T세포의 "줄기세포 같은 성질"을 활용하면 암 면역요법을 강화할 수 있다.

2019년 3월 28일 : 국립암연구소 제공

국립암연구소(NCI)의 과학자들이 주도한 새로운 연구에서 암을 죽이는 면역세포가 존재함에도 불구하고 암이 계속 성장하는 한 가지 길이 있음을 주목하였다. 2019년 3월 29일 “사이언스‘지에 발표된 이 연구 결과를 통해 (암이 계속 성장하는 기제를 억제하거나 차단하여) 암 치료에 대한 면역 치료제의 효과를 높이는 방법을 제시한다.

죽어가는 암세포는 화학물질인 칼륨(포타슘)을 방출하는데, 칼륨은 일부 종양에서 수치가 높아질 수 있다. 연구팀은 칼륨 수치가 높아지면 T-세포가 줄기세포와 같은 성질, 즉 '줄기세포와 같은 성질'을 유지하게 된다고 보고했다. 이 ‘줄기세포와 같은 성질’은 면역요법 중 암을 제거하는 능력과 밀접한 관련이 있다.

이 연구결과를 보면, T세포가 칼륨에 많이 노출되거나 높은 수치의 칼륨의 효과를 모방하는 것이 암 면역요법을 더 효과적으로 만들 수 있음을 시사한다.

"이 연구로 인하여 우리가 암 면역치료가 작용하는 기제를 더 잘 이해하는 데 도움을 주고 또한 이런 치료법으로 더 효과 있고 더 오래 지속되는 반응을 이끌어내는 방법을 찾아가는 길을 알려줄 수 있을 것이다."고 연구팀을 이끈 NCI 암 연구센터의 니콜라스 레스티포 박사는 말했다.

면역요법은 일부 환자의 암에 놀라운 결과를 가져왔고, 난치성 암을 퇴치하고, 어떤 경우에는 암의 완전 관해를 불러왔다. 그러나 아직 많은 환자들의 암은 면역요법에 반응하지 않고 있으며, 연구원들은 이것이 왜 그런지 이유를 알아내기 위해 노력하고 있다.

또, CAR T 세포나 면역관문 억제제 등 일부 면역요법은 T세포의 수명에 의해 제한을 받는다. 종양 내의 암과 싸우는 T-세포들은 '소진' 되어 죽을 수 있다. 그래서 연구원들은 면역 치료에 사용되는 T세포가 더 오래 지속될 뿐만 아니라 복제되고, 성장할 수 있도록 도와주는 방법을 연구하고 있다.

레스티포 박사와 그의 연구팀은 죽어가는 암세포가 방출한 암 내부의 높은 수치의 칼륨이 암에 침입한 암을 죽이는 T세포를 차단할 수 있다는 사실을 이미 밝혀낸바가 있다. 새로운 연구에서, 연구원들은 칼륨 수치가 높은 상태에서 T세포를 배양하는 것도 T세포의 "줄기세포 같은 성질"을 보존한다는 것을 알아냈다. 이것은 종양에서 줄기세포와 같은 T세포는 스스로 복제할 수 있는 능력을 가지고 있지만, 킬러 면역세포로는 성숙할 수는 없다는 것을 의미한다. T세포를 이 상태로 유지함으로써 종양은 공격을 피할 수 있고 계속 자랄 수 있다. 이것은 얼른 보면 암과 싸울 수 있을 것 같은 T세포가 존재함에도 불구하고 암이 성장할 수 있는 이유를 설명해준다.

그러나 줄기세포 같은 T세포를 종양에서 떼어내어 연구실에서 많이 증식시켰다가 다시 환자에게 주입하면, 입양세포이식이라는 1차 면역요법 전략에 있는 것처럼 줄기세포 같은 T세포는 종양을 공격할 수 있는 킬러 세포로 성숙할 수 있다. 암과 싸우는 세포가 되기 위해 자극에 반응하고 무한대로 자기 갱신을 하는 능력인 T세포의 ‘줄기세포 같은 성질’을 보존시키면, 입양세포이식 요법이 성공할 수 있을 수도 있다고 레스티포 박사는 설명했다.

그 다음에 연구원들은 치료 목적으로 사용하기 위해 칼륨 수치가 높은 T세포의 ‘줄기세포 같은 성질’을 보존하는 방법을 탐구했다. 그들은 칼륨 과잉의 상태에서 성장하여 생쥐에게 이식된 T세포는 정상 수준의 칼륨에서 자란 T세포보다 원발 및 전이 흑색종을 더 잘 감소시킨다는 것을 발견했다. 그들은 또한 고농도의 칼륨에 노출되었을 때, 환자 종양에서 채취한 T세포와 유전자 조작 항암 T세포 두 가지는 모두 지속적인 성장과 면역치료 결과 개선과 연관된 바이오마커(표지자)를 더 많이 갖고 있다는 것을 발견했다.

마지막으로 연구팀은 쥐의 T세포에 미치는 칼륨의 효과를 모방하기 위해 특정 약물을 사용했을 때, 이것이 T세포의 성장을 지속하고 종양을 제거하는 능력을 향상시켰다는 것을 증명하였다. 이는 암 면역요법을 강화하기 위한 전략으로 T세포의 ‘줄기세포 같은 성질’응 유도하기 위해 그러한 약물이 잠재적으로 사용할 수 있음을 의미한다.

레스티포 박사는 다음 단계는 "이 지식을 더 나은 치료를 위해 사용하기 위한" 임상 실험이 될 것이라고 말했지만, 그는 또한 이 발견이 면역요법에 대한 현재의 이해에 무엇이 더해지는지에 대해 크게 기대하고 있다.

그가 말하기를 "우리가 한 일은 암을 치료하기 위해 T세포의 ‘줄기세포 같은 성질’을 이용하고 있다. 우리한테는 엄청난 소득이야. 일부 면역 치료제가 어떻게 작동하는지 설명하고 이를 개선할 수 있는 방법을 제시한다."고 한다.

Harnessing T-cell “stemness” could enhance cancer immunotherapy

Posted: March 28, 2019

A new study led by scientists in the Center for Cancer Research (CCR) at the National Cancer Institute (NCI) sheds light on one way tumors may continue to grow despite the presence of cancer-killing immune cells. The findings, published March 29, 2019, in Science, suggest a way to enhance the effectiveness of immunotherapies for cancer treatment. NCI is part of the National Institutes of Health.

Dying cancer cells release the chemical potassium, which can reach high levels in some tumors. The research team reported that elevated potassium causes T cells to maintain a stem-cell-like quality, or “stemness,” that is closely tied to their ability to eliminate cancer during immunotherapy. The findings suggest that increasing T cells’ exposure to potassium—or mimicking the effects of high potassium—could make cancer immunotherapies more effective.

“This study helps us better understand why cancer immunotherapy works the way it does,” said Nicholas Restifo, M.D., of NCI’s CCR, who led the research team. “It could also point the way toward generating better and more long-lasting responses to these treatments.”

Immunotherapy has led to remarkable results for some patients’ cancers, eradicating difficult-to-treat tumors and, in some cases, causing complete remission of disease. But many patients’ tumors do not respond to immunotherapy treatments, and researchers are working to determine why this is.

In addition, some immunotherapy treatments, such as CAR T cells and immune checkpoint inhibitors, are limited by the life span of T cells. Cancer-fighting T cells inside the tumor can get “exhausted” and die. Therefore, researchers are exploring ways to help T cells used for immunotherapy not only last longer but replicate and grow.

Dr. Restifo and his team previously established that high levels of potassium inside tumors released by dying cancer cells can shut off cancer-killing T cells that have invaded the tumor. In the new study, the researchers showed that growing T cells under conditions of high potassium also preserves the “stemness” of the T cells. This means that, in the tumor, the stem-cell-like T cells have the ability to replicate themselves, but they aren’t able to mature into killer immune cells. By keeping T cells in this state, the tumors can avoid attack and continue to grow. This could explain how a cancer could grow despite the presence of T cells that would seemingly be able to fight the cancer.

However, when the stem-cell-like T cells are removed from the tumor, grown to large numbers in the lab, and then returned to the patient—as they are in a primary immunotherapy strategy called adoptive cell transfer—the stem-cell-like T cells can mature into killer cells that can attack the tumor. The preserved stemness of T cells—that is, their ability to self-renew indefinitely and respond to stimulation to become cancer-fighting cells—may be what allows adoptive cell transfer therapy to be successful, Dr. Restifo explained.

The researchers next explored preserving T cells’ stemness with high potassium levels for therapeutic use. They found that T cells grown in the presence of extra potassium and transplanted into mice shrank primary and metastatic melanoma tumors better than T cells grown in normal levels of potassium. They also found that, when exposed to a high concentration of potassium, both T cells isolated from patient tumors as well as genetically engineered anticancer T cells had higher levels of markers associated with continued growth and improved immunotherapy outcomes.

Finally, the research team demonstrated that when they used specific drugs to mimic potassium’s effects on T cells in mice, this improved the T cells’ ability to continue to grow and eliminate tumors. This means that such a drug could potentially be used to induce stemness in T cells as a strategy to enhance cancer immunotherapies.

Dr. Restifo said that the next step will be clinical trials “to use this knowledge to make better treatments,” but he is also excited about what the findings add to our current understanding of immunotherapy.

“What we’ve done is, we’re harnessing the stemness capacity of T cells to treat cancer,” he said. “For us, it’s huge. It explains how some immunotherapies work and suggests how we can improve them.”

This press release describes a basic research finding. Basic research increases our understanding of human behavior and biology, which is foundational to advancing new and better ways to prevent, diagnose, and treat disease. Science is an unpredictable and incremental process—each research advance builds on past discoveries, often in unexpected ways. Most clinical advances would not be possible without the knowledge of fundamental basic research.