신약의 등장과 그 부작용 : 면역요법의 합병증들

2019년 5월 10일 : 국립암연구소 제공

최근 몇 년간 암을 감지하고 파괴하는 면역체계의 능력을 강화하는 치료법인 면역요법의 혜택을 받은 암 환자들이 늘어나고 있다.

일부 환자들은 면역관문 억제제와 CAR T-세포 치료를 포함한 새로운 치료법에 대해 극적이고 지속적인 반응을 보였다. 드문 경우이지만, 암이 진행된 환자들은 면역요법으로 치료를 받은 후에 종양이 완전히 사라지게 되었다.

그러나 면역요법은 모든 약과 마찬가지로 일부 환자들에게 생명을 위협할 수 있는 희귀한 합병증을 포함한 부작용을 일으킬 수 있다.

암 면역요법의 부작용에 대해 글을 쓴 메릴랜드대 의대 응급의학과 사라 덥스 박사는 "면역치료제와 관련된 부작용은 자주 발생하며 신체의 거의 모든 장기에 영향을 미칠 수 있다"고 말했다.

"대부분의 부작용은 경미한 정도에서 중간 정도이며 스테로이드와 같은 치료에 반응한다."고 덥스 박사는 계속했다. 그러나 일부 환자들이 심각한 건강 문제를 일으킬 수 있기 때문에 면역 치료를 받고 있는 환자들을 돌보는 의사들은 경계해야 한다고 그녀는 덧붙였다.

면역요법이 암 치료에 더 널리 사용되면서, 연구원들은 이전에 다른 암 치료법과 관련이 없었던 몇 가지 합병증을 포함하여 이러한 치료와 관련된 부작용에 대한 통찰력을 얻었다.

그 연구를 바탕으로, 연구원들은 이제 어떻게 그리고 왜 이런 부작용이 특정 환자에게 발생하는지 더 잘 이해하고 그것들을 관리하기 위한 전략을 개발하려고 애쓰고 있다.

지나치게 활발한 면역체계

종양세포를 공격하기 위해 면역체계를 자극하는 약물은 일부 환자의 경우 면역체계가 신체의 일부 건강한 조직을 이물질로 인식하고 공격하게 만들 수 있다.

면역요법을 받는 일부 환자들은 지나치게 활동적인 면역체계와 연관된 다른 부작용들 중에서 대장과 폐, 심장근육의 내측 안벽에 염증을 일으킨다.

면역요법과 관련된 부작용의 원인에 대해 더 많이 이해하고, 면역요법과 관련된 부작용에 대해 가장 취약한 환자를 식별할 수 있게 되면, 의사들이 미래에 환자를 위한 면역요법을 선택하는 데 도움이 될 수 있을 것이라고 덥스 박사는 언급했다.

이 분야에 대한 연구를 진전시키기 위해, 연구자들은 면역요법제와 관련된 합병증들을 기록하고, 그 생물학적 기전(메커니즘)을 연구하며, 약제의 부작용을 줄이기 위해 면역요법제들을 바꾸기도 하고, 임상의와 환자들에게 잠재적 부작용에 대한 인식을 높이고 있다.

예를 들어, 면역요법제의 부작용과 부작용에 대한 새로운 관리 방법은 텍사스 대학 MD 앤더슨 암 센터가 주최한 최근 암 환자 치료에 관한 긴급 의료에 관한 회의에서 논의되었다.

덥스 박사는 "응급실 의사로서 우리는 진료의 일선이며, 의학의 신기술에 대해 스스로 교육하고 환자를 돌볼 준비를 해야 한다"고 말했다.

"우리는 환자의 치료 이력을 확보하면, 그들이 어떤 면역 치료 요법을 하고 있는지 물어서 구체적으로 기록하는 것이 중요하다. 서로 다른 화학요법의 경우, 정확히 어떤 종류의 화학요법인지는 그리 중요하지 않다 왜냐하면 약물은 체내에서 비슷하게 작용하기 때문‘이라고 덥스 박사가 말했다.

"하지만 면역요법제의 경우, 다른 약물과 관련된 다른 부작용들이 있고, 환자가 어떤 면역요법제로 치료를 받았는지에 따라 치료가 달라질 수 있기 때문에 중요하다."고 덥스 박사는 덧붙였다.

면역 반응의 강화

면역 요법의 면역 관련 부작용은 이런 면역요법제들과 기타 암 치료법 간의 근본적인 차이를 강조한다. 화학 요법과 같은 전통적인 치료는 종양 세포를 직접 죽이는 반면 면역 요법은 그렇지 않다.

예를 들어, 면역관문 억제제는 CTLA-4, PD-1 또는 PD-L1(PD-1이 붙는 단백질) 같이 면역 반응을 억제하는 데 도움이 되는 단백질을 차단한다. 이러한 단백질 중 하나를 차단하면 면역 체계에 "브레이크가 풀려서", 종양 세포를 공격하는 면역 세포의 능력을 향상시킨다.

CAR T세포 치료는 같은 목표에 도달하기 위해 다른 접근법을 사용한다. 즉 환자의 T세포는 암세포를 인식하고 결합하여 죽이는 능력을 향상시키기 위해 실험실에서 수정된다. 이 수정된 세포들은 대폭 증식된 후 환자에게 다시 주입된다.

치료 관련 부작용은 다양하다.

면역요법 치료를 받은 사람이 겪는 부작용의 종류는 면역요법의 종류와 복용량, 치료 전의 환자의 건강상태, 암의 종류 및 암의 병기를 포함한 몇 가지 요인에 따라 달라진다.

정맥주사로 면역요법제를 주입받은 환자의 경우 가장 흔한 부작용으로는 통증과 부종, 쓰라림 등 주사 부위에 나타나는 피부반응이 있다. 일부 면역 치료제는 심각하거나 심지어 치명적인 알레르기 반응을 일으킬 수 있지만, 이는 드물다.

면역요법제 투여를 받은 모든 환자들이 면역관련 합병증을 일으키는 것은 아니다. 그리고 이러한 부작용을 일으키는 환자 중에는 영향을 받는 장기에는 상당한 차이가 있다"고 관문 억제제와 관련된 부작용 관리에 관한 최근 논평에서 MD 앤더슨 암센터의 상 T. 김 박사와 마리아 E. 수아레즈-알마조르 박사가 언급하였다.

관문 억제제를 투여 받는 환자 중 가장 흔히 영향을 받는 부위는 피부와 대장, 내분비계, 간, 폐, 심장, 근골격계, 중추신경계라고 김 박사와 수아레즈-알마조르 박사는 덧붙였다.

CAR T세포 치료를 받는 다수의 환자들은 시토카인 방출 증후군으로 알려진 질환이 발생하는데, 다른 증상들 중에서도 발열, 빠른 심박 수, 저혈압, 발진을 일으킬 수 있다. 이 증후군은 면역요법의 영향을 받는 면역세포로부터 혈액으로 시토카인이라는 단백질이 크고 빠르게 분비되기 때문에 발생한다.

시토카인 방출 증후군은 일반적으로 주입 후 몇 시간에서 며칠 사이에 발병한다. 대부분의 환자들은 주입에 가벼운 반응을 보이나 어떤 환자들은 더 심한 반응을 보인다. 환자들은 또한 혼란, 떨림 또는 의사소통 장애와 같은 신경학적 증상을 경험할 수 있다.

흔치 않고 또한 예기치 못한 부작용

면역요법과 관련된 부작용의 발생 시기는 다른 종류의 암 치료법보다 예측 가능성이 낮다. 면역요법을 받는 환자들은 약물을 처음 복용한 직후 또는 치료가 끝난 지 오랜 후에 부작용이 생길 수 있다.

예를 들어, MD 앤더슨의 의사들은 최근, 육종 치료를 받고 있는 환자가 면역 치료제인 펨브로롤리주맙(상표명 : 키트루다)을 단 1회 복용한 후 약 3주 후에 당뇨의 심각한 합병증이 생겼다고 보고했다.

당뇨병에 대한 내력이 알려져 있지 않고 이전에 면역요법을 받지 못했던 47세의 이 여성은 응급실로 이동하는 동안 당뇨병 케톤산증 진단을 받았다.

패트릭 차파리 박사와 그의 동료들은 환자들에 대한 사례 보고서에서 "갑작스러운 1형의 성인 징후 진성당뇨병의 경우는 면역관문 억제제에 잠깐 노출되어도 나타날 수 있는 바람직하지 않은 부작용의 한 예"라고 썼다.

관문 억제제 치료를 받는 환자들은 생명을 위협하는 합병증을 조기에 진단하고 치료할 수 있도록 "면밀하게 관찰해야 한다."고 저자는 덧붙였다.

의사들이 임상실험에 참가한 83세 남성의 폐에서 의심스러운 덩어리를 확인한 것은 몇 년 전 일상적인 스캔 이후였다. 이 남성은 메르켈 세포 암이라고 불리는 피부암의 치료를 위해 약 5개월 동안 키트루다 치료를 받아왔다.

추가 테스트를 통해 전혀 예상치 못한 사실이 밝혀졌다. 암에 대한 면역반응을 강화하는 약을 투여 받는 동안 환자는 결핵에 걸렸다.

국립암연구소의 암 치료 평가 프로그램의 엘라드 샤론 박사는 "물론 나는 망연자실했다"고 말했다. 환자의 건강 기록에서 그가 결핵을 일으키는 세균인 결핵균에 감염되었다는 것을 나타내는 것은 아무것도 없었다.

샤론 박사는 이 환자가 전염병 전문의와 종양학자들로부터 결핵과 암 둘 다 치료받았으며 그는 아직 살아있다고 말했다.

무슨 일이 일어났는지 이해하기 위해 샤론 박사와 그의 동료들은 결핵균과 쥐의 면역 반응을 연구한 국립 알레르기 감염병 연구소(NIAID)의 대니얼 바버 박사(Daniel Barber)와 함께 환자의 질병에 대한 분석을 실시했다.

그들의 분석 결과는 면역 반응을 높이기 위해 면역 치료제를 사용하는 것이 결핵의 위험이나 심각성을 증가시킬 수 있다는 것을 보여주는 쥐의 연구 결과와 일치한다고 작년 바버 박사와 그의 동료들이 발표했다.

바버 박사는 "면역 세포의 반응을 끌어올리면 좋은 일이 될 수도 있고 나쁜 일이 될 수도 있다는 사실을 오래 전부터 알고 있었다."고 말했다. 그는 "결핵균에 감염된 사람들 중 면역 반응을 높이는 것은 해로울 수 있다"고 덧붙였다.

환자의 치료 관련 부작용 관리

암의 면역치료제는 비교적 새로운 약이기 때문에, 치료와 관련된 부작용을 어떻게 관리해야 하는지에 대한 임상실험의 증거는 다소 부족하다. "이 약들은 너무 새로운 것이어서 많은 응급 의사들과 심지어 일부 종양학자들조차 잠재적인 부작용에 대해 알지 못할 것,"이라고 답스 박사가 말했다.

이러한 지식의 격차를 인식한 미국 임상 종양학회와 국립 종합 암 네트워크는 2018년에 면역관문 억제제의 합병증 관리에 관한 임상의사를 위한 가이드라인을 발표했다. 이 지침에는 스테로이드 사용 시기와 예를 들어 면역요법을 중단하는 시기에 대한 권고 사항이 포함되어 있다.

한 전문가 패널은 과학문헌의 검토를 바탕으로 이 지침을 개발했다. 이러한 지침은 제한된 과학적 근거의 제약 내에서 면역 관련 부작용을 관리하기 위한 "최고의 관례"를 제공한다고 김 박사와 수아레즈 알마저 박사는 논설에서 이렇게 말했다. 다른 기관들도 면역요법의 부작용을 가장 잘 관리하는 방법에 대한 지침을 개발했다.

면역 관련 부작용 관리에 대한 많은 의문점들이 풀리지 않고 있지만, 전문가들은 더 심각한 합병증으로 발전하기 전에 면역 관련 부작용을 진단하는 것이 중요하다는 것에 동의한다.

관문 억제제의 부작용에 대해 쓴 토머스 제퍼슨 대학의 위장병학자인 몬주르 아흐메드 박사는 "우리의 책임은 면역요법과 관련된 어떤 종류의 부작용도 조기에 효과적으로 치료하는 것"이라고 말했다.

아흐메드 박사는 일부 환자들의 경우, 적어도 일시적으로 면역 치료제를 중단하고, 면역 관련 부작용을 치료하기 위해 스테로이드와 같은 약을 사용하는 것이 포함될 것이라고 언급했다.

그는 "어떤 환자들은 같은 치료를 받고, 어떤 환자들은 그렇지 않다"고 말했다. "특정 부작용을 관리하기 위한 최적의 접근법을 파악하려면 더 많은 연구가 필요할 것"이라고 그는 덧붙였다.

"내가 면역요법에 적격인가?"

2018년 에밀 루 박사가 미네소타 대학 내 자신의 클리닉에서 암환자에게 들은 가장 흔한 질문은 "내가 면역요법을 받을 자격이 있는가?"였다.

위장의 암 환자들을 치료하는 루 박사는 "대부분 이 환자들은 TV에서 면역치료 광고를 보거나 환자의 종양이 녹아 없어지는 이야기를 들어봤으며 면역요법을 받을 수 있는지 알고 싶어 했다."고 말했다.

그의 환자들은 암이 진행된 몇몇 환자들 사이에서 면역 치료제에 대한 극적이고 지속적인 반응에 대해 들었다.

비록 그의 환자들 중 종양의 유전적 특징에 근거한 면역 치료의 지원자가 된 사람은 거의 없지만, 루 박사는 그것이 선택사항이었을 때 그 치료법과 가능한 부작용에 대해 논의해왔다.

이러한 대화에서 그는 면역 치료제가 부작용을 가지고 있다는 견해를 소개할 것이다. 그는 환자들에게 "그런 점에서 면역요법은 모든 암 치료법과 같다"고 말했다. "발진, 관절통, 설사를 일으킬 수 있다. 그리고 소수의 환자들에게서 면역요법은 호흡곤란과 다른 더 심각한 합병증을 일으킬 수 있다."

루 박사는 면역요법은 완벽하지 않다고 덧붙였다.

면역요법과 관련된 부작용에 대한 더 많은 연구가 필요하다.

수십 년 동안 자가면역 장애를 치료하면서 얻은 지식은 의사들이 면역과 관련된 부작용을 식별하고 관리하는 방법을 알려 주었다고 샤론 박사는 말했다.

그러나 그는 면역요법과 관련된 부작용은 자가면역 장애와는 다른 생물학적 기전을 통해 발병할 수 있다고 지적했는데, 이것은 이러한 부작용의 치료법도 다를 수 있음을 시사한다.

이러한 질문을 보다 효과적으로 탐구하기 위해서는 의사와 연구자들이 면역요법과 관련된 부작용의 정의를 확립하고 이러한 부작용들이 환자들에게서 관찰되는 대로 보고하기 위한 기준을 개발할 필요가 있다고 샤론 박사는 지적했다.

의사들은 면역 관련 부작용에 대한 정의를 사용하여 치료를 위해 전문의에게 문의해야 할 환자를 식별할 수 있다고 그는 덧붙였다.

그는 "정의 외에도 면역 관련 부작용을 진단하기 위한 새로운 바이오마커와 테스트가 필요하며, 이를 위해서는 분야별 전문가의 협업이 필요할 것"이라고 말했다.

샤론 박사는 작년에 다른 분야의 전문가들을 모아 면역 관련 부작용을 포함한 다양한 주제에 대해 토론한 암과 자가 면역 및 면역학에 관한 과학 워크숍의 주최자 중 한 명이었다.

이날 회의 기조연설에서 샌프란시스코 캘리포니아대 제프리 블루스톤 박사는 이렇게 말했다. “아직 배울 게 많다"고 말했다.

"다른 의문점들 중에서 왜 면역과 관련된 부작용이 일부 환자에게는 일어나지만 다른 환자에게는 일어나지 않는지, 왜 다른 약물이 각각의 환자들에게 다른 질병을 유발하는지는 명확하지 않다"고 그는 덧붙였다.

치료와 관련된 부작용이 환자가 면역 치료에 반응할 수 있다는 징후가 될 수 있는지 여부는 워크숍에서 논의된 진행 중인 연구의 영역이다.

샤론 박사는 "우리는 면역과 관련된 부작용이 환자 치료에 좋은 징조가 될 수 있는지 알고 싶다"고 말하면서 "이 문제에 대해 아직 결정적인 증거가 없다"고 말했다.

이러한 질문에 답하는 데는 수년이 걸릴 수 있지만, 연구를 진척시키기 위한 노력이 진행 중이다.

예를 들어, 국립암연구소는 면역 치료 또는 치료 관련 부작용에 대한 반응과 관련된 생체 마커를 식별하는 데 도움이 될 수 있는 실험실과 데이터 센터의 네트워크를 설립했다. 그리고 연구원들은 면역 치료 연구를 위한생쥐 모델과 면역 치료 임상 실험에 참가한 환자들을 위한 생물 저장소를 개발하기 위해 노력하고 있다.

이러한 노력과 관련 진행 중인 작업은 2019년 4월 15~16일 국립보건원 및 미국암연구협회가 후원한 제2차 암과 자가면역 및 면역학 워크숍에서 논의되었다. [워크샵의 이틀간의 기록은 국립보건원의 비디오캐스트 웹사이트 첫 날과 둘째 날의 기록에서 확인할 수 있다.]

샤론 박사는 "지난해처럼 다양한 분야의 전문가들을 모아 환자들에게 진일보한 이 중요한 새로운 면역치료제를 더 잘 이해할 수 있도록 도와줬다"고 말했다.

New Drugs, New Side Effects: Complications of Cancer Immunotherapy

May 10, 2019, by NCI Staff

A growing number of people with cancer have benefited in recent years from immunotherapy—treatments that strengthen the ability of the immune system to detect and destroy cancer.

Some patients have had dramatic and lasting responses to these new treatments, which include immune checkpoint inhibitors and CAR T-cell therapies. In rare cases, patients with advanced cancers have had their tumors disappear completely following treatment with immunotherapy.

But immunotherapy drugs, like all medicines, can cause side effects, including rare complications that, for some patients, may be life threatening.

“Side effects related to immunotherapy drugs occur frequently and can affect almost any organ in the body,” said Sarah Dubbs, M.D., an emergency medicine physician at the University of Maryland School of Medicine who has written about the side effects of cancer immunotherapy.

“Most side effects are mild to moderate in severity and respond to treatments such as steroids,” Dr. Dubbs continued. Doctors caring for patients who are receiving immunotherapy must be vigilant, however, because some patients may develop serious health problems, she added.

As immunotherapy has become a more widely used treatment for cancer, researchers have gained insights into the side effects associated with these treatments, including some complications not previously linked to other cancer treatments.

Building on that work, researchers are now trying to better understand how and why these side effects occur in certain patients and develop strategies for managing them.

An Overly Active Immune System

Drugs that stimulate the immune system to attack tumor cells can, in some patients, cause the immune system to recognize some of the body’s healthy tissues as foreign and attack them.

Some patients receiving immunotherapy develop inflammation of the inner lining of the colon, the lungs, or heart muscle, among other side effects associated with an overly active immune system.

Understanding more about the causes of immunotherapy-related side effects and being able to identify patients most at risk for them could help doctors to select immunotherapy drugs for patients in the future, noted Dr. Dubbs.

To advance research in this area, investigators have been documenting complications associated with immunotherapy drugs, studying the biological mechanisms, modifying immunotherapy drugs to reduce their side effects, and increasing awareness of potential side effects among clinicians and patients.

For example, the side effects of immunotherapy drugs and new ways to manage them were discussed at a recent scientific meeting on emergency medicine for treating patients with cancer, hosted by the University of Texas MD Anderson Cancer Center.

“As emergency room doctors, we are the first line of care, and we need to educate ourselves about new technologies in medicine and be ready to care for our patients,” Dr. Dubbs said.

“When we get a patient’s medical history, we ask what immunotherapy treatment they’re on and it’s important to be specific,” she continued. “With different types of chemotherapy, it was not as important to know exactly which type, because the drugs behave similarly in the body.

“But with immunotherapy drugs it matters, because there are different adverse events associated with different medications, and treatment may vary depending upon which immunotherapy drug a patient had received,” Dr. Dubbs added.

Enhancing the Immune Response

The immune-related side effects of immunotherapy highlight a fundamental difference between these drugs and other cancer treatments: Conventional treatments such as chemotherapy kill tumor cells directly, whereas immunotherapy does not.

Immune checkpoint inhibitors, for example, block proteins that help keep the immune response in check, such as CTLA-4, PD-1, or PD-L1 (a protein that PD-1 attaches to). Blocking one of these proteins “releases the brakes” on the immune system, boosting the ability of immune cells to attack tumor cells.

CAR T-cell therapy uses a different approach to reach the same goal: A patient’s T cells are modified in the laboratory to enhance their ability to recognize and bind to cancer cells and kill them. These modified cells are then expanded in number and infused back into the patient.

Treatment-Related Side Effects Vary

The types of side effects a person receiving immunotherapy experiences will depend on several factors, including the type of immunotherapy, the dose, how healthy the person was before treatment, the type of cancer, and how advanced the cancer is.

For patients receiving immunotherapy drugs that are given intravenously, the most common side effects include skin reactions at the site of the injection, such as pain, swelling, and soreness. Some immunotherapy drugs may cause severe or even fatal allergic reactions, though this is rare.

Not all patients receiving immunotherapy drugs develop immune-related complications. And among patients who do develop these side effects, there is substantial variation in which organs are affected, noted Sang T. Kim, M.D., and Maria E. Suarez-Almazor, M.D., Ph.D., of MD Anderson in a recent commentary on managing side effects associated with checkpoint inhibitors.

Among patients receiving checkpoint inhibitors, the most commonly affected parts of the body are the skin, colon, endocrine system, liver, lungs, heart, musculoskeletal system, and central nervous system, Drs. Kim and Suarez-Almazor added.

Many patients who receive CAR T-cell therapy develop a condition known as cytokine release syndrome, which can cause a fever, fast heart rate, low blood pressure, and rash, among other symptoms. The syndrome is caused by the large and rapid release of proteins called cytokines into the blood from immune cells affected by immunotherapy.

Cytokine release syndrome generally develops within hours to days after an infusion; most patients have a mild reaction to the infusion, but some have more severe responses. Patients also may experience neurologic symptoms such as confusion, tremors, or difficulty communicating.

Unusual and Unexpected Side Effects

The timing of immunotherapy-related side effects is less predictable than with other types of cancer treatments. Patients receiving immunotherapy may develop side effects soon after receiving the first dose of a drug or long after a course of treatment has ended.

Physicians at MD Anderson reported recently, for example, that a patient being treated for sarcoma developed a serious complication of diabetes about 3 weeks after receiving a single dose of the immunotherapy drug pembrolizumab (Keytruda).

The 47-year-old woman, who had no known history of diabetes and had not received immunotherapy previously, was diagnosed with diabetic ketoacidosis during a trip to the emergency room.

“This case of abrupt adult-onset type 1 diabetes mellitus is an example of the undesirable side effects that can emerge after only a brief exposure to an immune checkpoint inhibitor,” Patrick Chaftari, M.D., and his colleagues wrote in a case report about the patient.

Patients receiving checkpoint inhibitors should “be closely monitored” so that potentially life-threatening complications can be diagnosed early and treated, the authors added.

It was after a routine scan a few years ago that doctors identified a suspicious mass in the lungs of an 83-year-old man participating in a clinical trial. The man had been receiving pembrolizumab for about 5 months to treat a type of skin cancer called Merkel cell carcinoma.

Further testing revealed something completely unexpected: While receiving a drug that strengthens the immune response against cancer, the patient developed tuberculosis.

“I was, of course, floored,” said Elad Sharon, M.D., M.P.H., of NCI’s Cancer Therapy Evaluation Program, who monitored side effects on the clinical trial for NCI. Nothing in the patient’s health history indicated that he’d been infected with the bacterium that causes tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis (Mtb).

The patient was treated for both tuberculosis and cancer by infectious disease specialists and oncologists who worked in close consultation, and he is still alive, Dr. Sharon noted.

To understand what had happened, Dr. Sharon and his colleagues conducted an analysis of the patient’s disease with Daniel Barber, Ph.D., of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), who has studied Mtb and immune responses in mice.

Their results were consistent with findings in mice showing that the use of an immunotherapy drug to boost the immune response can increase the risk or severity of tuberculosis, Dr. Barber and his colleagues reported last year, along with a second case of tuberculosis following immunotherapy.

“We’ve known for a long time that when we boost the responses of immune cells, it can be a good thing or a bad thing,” said Dr. Barber. Among individuals infected with Mtb, boosting the immune response “may be detrimental,” he added.

Managing Treatment-Related Side Effects in Patients

Because cancer immunotherapy drugs are relatively new, there is limited evidence from clinical trials about how to manage treatment-related side effects. “These drugs are so new that many emergency physicians and even some oncologists might not be aware of the potential side effects,” said Dr. Dubbs.

Recognizing this gap in knowledge, the American Society of Clinical Oncology and the National Comprehensive Cancer Network in 2018 issued guidelines for clinicians on managing complications of checkpoint inhibitors. The guidelines include recommendations on when to use steroids and when to discontinue immunotherapy, for example.

A panel of experts developed the guidelines based on a review of the scientific literature. These guidelines provide “best practices” for the management of immune-related side effects within the constraints of limited scientific evidence, noted Drs. Kim and Suarez-Almazor in their editorial. Other organizations also have developed guidance on how to best manage immunotherapy side effects.

Even though many questions about managing immune-related side effects remain unanswered, experts agree on the importance of diagnosing immune-related side effects before they progress to more serious complications.

“Our responsibility is to treat any kind of side effect related to immunotherapy early and effectively,” said Monjur Ahmed, M.D., a gastroenterologist at Thomas Jefferson University, who has written about the side effects of checkpoint inhibitors.

Dr. Ahmed noted that for some patients, this will involve stopping an immunotherapy drug, at least temporarily, and employing drugs such as steroids to treat the immune-related side effects.

“Some patients go back on the same treatment, and some do not,” he said. Identifying the optimal approaches for managing certain side effects will require more research, he added.

“Am I Eligible for Immunotherapy?”

In 2018, the most common question that Emil Lou, M.D., Ph.D., heard from patients with cancer in his clinic at the University of Minnesota was: “Am I eligible for immunotherapy?”

“Most of these patients had seen advertisements for immunotherapy on television or heard a story about a patient’s tumor melting away, and they wanted to know if they could get immunotherapy,” said Dr. Lou, who treats patients with gastrointestinal cancers.

His patients had heard of dramatic and lasting responses to immunotherapy drugs among some patients with advanced cancers.

Although few of his patients have been candidates for immunotherapy based on the genetic features in their tumors, Dr. Lou has discussed the treatment—and possible side effects—when it has been an option.

In these conversations, he would introduce the idea that immunotherapy drugs have side effects. “In that respect, immunotherapy drugs are like all treatments for cancer,” he tells his patients. “They can cause rashes and joint pain and diarrhea. And in a small percentage of patients, immunotherapy can cause shortness of breath and other more serious complications.”

Dr. Lou added, “Immunotherapy drugs are not perfect.”

More Research Needed on Immunotherapy-Related Side Effects

Knowledge gained from decades of treating autoimmune disorders has informed the ways that doctors identify and manage immune-related side effects, noted Dr. Sharon.

But he pointed out that immunotherapy-related side effects may develop through different biological mechanisms than autoimmune disorders, which suggests that the treatment of these side effects may also differ.

To more effectively explore such questions, doctors and researchers need to establish definitions of immunotherapy-related side effects and develop standards for reporting these side effects as they are observed in patients, Dr. Sharon noted.

Doctors could use definitions of immune-related side effects to identify patients who may need to be referred to specialists for treatment, he added.

“In addition to definitions, new biomarkers and tests for diagnosing immune-related side effects are needed, and that will require collaboration from experts across disciplines,” he said.

Dr. Sharon was one of the organizers of a scientific workshop on cancer, autoimmunity, and immunology held last year that brought together experts from different fields to discuss a range of topics, including immune-related side effects.

During a keynote presentation at the meeting, Jeffrey Bluestone, Ph.D., of the University of California, San Francisco, said: “We still have a lot to learn.”

Among other questions, it’s not clear why immune-related side effects occur in some patients but not in others or why different drugs induce different diseases in different patients, he added.

Whether treatment-related side effects could be an indication that a patient might be responding to immunotherapy is an area of ongoing research that was discussed at the workshop.

“We’d like to know whether having immune-related side effects could be a good sign for a patient’s treatment,” Dr. Sharon said, noting that there “isn’t any definitive evidence yet on this question one way or the other.”

Answering such questions could take years, but efforts are under way to advance the research.

For example, NCI has established a network of laboratories and a data center that could help identify biomarkersExit Disclaimer associated with the response to immunotherapy or treatment-related side effects. And researchers are working on developing mouse models for immunotherapy research as well as a biorepository for patients in immunotherapy clinical trials.

Some of these efforts and related ongoing work were discussed at the second workshop on cancer, autoimmunity, and immunology, which was sponsored by the National Institutes of Health and the American Association for Cancer Research, on April 15–16, 2019. [Recordings of both days of the workshop are available on the NIH Videocast website: day one and day two.]

“As we did last year, we brought together experts from different fields to help us to better understand these important new immunotherapy drugs, which are a real advance for patients,” said Dr. Sharon.

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