as cancer that was not amenable to potentially curative surgery or radiation therapy or that had metastasized to other areas of the body.)

Participants were randomly assigned to receive either nivolumab plus ipilimumab, both of which are immune checkpoint inhibitors, followed by nivolumab alone as a maintenance therapy, or sunitinib, an angiogenesis inhibitor that is a standard treatment for patients with advanced kidney cancer.

The majority of patients in each treatment group had intermediate- or poor-risk disease. Oncologists use well-established risk factors to categorize patients with advanced kidney cancer into favorable-, intermediate-, and poor-risk groups. Approximately 75% of all patients with advanced kidney cancer have intermediate- or poor-risk disease.

At 18 months after initiating treatment, 75% of patients treated with the immunotherapy combination were still alive, compared with 60% of those treated with sunitinib. At a median follow-up of 25 months, the median overall survival for patients treated with the immunotherapy combination had not been reached. For patients treated with sunitinib, it was 26 months.

More patients assigned to the immunotherapy combination than to sunitinib experienced an objective tumor response (42% versus 27%), including complete responses (9% versus 1%), meaning their cancer was no longer detectable.

Fewer patients in the trial treated with nivolumab and ipilimumab than with sunitinib experienced serious side effects (46% versus 63%). However, more patients in the immunotherapy group discontinued treatment because of side effects (22% versus 12%). There were eight deaths likely related to treatment among patients treated with nivolumab and ipilimumab, the trial researchers reported, and four among patients treated with sunitinib.

Despite the prevalence of side effects and greater percentage of patients stopping treatment, patients who received the immunotherapy combination reported higher quality of life throughout the study.

Patients with Favorable-Risk Disease Fared Better with Sunitinib

The improvements in survival and tumor response rates seen in patients with intermediate- and poor-risk disease treated with the immunotherapy combination were not seen in patients with favorable-risk disease.

In fact, among patients with favorable-risk RCC, those treated with sunitinib had a higher tumor response rate than those treated with nivolumab plus ipilimumab (52% versus 29%) and longer progression-free survival (25.1 months versus 15.3 months), noted Brendan D. Curti, M.D., of the Providence Cancer Institute, Portland, OR, in an accompanying editorial in NEJM.

The study authors acknowledged the different outcomes for patients with favorable-risk disease, but said that the results should be “interpreted with caution because of the exploratory nature of the analysis, the small subgroup sample, and the immaturity of survival data.” However, they continued, the disparate results “highlight the need to better understand the underlying biologic processes driving responses to these two different treatment regimens.”

Eric Jonasch, M.D., a genitourinary oncologist at the University of Texas MD Anderson Cancer Center, added that the findings in favorable-risk patients suggest that their tumors may have a different biology that might be defined by a lack of immune cells in the tumor microenvironment.

“I think we need to perform further studies to really understand from a [tumor microenvironment] perspective what the differences are between favorable-, intermediate-, and poor-risk patients,” said Dr. Jonasch, who was not involved in the study.

Moving Beyond Blocking the Tumor Blood Supply

Since 2005, FDA has approved numerous drugs like sunitinib that target angiogenesis, the growth of new blood vessels that nourish tumors, to treat kidney cancer. Unlike antiangiogenesis drugs, nivolumab and ipilimumab work by blocking proteins that deter or dampen an immune response against tumors.

The new approval will likely change how patients are treated, said Dr. Jonasch. Now, patients with intermediate- or poor-risk disease likely will receive nivolumab and ipilimumab as their initial treatment, he suggested.

“I think the key [research] question now is what is the right strategy in terms of combining checkpoint inhibitors with other checkpoint inhibitors or with targeted drugs like lenvatinib or cabozantinib, and what are those strategies giving us in terms of complete responses and durable responses,” Dr. Jonasch said.

The underlying biological mechanisms of why tumors respond and develop resistance to these treatment strategies need to be studied so clinicians can better identify individuals who may be most likely to benefit from a particular strategy, he explained.

Both Dr. Jonasch and Dr. Curti suggest that the complete response rate seen with the immunotherapy combination moves the bar for treating patients with advanced RCC.

“The 9% complete response rate will probably be the new standard that we will strive to surpass as we try to improve on these results,” said Dr. Jonasch.

저작권자 © 암스쿨 무단전재 및 재배포 금지