유전자와 단백질 연구의 결합으로 대장암에 새로운 희망을 보다

2019년 5월 28일 : 국립암연구소 제공

인간 대장암 종양에서 유전자와 단백질에 대한 연구를 결합함으로써 과학자들은 새로운 치료 전략을 이끌 수 있는 잠재력을 가지고 있다고 믿을 수 있는 질병의 새로운 특징들을 발견했다.

단백질 유전학이라고 불리는 유전자와 단백질의 통합 연구는 연구자들에게 생물학에 대한 더 많은 이해를 제공하기 위한 꽤 새로운 연구 분야로, 유전자만으로는 얻을 수 없는 분야다.

과학자들은 100명 이상의 사람들로부터 대장암의 유전자와 단백질 "프로파일"을 샅샅이 뒤져, 대장암 성장을 촉진하는 것으로 보이며 동시에 유망한 약물의 표적이 될 수 있는 몇몇 단백질을 찾아냈다.

헨리 로드리게스 국립암연구소의 암 프로테오믹스 연구실 박사는 5월 2일 셀에 발표된 이번 연구는 여러 종류의 암 발생을 유발하는 주요 단백질 변화를 발견하기 위한 공동 노력인 국립암연구소의 임상 프로테오믹스 컨소시엄(CPTAC)의 회원들이 주도했다고 말했다.

2014년 CPTAC팀은 대장암의 기본적 특성에 연구의 초점을 맞춘 첫 번째 대규모 단백질 유전학(프로테오지노믹스) 연구를 완료했다.

"이 새로운 연구의 주요 초점은 프로테오지노믹스를 사용하여 치료법을 유도해 낼 수 있느냐"라고 휴스턴에 있는 베일러 의과대학의 연구원인 장 빙 박사가 말했다.

왜 단백질을 연구 하는가?

유전자 연구를 통해 암 생물학에 대한 많은 정보를 밝혀냈다는 것은 의심할 여지가 없다. 예를 들어, 과학자들은 DNA 변화가 통제 불가 성장과 같은 암세포 작용에 어떻게 영향을 미칠지 예측하기 위해 종양의 유전자 데이터를 사용해 왔다.

그러나 DNA는 RNA를 발생시켜 단백질을 생성하며 단백질은 실제로 세포의 작용을 촉진한다고 장 박사는 지적했다.

유전자 연구의 중요한 주의사항 중 하나는 "유전적 돌연변이가 항상 해당 단백질의 예측된 변화를 초래하는 것은 아니기 때문에 유전 데이터에서 세포 작용으로의 확장이 항상 간단하지 않다. 그리고 단백질 작용에 영향을 미치고 종양 작용에 이바지하는 많은 요소들이 있다."고 로드리게스 박사가 설명하였다.

또한 연구를 통하여 DNA와 RNA 데이터가 "대부분의 경우 특정 환자의 종양을 치료할 항암제의 최적의 선택을 알려주기에는 충분치 않다는 것을 밝혀냈다"고 MIT 대학 부속 코흐 통합 암 연구소의 J K. 첸 박사와 마이클 야페 박사가 세포에 관한 논문에 썼다.

더욱이 대부분의 항암제들은 유전자가 아닌 단백질을 표적으로 삼기 때문에 단백질 연구가 새로운 약물의 표적을 찾아내는데 가장 적합할 수도 있다고 장 박사는 지적했다.

그러나 최근까지 대규모의 프로테오믹스 연구라는 단백질 연구는 "단백질 기술이 게놈(유전체) 기술에 뒤떨어졌기 때문에 가능하지 않았다"고 그는 설명했다.

CPTAC는 암 연구에 새로운 기술적 진보와 컴퓨터 접근법을 적용하기 위해 2011년에 설립되었다. CPTAC의 파일럿 연구의 성공을 바탕으로 이후 세부 계획이 확대되었다. "이번 새로운 연구는 그러한 연구 분야의 확장의 결과"라고 로드리게스 박사는 말했다.

결장암에 대한 새로운 이해

CPTAC 팀은 대장암에 걸린 110명의 사람들로부터 혈액과 종양 조직 및 인근의 정상 조직의 샘플을 수집하는 것으로 시작했다.

그리고 그들은 각 표본에 있는 모든 DNA, RNA, 마이크로RNA, 단백질 분자의 순서를 포착했다. 또 각 유전자의 사본(유전자 복사 번호), 각 단백질(단백질의 발현)의 상대적 양, 단백질이 화학적으로 변형되었는지(단백질 인산화) 등을 조사했다.

이러한 데이터를 합병하기 위해 컴퓨터를 이용한 접근법을 사용한 후, 연구팀은 참가자들의 종양 조직의 "분자 프로파일"을 건강한 조직의 것과 비교했다.

비록 그들은 수천 가지의 차이점을 확인했지만, 어떤 발견들은 뛰어났다.

예를 들어, RB1이라는 단백질은 세포 성장을 억제하는 것으로 알려져 있다. RB1의 유전자는 많은 종류의 암에서 배제되는 경향이 있지만, 대장 종양은 정상 조직보다 더 많은 유전자의 사본을 가지고 있다. 대장암 세포가 왜 세포 성장을 막는 단백질을 더 많이 가지고 있는지 알 수 없어 수년 동안 과학자들은 당황스러워 했다.

CPTAC 연구원들이 그들의 데이터를 분석했을 때, 답이 명확해졌다. 이러한 대장암 샘플에서, RB1 단백질은 세포 성장을 조절하는 것을 막는 방법에서 화학적으로 변형되었다. 이 데이터는 또한 이 변형된 RB1이 암세포에 또 다른 유혹을 하여 세포사멸이라고 불리는 세포 자살을 막을 수 있다는 것을 암시했다.

더욱이 연구팀은 CDK2라는 이름의 효소가 RB1을 화학적으로 변형시킨 것으로 보이는 증거를 발견했다. CDK2 활동을 차단하는 약물은 이미 구할 수 있기 때문에 그런 약들이 대장암에 걸린 사람들에게 효과가 있을 가능성이 있다고 저자들은 지적했다.

면역요법의 향상을 위한 새로운 아이디어

연구원들은 높은 미소부수체 불안정성(MSI-H)이라고 불리는 한 하위형 대장암에 관한 또 다른 흥미로운 사실을 발견하였다. 대장암 환자의 약 20%는 MSI-H 종양을 가지고 있다.

면역 치료제인 펨브롤리주맙(상표명 : 키트루다)은 일부 환자를 MSI-H 대장암으로 치료하기 위해 FDA의 승인을 받았지만, 그러한 환자들 중 약 60%에게는 효과가 없고 과학자들은 그 이유를 이해하려고 노력해 왔다.

연구팀은 MSI-H가 아닌 종양과 비교했을 때 일부 MSI-H 대장 종양은 세포가 에너지를 생성하기 위해 사용하는 방법인 당 분해(글리콜리시스)를 조절하는 더 많은 양의 효소를 가지고 있다는 것을 발견했다. 게다가, 이 효소의 수치가 높은 MSI-H 종양은 암을 죽이는 면역 세포를 거의 가지고 있지 않았다. 종양에 면역세포가 없으면 면역요법이 효과가 없는 것 같다고 장 박사는 설명했다.

당 분해와 면역세포 사이의 이러한 놀라운 관계는 면역요법에 강한 MSI-H 대장암 환자들을 위한 새로운 접근법(시도)의 가능성을 제기한다고 저자들은 말했다.

더 자세히 탐구하기

CPTAC팀이 몇 가지 흥미로운 연관성을 발견했지만, 아직 탐구할 자료가 산더미처럼 있다고 장 박사는 지적했다.

이 연구는 "몇 가지 분명하게 시험할 수 있는 가설을 제시하며, 더 집중적인 심문을 위한 귀중한 대장암 자원 역할을 한다."고 첸 박사와 야페 박사가 말했다.

미래의 조사가 더 가능하려면, 이것과 다른 CPTAC 연구 데이터를 사람들이 무료로 이용할 수 있다고 로드리게스 박사는 설명했다. 사실, 지금까지 19,000명 이상의 사람들이 이 데이터베이스를 사용했다.

데이터 공유는 "더 많은 과학자 그룹이 [CPTAC의 연구 결과]를 복제할 수 있도록 하며, 무엇보다 예상치 못한 방향으로 연구를 확장하고 가속화할 수 있게 한다."고 그는 말했다.

그리고 대장암만이 CPTAC의 유일한 초점이 아니다. 로드리게스 박사는 또한 유방암, 난소암, 자궁내막 암, 신장 암에 대한 프로테오지노믹스(단백질 유전자 연구)를 완료했으며 앞으로 몇 년 안에 3가지 추가 암 종류에 대한 연구를 마칠 계획이라고 말했다.

만약 그것이 많은 성과를 보인다면, 그것은 바로 위의 연구 때문이다.

장 박사는 "CPTAC 내에서의 팀워크가 이를 가능하게 한다."고 강조했다. 그는 이어 "이번 컨소시엄의 힘은 여러 분야에서 전문성을 갖춘 조사관들을 모아 도전적인 질문들을 해결하는 데 있다"고 덧붙였다.

Studying Genes and Proteins Together Sheds New Light on Colon Cancer

May 28, 2019, by NCI Staff

By combining the study of genes and proteins in human colon cancer tumors, scientists have discovered new features of the disease that they believe have the potential to guide novel treatment strategies.

The integrated study of genes and proteins, called proteogenomics, is a fairly new area of research intended to provide researchers with a greater understanding of biology—one that cannot be gained by studying genes alone.

The scientists scoured the gene and protein “profiles” of colon tumors from more than 100 people, identifying several proteins that appear to drive colon cancer growthExit Disclaimer and could be potential drug targets.

The study, published May 2 in Cell, was led by members of NCI’s Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC), a collaborative effort to “discover major cancer-causing proteogenomic alterations” in several cancer types, said Henry Rodriguez, Ph.D., director of NCI’s Office of Cancer Clinical Proteomics Research.

In 2014, the CPTAC team completed the first large-scale proteogenomic study of colon cancer, which zeroed in on the basic characteristics of colon tumors.

“A major focus of this new study was: Can we use proteogenomic integration to guide therapies?” said lead investigator Bing Zhang, Ph.D., of Baylor College of Medicine in Houston.

Why Study Proteins?

There’s no doubt that studying genes has revealed a trove of information about cancer biology. For example, scientists have used genetic data from tumors to predict how DNA changes may affect cancer cell behavior, such as uncontrolled growth.

But DNA gives rise to RNA, which then generates proteins, and proteins are what actually drive cell behavior, Dr. Zhang noted.

One important caveat of genetic studies is that the jump from genetic data to cell behavior isn’t always straightforward because “genetic mutations do not always result in the predicted change in the corresponding protein,” Dr. Rodriguez explained. “And there are many other factors that influence protein activity and contribute to tumor behavior.”

In addition, studies have found that DNA and RNA data are not “sufficient, on their own, to dictate the optimal choice of anti-cancer agents with which to treat a particular patient’s tumor in most cases,” wrote Jung-Kuei Chen, Ph.D., and Michael Yaffe, M.D., Ph.D., of the Koch Institute for Integrative Cancer Research at MIT in an accompanying commentary in Cell.

What’s more, the vast majority of cancer drugs target proteins, not genes, Dr. Zhang noted, so protein studies may be best suited to identify new drug targets.

But until recently, large-scale protein studies (called proteomic studies) had not been possible because “proteomic technology lagged behind genomic technology,” he explained.

CPTAC was formed in 2011 to apply new advances in technology and computational approaches to the study of cancer. Based on the success of CPTAC’s pilot studies, the initiative was later expanded. “This new study is a result of that expansion,” Dr. Rodriguez said.

A New Understanding of Colon Cancer

The CPTAC team began by collecting samples of blood, tumor tissue, and nearby normal tissue from 110 people with colon cancer.

They then captured the sequences of all DNA, RNA, microRNA, and protein molecules in each sample. In addition, they looked at how many copies of each gene were present (gene copy number), the relative amounts of each protein (protein expression), and whether the proteins were chemically modified (protein phosphorylation).

After using computational approaches to merge these data, the team compared the “molecular profiles” of the participants’ tumor tissue with that of their healthy tissue.

Although they identified thousands of differences, certain findings jumped out.

For example, a protein called RB1 is known to keep cell growth in check. The gene for RB1 tends to be deleted in many cancer types, but colon tumors often have more copies of the gene than normal. Why colon cancer cells would have more of a protein that prevents cell growth has baffled scientists for years.

When the CPTAC researchers analyzed their data, an answer became clear: In these colon cancer samples, the RB1 protein was chemically modified in a way that stopped it from controlling cell growth. The data also suggested that this modified RB1 may block a type of cell suicide, called apoptosis, providing another advantage to cancer cells.

What’s more, the team found evidence that an enzyme named CDK2 was likely responsible for chemically modifying RB1. Because drugs that block CDK2 activity are already available, it’s possible that such drugs could work for people with colon cancer, the authors noted.

An Idea to Improve Immunotherapy

The investigators made another interesting finding regarding a subtype of colon cancer called microsatellite instability high (MSI-H). About 20% of people with colon cancer have MSI-H tumors.

The immunotherapy drug pembrolizumab (Keytruda) is approved by the Food and Drug Administration to treat some patients with MSI-H colon cancer, but it doesn’t work for about 60% of such patients and scientists have been trying to understand why.

The team found that, compared with tumors that were not MSI-H, some MSI-H colon tumors had higher amounts of enzymes that control glycolysis, a method that cells use to create energy. What’s more, MSI-H tumors with high levels of those enzymes had very few cancer-killing immune cells. Without immune cells in the tumor, an immunotherapy is not likely to work, Dr. Zhang explained.

This surprising relationship between glycolysis and immune cells raises the possibility of a new approach for patients with MSI-H colon cancer that is immunotherapy-resistant, the authors stated.

More to Explore

While the CPTAC team has found some interesting connections, there’s still a mountain of data to explore, Dr. Zhang pointed out.

This study “presents several clearly testable hypotheses and serves as a valuable colon cancer resource for further focused interrogation,” Drs. Chen and Yaffe wrote.

To enable future investigations, data from this and other CPTAC studies are available to the public for free (subject to a data use agreement), Dr. Rodriguez explained. In fact, more than 19,000 people have used the database to date.

Sharing data “allows a wider group of scientists to replicate [CPTAC’s findings] and, importantly, extend and accelerate research in unanticipated directions,” he said.

And colon cancer isn’t CPTAC’s only focus. They’ve also completed proteogenomic studies of breast, ovarian, endometrial, and kidney cancer and plan to finish studies of three additional cancer types in the coming years, Dr. Rodriguez noted.

If that seems like a lot of work, that’s because it is.

“The teamwork [within CPTAC] is what makes this happen,” Dr. Zhang emphasized. “The power of this consortium is that it brings investigators with expertise in different areas together to address challenging questions,” he added.

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