두 개의 표적을 가진 면역요법 제제는 HPV 관련 암에 대해 유망함을 보여준다.

2019년 4월 25일 : 국립암연구소 제공

최근 전국 회의에서 보고된 한 1단계 임상 실험 결과에 따르면, 한 시험 면역 치료제가 진행성 인간 유두종 바이러스(HPV) 관련 암의 일부 환자의 종양을 축소시켰다.

빈트라푸소 알파(M7824라고도 함)라는 약은 면역체계가 종양세포를 효과적으로 공격하는 것을 막는 PD-L1과 TGF-베타라는 두 개의 표적 단백질과 동시에 결합하도록 고안되었다.

이번 연구에는 자궁경부암, 항문암, 두경부 편평 세포암 등 총 43명의 진행성 환자가 포함됐다. 환자(36)의 대부분은 HPV 양성 반응을 보이는 종양을 갖고 있었다.

모든 참가자들 중에서 35%의 환자가 그 약에 반응했다(종양이 줄어들었다). HPV 양성 암환자 36명 중 39%가 응답했다고 NCI 연구원들이 4월 1일 애틀랜타에서 열린 미국암연구협회(AACR) 연례회의에서 발표했다.

반응자 중 4명은 18개월 이상 지속됐고, 반응자 15명 중 11명은 데이터를 분석할 때도 여전히 진행 중이었다. 두 명의 환자는 치료 후 암의 징후를 감지할 수 없었다(완전 반응).

43명의 환자 중 전체 생존의 중위수는 16.2개월이었다. 이는 PD-1 또는 PD-L1을 대상으로 한 면역관문 억제제를 테스트한 이전 임상실험에서 HPV 관련 암 환자가 9개월에서 11개월의 생존에 "매우 긍정적"이라고 애틀랜타에서 실험 결과를 발표한 NCI의 줄리어스 스트라우스 박사는 말했다.

스트라우스 박사는 "이 약은 HPV 관련 암 환자들에게 유망한 약이며, 기존의 관문요법보다 이러한 환자에게 더 많은 혜택을 줄 수 있다"고 말했다.

연구원들은 종양이 대부분의 HPV 관련 암을 담당하는 HPV16과 HPV18을 포함한 다양한 발암성 HPV 종류에 감염된 환자의 반응을 보았다. 반응한 환자들은 편평 세포 자궁경부암과 자궁경부 선암, 편평세포 항문암, 편평 세포 두경부 암 등 다양한 종류의 암 환자였다.

이 실험을 주도하고 암 연구센터의 종양학 서비스 책임자인 제임스 굴리 박사는 이 약을 "환자들이 잘 참았다"고 지적했다. 가장 흔한 부작용으로는 두드러기와 잇몸의 경미한 출혈이었다.

두 개의 신호 경로를 표적 삼기

특정 종류의 HPV에 장기간 감염이 지속되면 자궁경부와 목, 항문, 직장, 음경, 질, 외음부의 암을 유발할 수 있다. Gulley박사에 따르면 HPV 관련 암의 생물학에 대한 최근의 연구는 PD-L1과 TGF-베타 모두를 표적으로 하는 전략을 지지한다고 한다.

HPV 관련 암에서 PD-L1의 수치 증가가 발견되었다. 그리고 TGF-베타는 HPV 관련 암(HPV와 관련이 없는 일부 암뿐만 아니라)의 종양 미소환경에 흔히 존재하며 종양의 성장, 진행, 확산에 역할을 할 수 있다.

굴리 박사는 "TGF-베타는 면역세포가 종양에 침투하는 것을 막는 역할도 하는 것으로 보인다"고 말했다. 그는 종양 미소환경에서 TGF-베타의 양을 줄이면 면역세포가 제 역할을 하고 종양세포를 공격할 수 있다고 덧붙였다.

AACR 회의에서 이 시험에 대해 논의한 텍사스 대학 MD 앤더슨 암 센터의 모우라 L. 길리슨 박사도 동의했다. "TGF-베타를 표적으로 하는 것이 HPV 관련 암에 효과가 있을 수 있고 관문 단백질을 억제하는 효과를 증대시킬 수 있을 것으로 예상하는 것이 타당하다"고 그녀는 새로운 연구 결과가 이러한 견해를 뒷받침하는 것으로 보인다고 언급했다.

이 실험의 전체 생존의 결과는 "매우 유망"하다고 길리슨 박사는 덧붙였다.

스트라우스 박사에 따르면 현재 진행 중인 2상 시험은 면역관문 치료를 받지 못했거나 관문 치료로 치료 중에 진행이 된 환자를 포함한 상당한 규모의 HPV 관련 암 환자 군에 이 약을 테스트하고 있다.

융합 단백질은 HPV와 관련이 없는 암에서도 시험하고 있다. 예를 들어 폐암에 걸린 일부 환자에 대한 초기 치료로서 빈트라푸스 알파와 펨브롤리주맙(키트루다)을 직접 비교하는 작업이 진행 중이다. EMD 세로노에 의해 개발된 이 약은 대장암과 삼중 음성의 유방암을 포함한 다른 암의 치료제로도 테스트되고 있다.

HPV 관련 암에 신약을 테스트 중

빈트라푸스프 알파(Bintrafusp alfa)는 국립암연구소 연구원들이 이 약을 처음 실험하기 시작한 2015년부터 전 세계 규모로 10개 종류의 암에 대한 1상 시험에서 거의 700명의 환자에게 사용되어 왔다.

이 약에 처음 반응한 환자 중에는 HPV 관련 암에 걸린 환자들 있었다. 이러한 관찰을 바탕으로 국립암연구소 연구원들은 TGF-베타 및 HPV 관련 암에 대한 과학 문헌을 검토했다.

"우리는 이 약에 반응한 HPV 관련 암 환자들에게서 우리가 보고 있는 것의 이면에 있는 과학을 이해하고 싶었다."고 걸리 박사는 말했다. 연구원들은 무엇보다도 TGF-베타의 발현이 E6와 E7과 같은 HPV의 암을 유발하는 단백질에 의해 촉진될 수 있다는 것을 알게 되었다.

걸리 박사는 "TGF-베타가 발현되면 단백질은 T세포라는 면역세포의 활동을 줄이고 종양 침투도 줄이는 등 면역체계에 여러 가지 유해한 변화를 일으킬 수 있다"고 말했다.

그러나 연구원들이 AACR 회의에서 발표된 1상 임상 실험의 환자로부터 채취한 혈청 샘플을 시험했을 때, TGF-베타의 수준은 감지할 수 없었다. 걸리 박사는 "원래부터 치료를 받던 환자들은 샘플에 TGF-베타가 없었다"면서 "약물이 단백질을 가두어 종양 미소환경에서 제거하는 것 같다"고 말했다.

걸리 박사는 "이것은 치료용으로 사용 가능한 PD-L1과 TGF-베타를 표적으로 한 최초의 융합 단백질"이라며 "그리고 많은 사람들이 시험에 관심을 가지고 있다."고 말을 이었다.

Immunotherapy Drug with Two Targets Shows Promise against HPV-Related Cancers

April 25, 2019, by NCI Staff

An investigational immunotherapy drug shrank the tumors of some patients with advanced human papillomavirus (HPV)-related cancers, according to results from a phase 1 clinical trial that were reported at a recent national meeting.

The drug, bintrafusp alfa (also called M7824), was designed to simultaneously bind to two target proteins—PD-L1 and TGF-beta—that help prevent the immune system from effectively attacking tumor cells.

The study included a total of 43 patients with advanced cancers, including cervical cancer, anal cancer, and squamous cell carcinoma of the head and neck. Most (36) of the patients had tumors that tested positive for HPV.

Among all participants, 35% of the patients responded to the drug (their tumors shrank)Exit Disclaimer. Of the 36 patients with HPV-positive tumors, 39% of the patients responded, NCI researchers reported April 1 at the American Association for Cancer Research (AACR) annual meeting in Atlanta.

Four of the responses lasted longer than 18 months, and 11 out of 15 responses were still ongoing when the data were analyzed. Two patients showed no detectable signs of cancer following treatment (complete responses).

The median overall survival among the 43 patients was 16.2 months. This “compares very favorably” to the survival of 9 to 11 months seen in patients with HPV-related cancers in previous trials testing immune checkpoint inhibitors that target PD-1 or PD-L1, noted Julius Strauss, M.D., of NCI’s Center for Cancer Research (CCR), who presented the results of the trial in Atlanta.

“This drug is a promising agent for patients with HPV-related cancers and may potentially benefit these patients more than traditional checkpoint therapies,” said Dr. Strauss.

The researchers saw responses in patients whose tumors were infected with a variety of carcinogenic HPV types, including HPV16 and HPV18, which are responsible for most HPV-related cancers. Patients who responded had various types of cancer, including squamous cell cervical cancer, cervical adenocarcinoma, squamous cell anal carcinoma, and squamous cell head and neck cancer.

James Gulley, M.D., Ph.D., who led the trial and is director of CCR's Medical Oncology Service, noted that the drug “was well tolerated by patients.” The most common side effects included rashes and minor bleeding of the gums.

Targeting Two Signaling Pathways

Long-lasting infections with certain types of HPV can cause cancers of the cervix, throat, anus, rectum, penis, vagina, and vulva. Recent research on the biology of HPV-related cancers supports the strategy of targeting both PD-L1 and TGF-beta, according to Dr. Gulley.

Increased levels of PD-L1 have been found in HPV-related cancers. And TGF-beta is often present in the tumor microenvironment of HPV-related cancers (as well as some cancers that are not related to HPV) and may play a role in the growth, progression, and spread of tumors.

“TGF-beta also appears to play a role in preventing immune cells from infiltrating tumors,” said Dr. Gulley. Reducing the amount of TGF-beta in the tumor microenvironment may enable immune cells to do their jobs and attack tumor cells, he added.

Maura L. Gillison, M.D., Ph.D., of the University of Texas MD Anderson Cancer Center, who discussed the trial during the AACR session, agreed. “It’s reasonable to expect that targeting TGF-beta may work against HPV-related cancers and may augment the effects of inhibiting a checkpoint protein,” she said, noting that the new findings appear to support this view.

The overall survival results from the trial are “extremely promising,” Dr. Gillison added.

A phase 2 trial now under way is testing the drug in a larger group of patients with HPV-related cancers, including patients who have not received immune checkpoint therapy or have progressed during treatment with checkpoint therapy, according to Dr. Strauss.

The fusion protein is also being evaluated in cancers that are not associated with HPV. For example, a head-to-head comparison of bintrafusp alfa and pembrolizumab (Keytruda) as an initial treatment for some patients with lung cancer is under way. The drug, which was developed by EMD Serono, is also being tested as a treatment for other cancers, including colorectal and triple-negative breast cancer.

Testing a New Drug in HPV-Related Cancers

Bintrafusp alfa has been used in nearly 700 patients across 10 different tumor types in phase 1 studies worldwide since 2015, when NCI researchers first began testing the drug.

Among the first patients to respond to the drug were individuals with HPV-related cancers. Based on this observation, NCI researchers reviewed the scientific literature on TGF-beta and HPV-related cancers.

“We wanted to understand the science behind what we were seeing in the patients with HPV-related cancers who responded to the drug,” said Dr. Gulley. The researchers learned, among other things, that the expression of TGF-beta may be driven by cancer-causing proteins in HPV, such as E6 and E7.

“When TGF-beta is expressed, the protein can cause multiple harmful changes to the immune system, such as reducing the activity of immune cells called T cells and reducing their infiltration into tumors,” said Dr. Gulley.

But when the researchers tested serum samples from patients in the phase 1 trial presented at the AACR meeting, the levels of TGF-beta were undetectable. “Basically, patients who were receiving the treatment had no TGF-beta in their samples,” Dr. Gulley said, noting that the drug appeared to be trapping the protein and removing it from the tumor microenvironment.

“This is the first fusion protein targeting PD-L1 and TGF-beta to make it into the clinic,” Dr. Gulley continued. “And many people are interested in the approach.”

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