진행성 난소암의 림프절 수술은 생존의 향상에 영향을 미치지 못한다.

2019년 3월 27일 : 국립암연구소 제공

여성들이 진행성 난소암 수술을 받을 때, 외과 의사들은 그들이 정상으로 보이고 느껴지더라도 종양 주위의 모든 림프절들을 제거할 것입니다. 왜냐하면 림프절에는 원발 암에서 퍼진 암세포가 잠복하고 있을 수 있고 이후의 화학 요법에 저항할 수 있기 때문입니다. 하지만 체계적인 림프절제술로 알려진 이 수술의 가치는 한동안 논쟁거리가 되어 왔습니다.

무작위 임상시험의 결과, 체계적인 림프절제술은 암의 모든 가시적 징후를 제거했고, 림프절은 정상처럼 보이는 진행성 난소암 여성들의 생존을 향상시키지 못했습니다.

게다가, 이 연구는 체계적인 림프절제술이 수술 후 60일 이내에 더 빈번한 심각한 합병증과 더 높은 사망률과 관련이 있다는 것을 발견했습니다.

"이 기획이 잘 된 연구는 우리가 정상으로 보이는 림프절을 제거함으로써 환자에게 얼마나 해를 끼칠 수 있는지를 강조합니다."라고 이번 연구에 참여하지 않은 월터 리드 국립 군병원의 부인과 종양 전문의이자 외과의사인 요반니 카사블랑카 박사가 말했습니다. "외과의로서, 제가 제 환자들을 상담하는 방식이 바뀔 것입니다."

이 실험의 결과는 2월 28일 뉴잉글랜드 의학저널에 발표되었습니다.

림프 절제술에 대한 해묵은 논쟁거리.

림프절은 주요 종양으로부터 떨어져 나온 종양 세포들의 피난처나 성역이 될 수 있습니다. 림프절은 림프계의 일부이며, 암세포가 신체의 다른 부분으로 퍼지는 통로가 될 수도 있습니다.

항암치료에 이은 수술은 난소암이 진행성 난소암 여성에 대한 표준 치료법입니다. 외과의는 복부와 골반의 모든 눈에 보이는 종양 조직을 제거합니다. 만약 환자가 암 주위에 확대된 것처럼 보이거나 비정상적으로 보이는 림프절이 있다면, 외과의는 이것들도 제거할 것입니다.

"만약 암이 복부 전체에 퍼졌다면, 그것은 모든 림프절에도 퍼졌을지도 모른다고 생각되었습니다."라고 이번 연구에 관여하지 않은 NCI 암 연구 센터의 여성 악성 종양과의 크리스티나 아넌지아타 박사가 설명했습니다. 그녀는 "이는 눈에 띄게 커지지는 않았지만 아주 미세하거나 보이지 않는 암이 있을 수 있는 종양과 상 복부 주위의 림프절이 포함된다."고 말했습니다.

"정상적으로 보이는 림프절을 제거하는 것이 환자에게 더 나은 결과를 가져다 줄 것인지 아니면 수술 후 화학 요법이 이러한 림프절에 숨어 서 기회를 엿보고 있는 미세한 질병을 치료해 줄 것인지는 불분명하다."고 Annunziata 박사는 말했습니다.

독일 클리니켄에센-미테의 산부인과 및 부인과 종양학부의 필립 하터 박사는 "진행성 난소암 여성에 대한 이 림프절 수술의 가치는 수십 년 동안 논쟁의 주제가 되어 왔다"고 말했습니다.

많은 종합병원에서, 약 60에서 100개의 림프절을 제거하는 체계적인 림프절 절제술은, 이것의 가치를 뒷받침하는 철저한 증거가 부족함에도 불구하고, 이런 환자들의 수술 중에 하는 표준적인 시술이었다고 하터 박사는 말했습니다.

신중하게 설계한 임상시험.

LION으로 명명한 이번 임상시험을 위해 하터 박사와 그의 동료들은 2기부터 B4기 난소암으로 분류된 진행성 상피 난소암(난소, 나팔관, 자궁을 넘어 퍼진 암) 진단을 새로이 받은 650명의 여성들을 등록시켰습니다.

환자들이 시험에 참가하려면, 여성들은 복부와 복막에 모든 가시적인 암의 징후를 수술로 성공적으로 절제해야 한다. 그리고 복막은 복벽의 내벽을 덮고, 복부 내의 대부분의 장기를 덮고 있는 조직이다. 게다가 환자는 종양 주변 부위에 비정상으로 보이는 림프절이 없어야 하고, 종양 조직을 절제한 후 환자의 건강 상태가 좋아야 했습니다.

일단 수술 팀이 환자가 이러한 수용 기준을 충족시켰다는 것을 확인하면 자격을 갖춘 환자들은 수술 중에 림프절 절제를 받거나 받지 않도록 무작위로 배정되었습니다.

임상시험 설계의 이 부분은 중요한데, 이전 연구에서는 림프절 절제가이 환자의 생존에 독립적 영향을 미치는지 아니면 생존에 대한 이 시술의 효과가 모든 가시적인 종양 조직을 제거하기 위한 보다 포괄적인 수술의 일환으로 행해지는 것을 반영하는지를 구분하기 어려웠기 때문입니다"라고 매사추세츠 종합병원의 에릭 아이젠하우어 박사와 메모리얼 슬로안 케터링 암 센터의 데니스 치 박사가 썼습니다.

임상시험 설계의 또 다른 중요한 측면은 병원들이 임상시험에 참여하기 전에 완전한 림프절 절제를 수행하는 병원 의사들의 기술을 평가하는 자격심사 과정을 거쳐야 한다는 것이라고 말했습니다. 시험에 참가한 52개 센터는 모두 유럽에 있었습니다.

림프절 절제술은 생존율을 향상시키지 못한다.

"우리는 그러한 전문 센터에서 성공적으로 수술 받은 환자들이 비교적 좋은 예후를 가지고 있다는 것을 보여주었습니다."라고 하터 박사는 말했습니다.

전체 생존은 두 그룹 간에 다르지 않았습니다. 림프절 비 절제 그룹의 여성들은 무작위 배정 후 69.2개월 동안 생존했고 림프절제술 그룹의 여성들은 65.5개월 동안 생존했습니다.

무작위 배정부터 질병의 재발이나 사망 시 때까지 기간 중 중위수 무 진행 생존은 두 집단 공히 25.5개월이었습니다.

병리학자들이 림프절 절제 그룹의 여성들로부터 제거된 림프절을 검사했을 때, 그들은 이 환자들의 거의 56%에서 미세한 전이 암을 발견했습니다.

아이젠하우어 박사와 치 박사는 논문에서 "이번 임상시험에서 두 그룹의 전체 생존이 유사하다는 것은, 림프절에 있는 어떤 잔존 질환보다도 난소암과 관련된 질병과 사망의 가장 빈번한 원인인 복부의 질환을 조절할 수 없다는 것을 시사한다."고 말했습니다.

더 많은 부작용.

림프절 절제 그룹의 여성들은 수술 중이나 수술 후에 비 림프절 절제 그룹의 여성들보다 더 빈번하게 합병증이 생겼습니다. 게다가, 림프절절제 그룹의 약 3%의 환자가 수술 후 60일 이내에 사망했는데, 이에 비해, 비 림프절 절제 그룹은 약 1%였습니다.

카사블랑카 박사는 림프절 절제술은 이미 4~5시간이 걸리는 길고 복잡한 수술에 보통 한 시간 더 걸린다고 말했습니다.

이번 연구에서 나온 중요한 결론은 "림프절을 더 많이 제거하고 수술에 더 오랜 시간이 걸릴수록 더 많은 부작용이 초래된다."고 그녀가 말했습니다.

이 논설의 저자들은 "새로운 시험의 설계는 종양 조직의 모든 가시적 징후를 외과적으로 제거한 진행성 난소암 여성들의 체계적인 림프절절제술의 가치 유무를 평가하려고 했던 이전의 많은 연구의 비판을 해결했습니다."라고 썼다.

이러한 환자에 대한 결과 개선 외에도, 그들은 "우리는 제대로 통제된 시험의 설계 없이 우리의 가정을 극복하는 것이 얼마나 어려운지에 대해 LION 평가에서 약간 배웠을 수도 있습니다."라고 결론지었습니다.

Trial Examines Value of Lymph Node Surgery in Advanced Ovarian Cancer

March 27, 2019, by NCI Staff

When women have surgery for advanced ovarian cancer, surgeons often will remove all the lymph nodes in the area around the tumor—even if they look and feel normal—because the lymph nodes might harbor cancer cells that have spread from the original tumor and may be resistant to subsequent chemotherapy. But the value of this surgical practice, known as systematic lymphadenectomy, has been debated for some time.

Now, results of a randomized clinical trial show that systematic lymphadenectomy did not improve survival in women with advanced ovarian cancer who had all visible signs of the cancer surgically removed and normal-looking lymph nodes.

Furthermore, the study found, systematic lymphadenectomy was associated with more frequent serious complications and a higher death rate within 60 days after surgery.

“This well-designed study highlights how we might be doing harm to the patient by removing lymph nodes that appear to be normal,” said Yovanni Casablanca, M.D., a gynecologic oncologist and surgeon at Walter Reed National Military Medical Center, who was not involved with the study. “As a surgeon, it’s going to change how I counsel some of my patients.”

Results of the trial were published February 28 in the New England Journal of Medicine.

A Longstanding Debate on Lymphadenectomy

Lymph nodes can be a sanctuary for tumor cells that have broken away from the main tumor. They are part of the lymph system, which may be a conduit for cancer cells to spread to other parts of the body.

Surgery followed by chemotherapy is the standard treatment for women with advanced ovarian cancer. The surgeon removes all visible tumor tissue in the abdomen and pelvis. If a patient has lymph nodes in the area around the cancer that look enlarged or otherwise abnormal, the surgeon will remove those, too.

“It was thought that if the cancer has spread throughout the abdomen, then it may have spread to all the lymph nodes as well,” explained Christina Annunziata, M.D., Ph.D., of the Women’s Malignancies Branch in NCI’s Center for Cancer Research, who was not involved with the study. That includes lymph nodes around the tumor and in the upper abdomen “that are not visibly enlarged but might harbor microscopic or invisible disease,” she said.

What has been unclear is whether removing those normal-looking lymph nodes leads to better outcomes for patients or if post-surgery chemotherapy will take care of any microscopic disease lurking in those lymph nodes, Dr. Annunziata said.

“The value of this lymph node procedure in patients with advanced ovarian cancer has been debated for several decades,” said lead study author Philipp Harter, M.D., Ph.D., of the Department of Gynecology and Gynecologic Oncology at Kliniken Essen-Mitte in Germany.

In many hospitals, Dr. Harter said, systematic lymphadenectomy, which involves removing about 60 to 100 lymph nodes, has been a standard procedure during surgery for these patients, despite the lack of rigorous evidence supporting its use.

A Carefully Designed Clinical Trial

For the trial, dubbed LION, Dr. Harter and his colleagues enrolled 650 women newly diagnosed with advanced epithelial ovarian cancer (cancer that has spread beyond the ovaries, fallopian tubes, and uterus) that had been classified as stage IIB through IV ovarian cancer.

To be included in the trial, women had to have undergone successful surgical removal of all visible signs of cancer in the abdomen and peritoneum, the tissue that lines the abdominal wall and covers most organs in the abdomen. In addition, patients could not have any abnormal-looking lymph nodes in the area around the tumor, and they had to be in good physical condition after the tumor tissue had been removed.

Once the surgical team had confirmed that these criteria for inclusion had been met, eligible patients were then randomly assigned while still in surgery to undergo or not undergo systematic lymphadenectomy.

This part of the trial design was important because, in previous studies, it was hard to tell whether lymphadenectomy had an independent effect on patient survival or whether effects of this procedure on survival reflect that it was usually done as part of more comprehensive surgery to remove all visible tumor tissue, wrote Eric Eisenhauer, M.D., of Massachusetts General Hospital, and Dennis Chi, M.D., of Memorial Sloan Kettering Cancer Center, in an accompanying editorial.

Another important aspect of the trial design, Dr. Harter said, was that hospitals had to undergo a qualification process that assessed their skill in performing complete lymphadenectomy before they were allowed to participate in the trial. All 52 participating centers in the trial were in Europe.

Lymphadenectomy Doesn't Improve Survival

“We showed that patients successfully surgically treated in such dedicated centers have a relatively favorable prognosis,” Dr. Harter said.

Overall survival was not different between the two groups. Women in the no-lymphadenectomy group lived for a median of 69.2 months following random assignment and those in the lymphadenectomy group lived for 65.5 months.

Median progression-free survival, which was the length of time from random assignment until the disease came back or death, was 25.5 months in both groups.

When pathologists examined lymph nodes removed from women in the lymphadenectomy group, they found microscopic metastatic cancer in nearly 56% of these patients.

The similar overall survival in the two groups in this trial suggests that it is the inability to control disease in the abdomen that is the most frequent cause of ovarian cancer–related illness and death, rather than any residual disease in the lymph nodes, Drs. Eisenhauer and Chi said in the editorial.

More Complications

Women in the lymphadenectomy group had more frequent complications during and after surgery than women in the no-lymphadenectomy group. In addition, approximately 3% of patients in the lymphadenectomy group died within 60 days of the surgery, compared with approximately 1% in the no-lymphadenectomy group.

Dr. Casablanca noted that lymphadenectomy usually adds another hour to the already long (4–5 hour) and complex surgery.

One important conclusion from the study, she said, is that “more harm results by removing more lymph nodes and having the surgery take longer.”

The “novel trial design resolved the criticisms of many previous studies” that tried to assess the value of systematic lymphadenectomy in women with advanced ovarian cancer who have had all visible signs of tumor tissue surgically removed, the authors of the editorial wrote.

In addition to improving outcomes for those patients, they conclude, “we may also have learned a bit [from the LION trial] about how difficult it can be to overcome our assumptions without a properly controlled trial design.”

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