임상시험에서 비 호지킨 림프종 치료용 백신 하나가 두각을 나타내다.

2019년 5월 7일 :

비 호지킨 림프종(NHL) 환자의 경우, 암 치료법을 혼합하여 어떤 종양을 치료하면 신체의 다른 부위의 종양을 축소하거나 제거하는데 도움이 된다고 작은 임상 실험에서 나온 결과가 시사한다.

이 접근법(실험)은 체내에 있는 개별 종양을 이용하여 신체 전반의 면역 반응을 일으키기 때문에 체내 백신이라고 불린다. 그것은 현재 비 호지킨 림프종 중 성장이 느리거나 나태한 아형을 가진 환자들을 대상으로 수행한 한 작은 임상실험에서 테스트 중이다. 이 실험의 초기 결과는 환자의 종양 하나에 직접 치료제를 주입하면 몸 전체에 있는 종양에 대해 면역 반응을 일으키고 종양들을 줄일 수 있다는 것을 보여주었다.

이 연구결과는 뉴욕의 마운트 시나이 의과대학의 린다 해머리치 박사와 조슈아 브로디 박사 그리고 그들의 동료들이 4월 8일 네이처 메디컬에서 보고하였다.

또 생쥐를 대상으로 한 실험에서는 이미 호지킨 림프종 및 많은 다른 암을 치료하기 위해 사용되고 있는 면역요법의 일종인 면역관문 억제제와 결합했을 때 백신이 훨씬 더 효과적일 수 있음을 암시하였다. 이에 따라 연구팀은 최근 면역관문 억제제와 결합해 백신을 실험하기 위한 두 번째 임상실험에 착수했다.

지난해 또 다른 연구진들도 증식이 느린 비 호지킨 림프종을 치료하기 위해 각기 다른 체내 백신을 사용한 한 양호한 결과를 발표했는데, 그 중 가장 흔한 아형이 바로 여포성 림프종이다.

이번 임상실험에 사용된 백신이 어떤 결과를 보일지는 아직 말하기 이르지만, 이 접근법은 "매우 유망해 보인다."고 샌디에이고 캘리포니아 대학의 벤자민 헤이먼 박사는 말했다. 헤이먼 박사는 자신의 연구 주제가 림프종에 대한 면역요법이지만 이 연구에는 참여하지 않았다.

"이것은 분명히 중요한 개념 증명 발견" 이라고 국립암연구소의 암 연구 센터의 윈덤 윌슨 박사가 동의했는데, 그 역시 이 연구에 참여하지 않았다. 그러나 그는 "실험 참가자들이 본 결과가 임상적으로 의미 있는 것으로 판명될지 여부는 더 많은 후속 관찰이 필요할 것"이라고 급한 낙관론을 경계했다.

면역반응을 촉발하기 위해 종양을 이용

증식이 느린 비 호지킨 림프종은 매우 느리게 진행되기 때문에(그리고 종종 증상을 유발하지 않는다) 주요 연구에서는 치료와 관련된 부작용의 발병과 치료와 관련된 2차 암의 위험을 낮추는 것을 목표로 하는 비 화학요법 기반의 치료법을 개발하는 것을 주요 연구과제로 삼아 왔다.

리툭시맙(리툭산)과 같은 느린 NHL에 대한 기존의 치료법은 이미 종양 세포를 죽이는 면역체계를 도움으로써 일부 작용하고 있다고 윌슨 박사는 말했다. 하지만 그런 치료법들은 부작용을 일으킬 수 있고 많은 사람들에게 장기적 관해를 제공하지는 않는다.

브로디 박사는 면역관문 억제제와 같은 다른 면역 기반 치료법은 느린 NHL에 대해 제한된 효능을 보였다고 말했다.

여러 가지 이유로 인 시투 백신을 느린 비 호지킨 림프종(NHL)에 대해 시험을 해보는 것이 타당하다고 그는 덧붙였다.

예를 들어, 면역 체계의 암세포의 주요 킬러인 T세포의 행동에 영향을 미치는 면역관문 억제제와 CAR T세포 요법이라고 불리는 또 다른 형태의 면역 치료는 호지킨 림프종 환자들의 종양을 줄일 수 있다.

"그래서 그것은 T세포가 림프종 세포를 죽일 수 있다는 원칙의 증거"라고 그는 말했다.

이러한 다른 면역 치료제는 일반적으로 T세포에 직접 영향을 미치거나 표적으로 삼지만, 시투 백신은 주로 수지상 세포라는 면역 체계의 다른 요소의 작용 속도를 높이는 작용을 한다.

수지상(나뭇가지 모양) 세포는 면역 반응을 통제하는데 중요한 역할을 하기 때문에 때때로 면역 체계의 장군이라고 불린다. 즉, 수지상 세포는 바이러스에 감염된 세포나 암세포와 같은 병든 세포에 특정 단백질, 즉 항원을 취하여 T세포에 위험을 경고한 다음, T세포에 이러한 항원을 "표시"하여 T세포가 이러한 항원을 가진 세포를 공격하여 죽이게 한다. 또한, 수지상 세포는 T 세포의 활성화에 도움을 주어, 세포가 활동을 개시하도록 한다.

이러한 모든 활동을 장려하기 위해 시내 산 대학 팀의 체내 백신에 대한 치료 접근법은 세 가지 요소를 사용한다.

우선, 그들은 FLT3L이라는 일종의 합성 단백질을 가진 한 종양을 주입하는데, 이것은 종양으로 수지상 세포를 유인하는 데 도움을 준다.

다음으로, 그들은 적은 양의 방사선을 종양에 직접 조사한다. 이 방사선은 암세포를 손상시켜, 암 세포들이 항원을 방출하여 수지상 세포가 T세포에게 이동하게 한다.

마지막으로 TLR3 작용제라 불리는 또 다른 합성 단백질을 종양에 주입한다. 이 약은 종양 안과 주변에서 항원이 가득한 수지상 세포를 활성화시켜 T세포가 있는 림프절까지 이동하게 하고 모든 것이 계획대로 진행되면 시스템 차원(몸 전체)의 면역 반응을 일으킨다.

수지상 세포를 사용하는 것을 포함한 다른 치료 백신 접근법(실험)은 다양한 수단을 사용하여 종양 표면에 특정 항원을 끌어 모아서 면역체계가 이를 공격하게 하는 것이다. 그러나 그러한 접근법의 한 가지 단점은 각 환자가 가진 종양의 차이를 구별하지 못할 수 있다는 것이다.

브로디 박사는 시투 백신의 경우 환자마다 최고의 면역 반응을 일으킬 종양 항원을 식별하는 데 다른 방법을 택한다고 말했다.

그는 종양에 끌리는 수지상 세포가 T세포에 "모든 가능한 종양 항원을 제공하게 함으로써 '인체가 항원을 선택하도록 하자'고 생각했다"고 설명했다.

한 종양에 직접 치료제를 전달하는 것은 종양에만 관여하는 항원의 생산을 유도할 가능성이 높다고 브로디 박사는 말했다. 이와는 대조적으로 정맥주입을 통해 체계적으로 치료를 하면 "다른 항원을 방출할 수 있다"고 하며, 환자의 종양에만 국한되지 않는 광범위한 면역 반응을 일으킬 수 있다.

생쥐 실험을 통해 백신의 성능 향상을 도모.

실험을 시작하기 전에, 브로디 박사와 그의 동료들은 그 접근법이 상상한 대로 작용하는지 시험하기 위해 림프종의 생쥐 모델을 대상으로 일련의 실험을 했다.

FLT3 약물을 쥐의 개별 종양에 주입한 결과, 수지상 세포가 종양 부위로 대거 몰려갔다. 방사선 요법(이들은 납 방패와 작은 구멍을 이용하여 쥐의 종양에 초점을 맞출 수 있었다)으로 인해 종양이 항원을 생성하게 되었고, 그 다음에는 수지상 세포에 의해 붙잡혔다. 그리고 TLR3 작용제를 이용한 치료는 수지상 세포를 활성화시켰고, 그 결과 종양을 표적 삼는 T세포의 수치를 크게 증가시켰다.

치료를 받은 종양은 많은 쥐에서 급격히 줄어들었고, 약 40%의 쥐에서 완전히 근절되었다.

종양 감소는 저 선량 방사선이 아닌 T세포에 의해 종양세포가 죽었기 때문이라는 것이 밝혀졌다. 중요한 것은, 활성화된 T세포가 종양 부위에 남아 있지 않았다는 것이다. 그들은 순환기를 통해 쥐의 다른 종양으로 옮겨갔으며, 그곳의 종양을 축소하거나 완전히 퇴치했다.

치료에 반응하지 않거나 일시적으로만 반응한 생쥐에서는 T 세포에 면역관문 단백질이 존재한다는 흥미로운 사실을 연구원들이 발견했는데, 이 단백질은 면역 체계가 종양을 공격하지 못하게 하였다. 치료 실험에 면역관문 억제제를 추가하면 종양 제거가 오래 지속되는 생쥐의 수가 크게 증가했다.

면역관문 억제제로만 치료하는 생쥐에서는 종양이 대부분 온전하게 남아 있었다.

초기 인간 시험의 유망한 성과

생쥐 실험의 발견에 고무된 연구팀은, 대부분 여포성 림프종을 가지고 있고, 그 중 몇몇이 진행성 암에 대한 사전 치료를 받은, 성장이 느린 비 호지킨 림프종 환자들에게 이 치료법을 실험하기 위한 작은 임상실험을 시작했다.

치료를 한 종양(대부분 접근 용이성에 기초하여 선택됨)은 당시 시험에 등록된 11명의 환자 중 8명에게 일부 또는 전체가 줄어들었다(등록이 계속되고 있음). 6명의 환자는 진행이 멈추거나 신체의 다른 곳에서도 종양의 크기가 약간 줄었으며, 3명의 환자는 치료를 하지 않은 종양에서도 상당한 감소를 보였고, 그 중 한명은 종양이 완전히 사라졌다. 몇 사례에서는 이런 반응이 1년 이상 지속되었다.

중요한 것은, 부작용이 매우 미미했고, 대부분의 환자들은 미열과 독감 유사 증상을 경험했다.

헤이먼 박사는 치료 전후 환자로부터 수집한 조직과 혈액 샘플의 연구에서 분석 내용을 지적했는데, 치료 부위의 수지상 세포가 모여 있는 것과 주로 세포 살상에 관여하는 T 세포의 존재를 포함하여 이 실험의 결과는 생쥐 실험에서 나타난 것과 유사하였다.

연구팀은 "임상 전 모델에서 볼 수 있었던 인간의 면역 반응을 실제로 이끌어내고 있다"고 그가 말했다.

또한 생쥐에서 일어난 것처럼, 대부분의 환자의 T세포는 치료 후 관문 단백질을 발현하기 시작했다.

병행요법으로 연구 성과의 진전

시내 산 대학 팀이 새로 시작한 실험은 이 백신을 관문 억제제 펨브롤리주맙(상표명 : 키트루다)과 병행(결합)으로 비 호지킨 림프종과 유방암, 두경부 암 환자들을 대상으로 할 것이다.

백신과 면역 자극 요법을 병행하는 것은 타당하다고 헤이먼 박사가 말했다, 왜냐하면 그것은 초기 면역 반응을 강화시킬 수 있고 잠재적으로 그것을 더 오래 지속시킬 수 있기 때문이다.

면역 기반 치료법을 결합하는 것은 "현장에서 일이 행해지는 곳"이라고 그는 말했다.

비 호지킨 림프종의 진행이 느린 하위 유형은 이용 가능한 치료에 잘 반응하며 이러한 암에 걸린 많은 사람들이 수년 동안 살아있다고 윌슨 박사는 지적했다. 그는 "그러나 그렇다고 해서 이 백신 같은 소설이 나올 여지가 없는 것은 아니다"고 덧붙였다.

그것은 특히 이 질병이 "또 다른 형태의 보다 공격적인 림프종으로의 변환"을 포함하여 더 많은 생명을 위협할 수 있는, 느리게 진행하는 비 호지킨 림프종 환자들의 작지만 실질적인 하위그룹에 대한 사례라고 그는 계속했다.

그는 "따라서 이런 치료가 생명을 구할 수 있는 환자들이 있을 것"이라고 말했다.

A Vaccine to Treat Non-Hodgkin Lymphoma Advancing in Clinical Trials

May 7, 2019, by NCI Staff

In some people with non-Hodgkin lymphoma (NHL), treating a single tumor with a mix of cancer therapies can help to shrink, or eliminate, tumors in other parts of the body, findings from a small clinical trial suggest.

The approach is called an in situ vaccine because it uses something in the body (in situ)—in this case, an individual tumor—to help create a body-wide immune response. It’s currently being tested in a small clinical trial of patients with slow-growing, or indolent, subtypes of NHL. Initial results from the trial showed that delivering the treatment directly to a single tumor in a patient could create an immune response against, and shrink, tumors throughout the body.

The findings were reported by Linda Hammerich, Ph.D., and Joshua Brody, M.D., of the Mount Sinai School of Medicine in New York, and their colleagues April 8 in Nature Medicine.

In addition, experiments the research team performed in mice suggested that the vaccine may be even more effective when combined with an immune checkpoint inhibitor, a form of immunotherapy that is already used to treat Hodgkin lymphoma and many other cancers. As a result, the research team recently launched a second clinical trial to test the vaccine in combination with an immune checkpoint inhibitor.

Last year, another group of researchers also reported positive results using a different in situ vaccine to treat indolent NHL, the most common subtype of which is follicular lymphoma.

Although it’s still too early to say what will become of the vaccine used in this most recent trial, the approach “looks to be very promising,” said Benjamin Heyman, M.D., of the University of California, San Diego, whose research focuses on developing immunotherapies for lymphoma but who was not involved in the study.

“This is certainly an important proof-of-concept finding,” agreed Wyndham Wilson, M.D., of NCI’s Center for Cancer Research, who also was not involved in the study. But whether the results seen in the trial participants will “turn out to be clinically meaningful will take more follow-up,” he cautioned.

Using Tumors to Kickstart an Immune Response

Because indolent NHL develops so slowly (and often causes no symptoms), a major research emphasis has been on developing non–chemotherapy-based treatments, with the goal of limiting the development of treatment-related side effects and the risk of therapy-related second cancers.

Some existing therapies for indolent NHL, such as rituximab (Rituxan), already work in part by aiding the immune system in killing tumor cells, Dr. Wilson said. But they can cause side effects and don’t provide long-term remissions for many people.

Other immune-based treatments, such as immune checkpoint inhibitors, have shown limited efficacy against indolent NHL, Dr. Brody said.

An in situ vaccine makes sense to test in indolent NHL for several reasons, he added.

For example, checkpoint inhibitors and another form of immunotherapy called CAR T-cell therapy—both of which affect the behavior of T cells, the immune system’s primary killer of cancer cells—can shrink tumors in people with Hodgkin lymphoma.

“So that’s proof of principle that T cells can kill lymphoma cells,” he said.

Whereas these other immunotherapies generally affect or target T cells directly, an in situ vaccine works primarily by revving up the activity of another component of the immune system: dendritic cells.

Dendritic cells are sometimes called the generals of the immune system, because of their important role in marshalling the immune response. Namely, dendritic cells alert T cells to danger by taking up specific proteins, or antigens, on diseased cells, such as virus-infected cells or cancer cells, and then “presenting” these antigens to T cells; this instructs the T cells to attack and kill cells bearing these antigens. In addition, dendritic cells help to activate T cells, launching them into action.

To encourage all of this activity, the Mount Sinai team’s treatment approach for an in situ vaccine uses three components.

First, they inject a single tumor with a synthetic form of a protein called FLT3L, which helps to attract dendritic cells to the tumor.

Next, they deliver low doses of radiation directly to the tumor. The radiation damages cancer cells, causing those cells to release antigens that the dendritic cells eventually present to T cells.

Finally, another synthetic protein, called a TLR3 agonist, is injected into the tumor. This drug activates the antigen-loaded dendritic cells in and around the tumor, causing them to travel to lymph nodes where T cells reside and, if all goes as planned, initiate a system-wide immune response.

Other treatment vaccine approaches, including those that use dendritic cells, have used various means to select specific antigens on tumors against which to direct an immune response. But one drawback of that approach is that it may not account for differences in tumors from patient to patient.

An in situ vaccine, Dr. Brody noted, takes a different tack to identifying the tumor antigens that will induce the best immune response in each patient.

“We thought, ‘Let’s let the body choose the antigens,’” he explained, by having the dendritic cells attracted to the tumor present “all of the possible [tumor] antigens” to T cells.

Delivering the treatments directly to a single tumor is also likely to induce the production of only tumor-related antigens, Dr. Brody continued. Giving the treatment systemically, via an intravenous infusion, by contrast, “could release other antigens” and cause a broad immune response that isn’t specific to a patient’s tumors.

Mouse Studies Suggest Vaccine Enhancement

Before they launched the trial, Dr. Brody and his colleagues performed a series of experiments in mouse models of lymphoma to test whether the approach worked as envisioned.

Injecting the FLT3 drug into individual tumors in the mice brought dendritic cells flooding into the tumor site, they showed. Radiation therapy (which they were able to focus on tumors in mice using a lead shield and a tiny hole) caused tumors to produce antigens, which were then picked up by the dendritic cells. And treatment with the TLR3 agonist activated the dendritic cells, which in turn greatly increased the levels of tumor-targeted T cells.

The treated tumors shrank rapidly in many mice and, in approximately 40% of the animals, they were eradicated completely.

The tumor shrinkage was due largely to tumor cells being killed by T cells, not to the low-dose radiation, they found. Importantly, the activated T cells didn’t remain at the tumor site. They made their way through the circulation to other tumors in the mice, shrinking them or eradicating them entirely.

In mice that didn’t respond to the treatment or that did so only temporarily, the researchers detected something interesting: the presence of immune checkpoint proteins on T cells, which signal the immune system to stand down. Adding an immune checkpoint inhibitor to the treatment approach greatly increased the number of mice with long-lasting tumor remissions.

In mice treated only with an immune checkpoint inhibitor, tumors remained largely intact.

Promising Results in Initial Human Studies

Encouraged by the findings in mice, the research team launched a small clinical trial to test the treatment in people with indolent NHL, most of whom had follicular lymphoma and several of whom had received prior treatment for advanced disease.

The treated tumor (which was selected largely on the basis of ease of access) shrank partly or entirely in 8 of the 11 patients enrolled in the trial at the time (enrollment is continuing). Six patients had no progression or small reductions in the size of tumors elsewhere in the body, and three had substantial reductions in these nontreated tumors, including one participant whose tumors disappeared entirely. Several of these responses have lasted for more than a year.

Importantly, side effects were very minor, with most patients experiencing a mild fever and other flu-like symptoms.

Dr. Heyman pointed to analyses in the study of tissue and blood samples collected from patients before and after treatment, which paralleled what was seen in mice, including an accumulation of dendritic cells at the treatment site and the presence of T cells primarily involved in cell killing.

Those findings, he said, confirm that the research team is “actually eliciting the immune response in humans that were seen in the preclinical model.”

Also similar to what happened in mice, T cells in most patients began to express checkpoint proteins following treatment.

Moving Ahead with Combinations

The Mount Sinai team’s newly launched trial will pair the vaccine with the checkpoint inhibitor pembrolizumab (Keytruda) in people with advanced indolent NHL, breast cancer, and head and neck cancer.

Pairing the vaccine with another immune-stimulating therapy makes sense, Dr. Heyman continued, because it can both strengthen the initial immune response and potentially make it last longer.

Combining immune-based treatments is “where things are moving in the field,” he said.

Indolent subtypes of NHL respond well to available treatments and many people with these cancers live for many years, Dr. Wilson noted. “But that doesn’t mean there isn’t room to do something novel like this [vaccine],” he added.

That’s particularly the case for the small but substantial subgroup of patients with indolent NHL in whom the disease can be more life threatening, including “transforming” into another, more aggressive form of lymphoma, he continued.

“So there will be patients for whom a treatment like this could be potentially lifesaving,” he said.