백신이 린치 증후군이 있는 사람들의 대장암을 예방할 수 있을까?

2019년 4월 19일 : 국립암연구소 제공

연구원들은 대장암과 자궁내막 및 다른 종류의 암의 위험을 증가시키는 유전적 질환인 린치 증후군이 있는 사람들에게 암 예방용 백신을 개발하기 위한 첫 번째 조치를 취했다.

Weill Cornell Medicine의 Steven Lipkin 박사가 이끄는 과학자들은 최근 회의에서 국립암연구소가 지원한 암 예방 백신 테스트 결과를 보고했다. 이 백신은 린치 증후군의 생쥐 시험에서 대장종양의 성장을 막았고, 백신 접종을 하지 않은 생쥐에 비해 생쥐의 생존을 연장시켰다.

립킨 박사는 4월 1일 애틀랜타에서 열린 미국 암 연구협회 연례회의에서 "이 접근방식의 단순성은 인간 백신에 대한 진보를 약속한다는 것을 의미한다."고 말했다.

유전자 검사 비용이 줄고 유전성 종양 증후군 검사를 받는 사람이 늘어나면서 연구자들은 린치 증후군이 한 때 생각했던 것보다 더 흔하다는 사실을 깨닫고 있다. 현재 280명 중 1명의 미국인이 이 장애를 가지고 있는 것으로 추정되는데, 이는 약 110만 명의 사람들이 이 장애를 가지고 있다.

린치 증후군을 가진 사람들의 암을 예방하는 현재의 방법으로는 전 암이나 초기 암 검출을 위한 잦은 암 검진과 대장암 예방을 위한 소량 아스피린과 위험 감소 수술 등이 포함된다.

백신은 암 발달을 방해할 수 있는 또 다른, 잠재적으로 더 효율적인 방법을 제공할 수 있다.

"성배는 암 치료제이지만 더 값진 성배는 암 예방"이라고 조지타운 롬바르디 종합암센터 소장인 루이스 M. 웨이너 박사가 기자 회견에서 말했다.

린치 증후군 암에 공통적인 돌연변이.

린치 증후군은 세포가 분열할 때 발생하는 DNA 오류의 복구를 막는 유전적 변이에 의해 발생하는데, 이는 불일치 복구 결핍이라고 불리는 하자입니다.

"이것은 DNA 철자 검사기가 없는 것과 같습니다."라고 국립암연구소암 예방부의 수의학 박사인 아사드 우마르 박사가 말했습니다. 이러한 방어 없이는, DNA 오류는 세포에 축적되고 결국 다양한 암으로 이어질 수 있습니다.

미소부수체라는 반복되는 짧은 DNA 조각은 특히 DNA 불일치 오류를 일으키기 쉽습니다. 불일치 복구 결핍인 종양은 결국 미소부수체 불안정이라고 알려진 증상으로서 이런 미소부수체에 변이가 축적되고 맙니다.

미소부수체 불안정이 갖고 있는 한 가닥 희망은 인체에는 부자연스러운 신 항체로 알려진 새로운 단백질을 만들어 낼 수 있는 잠재력을 가지고 있다는 것입니다. 신 항체는 면역체계를 촉발시켜 이런 단백질을 만드는 세포를 공격할 수 있습니다.

게다가, 린치 증후군을 가진 사람들에게서 형성되는 종양은 종종 같은 미소부수체 변이를 가지고 있습니다. 예를 들어 TGFBR2 유전자에만 있는 미소부수체 돌연변이는 불일치 복구 결함 대장암 환자의 60%에서 80%까지 발생합니다.

최근 자료에 따르면, 일부 미소부수체 고 불안정 암 환자들은 공통적으로 이런 몇몇 신 항원에 대해 면역 반응을 보이는 증거를 가지고 있습니다.

린치 증후군을 앓고 있는 사람들 사이에 종양 신 항원을 공유한다는 것은 "수백만 명의 사람들에게 효과가 있을 수 있는 한 종류의 백신을 만들 수 있는 가능성을 높인다."고 웨이너 박사가 말했습니다.

과거에 암 백신을 개발하려는 시도를 할 때, 과학자들은 암세포에서 정상 수치보다 높은 수준으로 발견되는 단백질을 사용했습니다. 하지만, 이 단백질들은 정상 세포에 의해서도 만들어지기 때문에, 의도하지 않은 부작용에 대한 우려가 있었다고 웨이너 박사는 지적했습니다.

신 항원에 기반을 둔 백신은 그런 문제가 없을 것이라고 그는 말했습니다.

암 백신의 개발과 최적화

2011년 독일 하이델베르크에 있는 독일 암 연구 센터의 연구원들은 미소부수체 불안정성이 높은 진행성 대장암 환자들에게 신 항원 백신을 임상 실험을 시작했습니다.

민간에서 적절하게 다루지 않는 암 예방에 있어 충족되지 않는 필요성에 초점을 맞춘 국립암연구소의 암 예방 프로그램에서 주관한 암 사전임상 의약품 개발 프로그램은 린치 증후군에 걸린 개인에게 암을 예방할 수 있는 이 백신의 가능성을 인식했습니다.

독일 암 연구센터의 연구자들과 더불어 립킨 박사는 PREVENT 프로그램으로부터 쥐의 암 예방 백신을 개발하고 그 효능을 높일 수 있는 치료법을 연구하기 위한 자금 지원을 받았습니다.

먼저, 과학자들은 린치 증후군의 생쥐 모델에서 발병한 32개의 대장종양에서 DNA를 찾아냈고 13개의 공통적인 돌연변이를 발견했습니다.

그리고 과학자들은 공통적인 돌연변이들 중 어떤 것이 신 항원을 만들어낼지 예측하기 위해 알고리즘을 사용했고, 그 후보의 수를 10개로 줄여 갔습니다. 그들이 10개의 신 항원을 쥐에게 주입했을 때, 4개가 강한 면역 반응을 유발했습니다.

이 네 개의 신 항원을 결합해 쥐 백신을 만들었습니다. 린치 증후군의 생쥐 모델에 백신 + 보조제를 투여하면 대장 종양의 발병이 줄고 생존이 연장된다는 사실을 발견했습니다.

"이것은 DNA 불일치 복구 결함에서 만들어질 수 있는 신 항원을 사용한 최초의 암 예방 백신들 중 하나입니다."라고 우마르 박사는 말했습니다.

다음으로, 연구원들은 백신을 다른 치료법과 결합하는 것이 그 효능을 높일 수 있는지 여부를 결정했습니다.

아스피린 외에도, 연구들은 일반적으로 사용되는 진통제이자 염증 치료제인 나프록센(상표명 :나프록신)이 쥐의 암을 예방할 수 있다는 것을 증명했습니다. Naproxen이 Lynch 증후군에 걸린 사람들에게 암을 예방할 수 있는 가능성은 현재 진행 중인 국립암 연구소가 자금을 지원한 임상 시험에서 평가 중에 있습니다.

립킨 박사 팀은 나프록센(상표명 : 나프록신)이 생쥐 모델에서 대장 종양의 발병을 감소시키는 점에서 아스피린이나 조절 치료(제)보다 낫다는 것을 증명했습니다.

나프록센은 백신의 효능도 향상시키는 것 같습니다. 백신+나프록센으로 치료받은 쥐는 백신만을 맞은 쥐나 백신 + 아스피린으로 치료한 쥐버다 더 오래 살았습니다. 그리고 백신 + 나프록센 그룹에 속한 사람들은 백신만으로 치료한 생쥐나 백신 + 아스피린 그룹보다 백신 신 항원을 인식하는 면역세포가 더 많았습니다.

린치 증후군의 진단

린치 증후군이 있는 사람들은 암 예방 백신이 개발된다면 암 예방 백신의 후보가 될 것입니다. 하지만 린치 증후군에 걸린 것으로 추정되는 110만 명 중 5%도 안 되는 사람들만 자신이 린치 증후군이라는 사실을 알고 있습니다.

현재 지침을 보면 대장암과 자궁내막 암에 걸린 사람들에게 미소부수체 불안정성 검사를 권고하고 있습니다. 환자의 종양이 미소부수체 불안정성에 양성반응을 보인다면 린치 증후군에 대한 검사를 받는 것이 좋습니다.

여타 전문 단체들은 대장암과 자궁내막 암 진단을 받은 모든 환자에 대해 린치 증후군 검사를 권고하고 있습니다. 린치 증후군이 진단되면 환자의 가족들도 이 질환에 대한 검사를 받는 것이 좋습니다.

린치 증후군에 대한 유전자 검사는 종종 메디케어(미국 건강보험)를 포함한 보험회사들이 담당한다고 립킨 박사는 지적합니다. 보험이 비용을 부담하지 않는다면 주요 유전자 검사 회사들에게 지불해야 할 비용은 약 249달러 전후"라고 그는 덧붙였습니다.

하지만 전문가들은 린치 증후군에 대한 유전자 검사를 확대하기 위해서는 더 많은 조치가 필요하다는 데 의견을 같이하고 있습니다.

인간 백신의 개발을 위한 움직임

립킨 박사와 그의 동료들은 인간을 위한 신 항원 백신을 개발하기 위해 린치 증후군에 걸린 사람들의 초기 대장암에서 생기는 공통적인 신 항원을 확인할 계획입니다. 이 프로젝트는 국립암연구소의 특수 프로그램에 의해 자금 지금을 받았습니다.

만약 암 예방 백신의 인간 실험이 진전을 보인다면, 그것이 효과가 있는지 확인하는 데 몇 년이 걸릴 것이라고 립킨 박사는 지적했습니다.

그 동안, 그의 팀은 백신이 어떻게 작용하는지 그리고 암세포가 그것의 효과에 내성이 생길 수도 있는 방법을 정확히 이해하기 위해 쥐 모델을 사용하고 있습니다.

Could a Vaccine Prevent Colorectal Cancer in People with Lynch Syndrome?

April 19, 2019, by NCI Staff

Researchers have taken the first steps toward developing a vaccine to prevent cancer in people with Lynch syndrome, an inherited condition that elevates a person’s risk of colorectal, endometrial, and other types of cancer.

The scientists, led by Steven Lipkin, M.D., Ph.D., of Weill Cornell Medicine, reported results from NCI-funded tests of a cancer prevention vaccine at a recent meeting. The vaccine prevented the growth of colorectal tumors in a mouse model of Lynch syndrome and prolonged the mice’s survival compared with unvaccinated mice.

“The simplicity of this approach means that it is promising to take forward” to a human vaccine, Dr. Lipkin said during a press briefing April 1 at the American Association for Cancer Research annual meeting in Atlanta.

As the cost of genetic testing decreases and more people get tested for hereditary cancer syndromes, researchers are learning that Lynch syndrome is more common than once thought. It is currently estimated that 1 in every 280 Americans has the disorder, which translates to about 1.1 million people.

Current methods for preventing cancer in people with Lynch syndrome include frequent cancer screenings to detect precancer or early-stage cancer, low-dose aspirin for colorectal cancer preventionExit Disclaimer, and risk-reducing surgery.

A vaccine could offer another, potentially more efficient, way to hinder cancer development.

“The holy grail is a [cancer] cure. A holier grail is [cancer] prevention,” said cancer immunology expert Louis M. Weiner, M.D., director of Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center, at the press briefing.

Shared Mutations in Lynch Syndrome Cancers

Lynch syndrome is caused by inherited gene mutations that prevent the repair of DNA errors that arise as cells divide, a defect called mismatch repair deficiency.

“It’s like not having a DNA spell-checker,” said Asad Umar, D.V.M., Ph.D., of NCI’s Division of Cancer Prevention (DCP). Without this defense, DNA errors accumulate in cells and may eventually lead to a variety of cancers.

Short repeated segments of DNA called microsatellites are especially prone to DNA mismatch errors. Tumors that are mismatch repair-deficient end up accumulating alterations in these microsatellites, a condition known as microsatellite instability.

A silver lining to microsatellite instability is that it has the potential to create novel proteins, known as neoantigens, that are unnatural to the body. Neoantigens can trigger the immune system to launch an attack on the cells that make these proteins.

What’s more, tumors that form in people with Lynch syndrome often have the same microsatellite mutations. For example, a specific microsatellite mutation in the TGFBR2 gene occurs in 60% to 80% of people with mismatch repair-deficient colorectal cancer.

Recent data suggests that some people with microsatellite instability-high cancer have evidence of an immune reaction against several of these shared neoantigens.

The presence of shared tumor neoantigens among people with Lynch syndrome “raises the possibility of being able to create a single type of vaccine that might work for millions of people,” said Dr. Weiner.

In past attempts to develop cancer vaccines, scientists used proteins that are found at higher than normal levels in cancer cells. But, because these proteins are also made by normal cells, there were concerns about unintentional side effects, Dr. Weiner pointed out.

A neoantigen-based vaccine wouldn’t have that issue, he said.

Developing and Optimizing a Cancer Vaccine

In 2011, researchers from DKFZ—the German Cancer Research Center in Heidelberg, Germany—began clinical testing of a neoantigen vaccine in people who had advanced colorectal cancer that was microsatellite instability-high.

DCP’s PREVENT Cancer Preclinical Drug Development Program, which focuses on unmet needs in cancer prevention that are not adequately addressed by the private sector, recognized the potential of this vaccine to prevent cancer in individuals with Lynch syndrome.

Dr. Lipkin, together with researchers from DKFZ, were awarded funding from the PREVENT Program to develop a cancer prevention vaccine in mice and investigate treatments that might boost its efficacy.

First, the scientists scoured DNA from 32 colorectal tumors that developed in the mouse model of Lynch syndrome and identified 13 shared mutations.

The researchers then used an algorithm to predict which of the shared mutations would create neoantigens, narrowing the number of candidates down to 10. When they injected these 10 neoantigens into mice, four triggered a strong immune response.

These four neoantigens were combined to create the mouse vaccine. Administering the vaccine plus an adjuvant in the mouse model of Lynch syndrome reduced the development of colorectal tumors and prolonged survival, they found.

“This is one of the first cancer immunoprevention vaccines that uses anticipated neoantigens that might be formed from DNA mismatch repair defects,” Dr. Umar said.

Next, the researchers determined whether combining the vaccine with other treatments could boost its efficacy.

In addition to aspirin, studies have demonstrated that naproxen (Naprosyn), a commonly used pain reliever and anti-inflammatory medication, can prevent cancer in mice. Naproxen’s potential to prevent cancer in people with Lynch syndrome is being evaluated in an ongoing NCI-funded clinical trial.

Dr. Lipkin’s team demonstrated that naproxen was better than aspirin or a control treatment at decreasing the development of colorectal tumors in the mouse model.

Naproxen also appeared to enhance the efficacy of the vaccine. Mice treated with the vaccine plus naproxen lived longer than mice that received the vaccine alone or the vaccine plus aspirin. And those in the vaccine plus naproxen group had more immune cells that recognized the vaccine neoantigens than did mice in the vaccine alone or vaccine plus aspirin groups.

Diagnosing Lynch Syndrome

People with Lynch syndrome would be candidates for a human cancer prevention vaccine, if one is developed. But less than 5% of the estimated 1.1 million people with Lynch syndrome know that they have it.

Current guidelines recommend that people with colorectal and endometrial cancer be tested for microsatellite instability. If a patient’s tumor tests positive for microsatellite instability, then it is recommended that they be tested for Lynch syndrome.

Other professional groups recommend Lynch syndrome testing for all patients diagnosed with colorectal and endometrial cancer. If Lynch syndrome is diagnosed, it is recommended that the patient’s first-degree relatives be tested for the condition as well.

Genetic testing for Lynch syndrome is often covered by insurers, including Medicare, noted Dr. Lipkin. If insurance does not cover the cost, out-of-pocket costs are about $249 or less for major genetic testing companies, he added.

However, experts agree that more needs to be done to expand genetic testing for Lynch syndrome.

Moving Toward A Human Vaccine

To develop a neoantigen vaccine for humans, Dr. Lipkin and his colleagues plan to identify shared neoantigens that occur in the early-stage colorectal tumors of people with Lynch syndrome. This project was awarded NCI funding via the Cancer MoonshotSM Immuno-Oncology Translational Network.

If human trials of a cancer prevention vaccine do move forward, Dr. Lipkin noted, it will take several years to determine whether it works.

In the meantime, his team is using the mouse model to better understand exactly how the vaccine works and ways that growing cancer cells can become resistant to its effects.