남성 암 생존자의 생식력 보존 연구의 진전.

2019년 4월 24일 : 국립암연구소 제공

한 영장류 대상의 개념입증 연구에서, 냉동시킨 미성숙 고환 조직을 사용하여 아기 원숭이의 임신과 출산에 성공하였습니다. 비록 이 기술이 인간의 치료용 승인되기 전에 인간 대상의 실험이 필요하지만, 이 연구의 결과는 암 치료를 받고 있는 사춘기 이전 소년들에게는 생식력을 유지하기 위한 잠재적인 선택사항입니다.

"인간이 아닌 영장류에서 무언가가 작동한다는 것을 보여주는 것은 안전성과 타당성을 증명하기 위한 마지막이자 중요한 단계."라고 연구를 이끈 피츠버그 의과대학의 카일 오위그 박사가 말했습니다. "이 기술은 이제 매우 성숙한 기술입니다. 저는 이것이 인간의 실험에 들어갈 준비가 되었다고 믿습니다."

초기의 인간 연구가 완전히 실행되려면 몇 년이 걸릴 것이지만, 그러한 임상 실험은 이제 실현 가능한 것으로 보인다."라고 데이빗 프라이어 박사가 설명했습니다. 그는 Los Angeles의 아동 병원의 생존 및 지지치료 프로그램 담당 이사이며, 이 연구에는 참여하지 않았습니다.

"이것은 흥미진진하고 해당 남성들, 즉 사춘기 이전 남성들에게 생식력 보존의 가능성을 열어준다,"고 프라이어 박사는 말했습니다.

어린 소년 환자에게는 선택지가 없다.

소아암 치료를 받는 어린이들의 약 3분의 1은 결국 불임이 될 것입니다. 즉, 자신의 아이를 가질 수 없습니다. 이것은 화학 요법과 방사선 요법과 같은 치료들이 생식 기관에 미칠 수 있는 부작용 때문입니다.

"암 생존자들은 그들의 생식력이 그들에게 매우 중요하다고 우리에게 보고합니다.; 즉 그들의 삶의 질에 영향을 미친다고 합니다,"라고 오위그 박사가 말했습니다.

사춘기 이후에 암 진단을 받은 소년들은 정자를 냉동시키거나 정자은행에 보관하여 나중에 아빠가 될 수 있습니다. "이것은 암 진단과 치료 개시 사이의 바쁜 기간에도 하기 쉬운 일."이라고 그가 말했습니다.

하지만 사춘기 이전의 소년들은 아직 은행에 보관할 수 있는 정자를 생산하지 못합니다. 현재로는 이 아이들이 그들의 생식력을 유지하는 것을 도울 수 있는 어떤 선택도 없습니다.

전 세계의 연구 단체들은 미성숙한 고환 조직이나 후에 정자를 생산하는 줄기세포를 보존하기 위한 방법을 연구해 왔습니다. 하지만, 지금까지, 영장류에서 시험했을 때, 이러한 기술을 사용한 정자 생산은 낮았습니다. 냉동 이식된 고환 조직으로부터 정자를 사용한 현재까지 어떠한 연구 시도도 수정이나 임신을 성공시키지 못했습니다.

냉동 조직에서 영장류 새끼를.

3월 22일 Science 지에 발표되었던 새로운 연구에서, 오위그 박사와 그의 팀은 이전의 조직 보존과 이식 방법의 몇 가지 측면을 수정했습니다. 그들은 고환 조직을 동결하는 데 사용되는 시험 계획서를 환자들의 고환 조직 샘플을 동결하는 데 사용해온 방법과 일치하도록 변경했습니다. 그들은 또한 최종적인 이식을 위해 더 큰 크기의 조직을 사용하기도 했습니다.

연구원들은 아직 사춘기를 겪지 않은 다섯 마리의 붉은 털 원숭이(과학실험에 사용되는 남 아시아산 작은 원숭이)를 대상으로 개선된 방법을 실험했습니다. 그들은 각각의 동물로부터 고환 조직 샘플을 제거하여 5개월 동안 그것들을 냉동시켰습니다.

그리고 나서 냉동된 샘플을 해동하여 음낭과 척추의 양쪽 피하에 꿰맸습니다. 원숭이들이 사춘기에 접어들면서, 이식한 것들은 남성 호르몬을 생성하기 시작했습니다.

이식 후 8개월에서 12개월 사이에 고환 조직은 이식 부위에서 제거되었습니다. 냉동 고환 조직으로 행해진 모든 이식물에는 성숙한 정자가 들어 있었습니다.

그리고 연구원들은 생식력 검사를 위해 한 원숭이의 냉동 고환 조직의 정자를 사용했습니다. 체외 수정 기술로 16개의 배아가 만들어졌고, 11개는 6마리의 암컷 원숭이에게 수정되었습니다. 2018년 봄에 한 마리의 건강한 새끼가 태어났습니다.

인간에 적용하기는 아직 먼 여정.

미래의 인간 연구는 원숭이 연구보다 훨씬 더 긴 시간이 걸릴 것이라고 오위그 박사는 지적했습니다. 정자은행에 보관했던 고환 조직을 재이식할 수 있는 이상적인 시기는 10대 때일 것이며, 사춘기 호르몬의 영향으로 고환이 자라게 되는 것은 그 시기일 것."이라고 그가 말했습니다.

어린이가 일단 사춘기에 접어들면 은행에 보관했던 조직을 이식하여 정자를 생산할 때까지 성장할 수 있을 것이라고 오위그 박사는 상상합니다. 그리고 성장한 정자를 제거하고 얼려서, 그 젊은이가 준비가 되었을 때, 나중에 그의 가족 만들기를 시작할 수 있도록 할 수 있다고 설명했습니다.

인간 연구까지 필요한 긴 시간을 감안할 때, 오늘날의 환자들은 이 기술이 몇 년 안에 입증되고 완전히 승인되기를 기대해서는 안 된다"고 프라이어 박사가 말했습니다.

"환자에게 조직을 성공적으로 재이식할 수 있고 그것이 남성 호르몬의 영향으로 실제로 성장한다는 것을 증명할 필요가 있다,"고 그는 말했습니다. "그리고 정자가 정상이고 난자와 융합하여 배아를 만들어 낼 수 있다는 것을 보여줘야 합니다. 그 배아는 그 후에 이식되어 실행 가능한 임신으로 간주될 수 있습니다. 그것은 많은 단계가 필요하며, 이 모든 것을 성공하기 위해서는 몇 년이 걸릴 것입니다,"라고 그는 경고했습니다.

오위그 박사와 그의 팀은 시험 결과가 승인이 되면 도약을 하게 된다. 그들은 약 8년 동안 피츠버그 대학에 몇몇 환자들의 고환 조직을 보관해왔다. "우리는 실제로 그들이 비교적 빨리 자신의 조직을 사용할 수 있는 적절한 시기가 온 몇몇 환자들이 있다"고 그는 설명했습니다.

희망과 주의

미래의 인간 연구에 대한 한 가지 주요 걱정거리는 보존된 고환 조직이 전이성 암세포를 가지고 있을 수 있다는 가능성이라고 오위그 박사는 설명했습니다. 만약 이 조직이 치료 전에 제거되었다가 나중에 다시 이식된다면, 잠재적으로 암을 몸에 재주입할 수도 있다.

"이 기술을 시험하는 초기에 우리가 할 수 있는 최악의 사태 중 하나는 악성 세포를 다시 생존자에게 주입하는 것."이라고 오위그 박사는 말했습니다.

이러한 이유로, 프라이어 박사는 첫 번째 실험의 매력적인 후보자들은 겸상적혈구 빈혈증이나 면역 체계의 결핍을 치료하기 위한 골수 이식을 받기 전에 암 이외의 이유로 화학 치료를 받은 소년들이 될 것이라고 믿고 있습니다. 나중에 시행되는 실험은 아마도 고환으로 퍼질 가능성이 훨씬 적은 암종이나 뇌종양과 같은 고형 암에 걸린 아이들의 조직을 안전하게 사용할 수 있을 것이라고 그는 덧붙였습니다.

연구자들은 또한 보존된 조직 샘플이 악성 세포를 포함하지 않도록 하는 기술을 연구하고 있다고 오위그 박사는 설명했습니다. 하지만 현재로서는, 조직을 재주입하는 것을 막을 수 있는 몇 종류의 암이 있습니다. 그는 "이 경우 암세포는 고환조직 자체에 잠복할 수 있고 백혈병은 혈류를 통해 몸 안에 널리 퍼지기 때문에 고환암에 걸릴 수 있다."고 말했습니다.

그러나 안전에 적절한 주의를 기울인다면, "연구 주체가 지금 임상실험을 향한 과정을 시작하는 것을 정당하다고 생각한다."고 그는 결론지었다.

Study Advances Fertility Preservation Approach for Male Cancer Survivors

April 24, 2019, by NCI Staff

In a proof-of-concept study performed in primates, frozen immature testicular tissue has been successfully used for the conception and birth of a baby monkey. Although human trials are needed before the technique can be approved for people, the study’s results point to potential options for preserving fertility among prepubescent boys being treated for cancer.

"Showing that something works in nonhuman primates is the last and critical step to demonstrate safety and feasibility,” said Kyle Orwig, Ph.D., of the University of Pittsburgh School of Medicine, who led the study. "This is now a very mature technology, and I believe it's ready to go into human trials."

Early human studies would take some years to implement fully, but such clinical trials now appear feasible, explained David R. Freyer, D.O, MS, director of the Survivorship and Supportive Care Program at Children's Hospital Los Angeles, who was not involved in the study.

“This is exciting and opens up the possibility of fertility preservation to a new subset of males, namely those who are prepubertal,” Dr. Freyer said.

No Current Options for Young Boys

About one-third of children who undergo treatment for pediatric cancers will end up infertile—that is, unable to have children of their own. This is due to the side effects that treatments like chemotherapy and radiation therapy can have on the reproductive organs.

“Cancer survivors report to us that their fertility is very important to them; that it impacts their quality of life,” Dr. Orwig said.

Boys diagnosed with cancer after puberty can have their sperm frozen, or banked, allowing them to become fathers later in life. “This is something that's easy to do, even in the compressed time frame between a cancer diagnosis and the initiation of treatment,” he said.

But prepubescent boys don’t yet produce sperm that can be banked. Currently, no options exist to help these children preserve their fertility.

Research groups around the world have been working on methods to preserve immature testicular tissue or the stem cells that produce sperm later in life. However, to date, sperm production from these techniques has been low when tested in primates. No study to date using sperm from frozen grafted testicular tissue had attempted fertilization or pregnancy.

From Frozen Tissue to Primate Baby

In the new study, the results from which were published March 22 in Science, Dr. Orwig and his team modified several aspects of earlier tissue preservation and grafting methods. They changed the protocol used for freezing testicular tissue to be consistent with the method they’ve been using to freeze testicular tissue samples from patients. They also used larger pieces of tissue for the eventual grafting.

The researchers tested their improved methods in five rhesus monkeys that hadn’t yet gone through puberty. They removed testicular tissue samples from each of the animals and froze them for up to 5 months.

The frozen samples were then thawed and sewn under the skin in both the scrotum and the back. As the monkeys entered puberty, the grafts began producing male hormones.

Between 8 and 12 months after grafting, the testicular tissue was removed from the graft sites. All grafts created with frozen testicular tissue contained mature sperm.

They then used sperm from frozen testicular tissue from one monkey for fertility testing. Sixteen embryos were created with in vitro fertilization techniques, and eleven were transferred to six female monkeys. A healthy baby was born in the spring of 2018.

A Long Road to Human Results

Future human studies would have a much longer timeline than the monkey studies did, Dr. Orwig noted. The ideal time for re-implanting banked testicular tissue would likely be in a boy’s teen years, he said. “It's during that time that, under the influence of pubertal hormones, the testes would be growing,” he said.

He imagines that banked tissue would be grafted once a boy entered puberty and allowed to grow until it produced sperm. Then, he explained, that sperm could be removed and frozen, allowing the young man to start his family when he was ready, later in life.

Given the long timeline needed for human studies, patients today should not expect this technology to be proven and fully approved for years, said Dr. Freyer.

"You need to demonstrate that you can successfully re-implant the tissue in patients and that it actually grows [under the influence of male hormones],” he said. “Then it needs to be shown that the sperm are normal and can fuse with an egg to create an embryo that could then be implanted and taken to term as a viable pregnancy. That’s a lot of steps, and years will be needed to accomplish all of them," he cautioned.

Dr. Orwig and his team have a jump start if a trial is approved. They’ve been banking some patients’ testicular tissue at the University of Pittsburgh for about 8 years. “We actually have some patients who are in about the right stage of their lives where they might be returning to use their tissues relatively soon” if a trial were approved, he explained.

Hope and Caution

One major concern for future human studies is the possibility that preserved testicular tissue could harbor metastatic cancer cells, explained Dr. Orwig. If this tissue were removed before treatment and then placed back later in life, it could potentially reintroduce the cancer to the body.

“In the early days of testing this technology, one of the worst things that we could do is reintroduce malignant cells back into a survivor,” Dr. Orwig said.

For this reason, Dr. Freyer believes that attractive candidates for the first trials will be boys who received chemotherapy for reasons other than cancer, such as prior to receiving a bone marrow transplant to treat sickle-cell anemia or a deficiency in the immune system. Later trials could probably safely use tissue from children with solid tumors, such as sarcoma or brain tumors, which are much less likely to spread to the testicles, he added.

Researchers are also working on techniques to ensure that preserved tissue samples don’t harbor malignant cells, explained Dr. Orwig. But for now, there are some cancer types that would preclude reintroducing tissue. These include cancer of the testicles, because in this case cancer cells could lurk in the testicular tissue itself, and leukemia, which spreads widely in the body through the bloodstream, he said.

But with the appropriate attention paid to safety, “I think the body of research does justify starting the process towards clinical trials now,” he concluded.

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