타그락소푸스프는 희귀 혈액 암인 BPDCN에 효과적임을 밝혀내다.

2019년 5월 15일 ; 국립암연구소 제공

임상 실험의 연구 결과에 따르면, BPDCN이라고 불리는 희귀한 종류의 암을 가진 성인들은 태그락소푸스퍼-엘즈스(상표명 ; 엘존니스))로 치료함으로써 효험을 보는 것 같다.

BPDCN은 희귀하고 빠르게 성장하는 혈액 암이다. 어느 연령대에나 발병할 수 있지만, 60대 후반의 남성들 사이에서 가장 흔하다. 어른의 일반적인 생존은 1년 전후다.

BPDCN에 대한 표준 치료법이 없었기 때문에 의사들은 다른 종류의 고 위험성 혈액 암, 즉 줄기세포 이식에 따른 고 선량 항암치료에 일반적으로 사용되는 치료에 의존해 왔다. 그러나 노년층 환자들은 대개 이런 집중적인 치료 시도를 견딜 수 없으며, 젊은 환자들 사이에서도 대체로 치료 후 얼마 지나지 않아 재발한다.

이 실험뿐만 아니라 다른 실험의 초기 결과에 따라, 태그락소푸스퍼는 2018년 12월에 BPDCN에 걸린 어린이와 성인의 치료에 대한 식품의약청(FDA)의 승인을 받아 FDA가 최초로 승인한 치료법이다.

다나-파버 암 연구소 BPDCN센터 소장 앤드류 레인은 4월 25일자 뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨에 발표된 이 새로운 연구결과는 지난해의 승인을 이끌어낸 예비 결과를 확인, 추가했다고 말했다.

태그락소푸스퍼는 특히 새로 진단을 받고 BPDCN에 대한 이전 치료를 받지 못한 환자 대다수의 종양 부담을 줄였다.

"이 약의 장점은 반응이 나올 때 오래 지속되는 것으로 나타난다는 것이며, 이는 정말 고무적인 일"이라고 미국 앨라배마 주 모빌에 있는 미첼 암 연구소의 종양학자인 아서 프란켈 박사가 말했다.

Frankel 박사는 BPDCN에 걸린 사람들에게서 타그락소푸스퍼(당시 SL-401)에 대한 첫 번째 임상 연구를 이끌었지만, 현재 연구에는 참여하지는 않았다.

BPDCN이란?

2008년까지 BPDCN은 존재하지 않았다. 즉, 사람들은 이런 종류의 암을 가지고 있었지만, 그것은 여러 다른 이름으로 알려져 있었고 그것을 어떻게 정의하는지에 대한 명확한 매개변수가 없었다. 지금도 이름이나 정의가 통일된 BPDCN은 환자마다 증상이 다소 다르기 때문에 진단이 어려울 수 있다.

예를 들어, BPDCN에 걸린 대부분의 환자들은 어두운 색의 발진이나 피부 종양과 같은 피부병변을 일으키지만, 암세포는 골수, 림프절, 순환혈액에서도 나타날 수 있다. 일부 환자들은 피부에만 병변이 있는 반면 다른 환자들은 다양한 장기에 나타난다고 레인 박사는 설명했다.

BPDCN의 또 다른 특이한 특징은 남성에게서 여성보다 3~4배 정도 더 흔하지만, 그 이유는 분명하지 않다.

또 BPDCN에 걸린 모든 환자와 일부 혈액 암 환자의 암세포에서 정상치보다 높은 수준으로 CD123이라는 단백질이 발견돼 혈액암 치료의 매력적인 약물 표적이 되고 있다.

"조사관들은 BPDCN이 CD123을 표적으로 삼는 전형적인 암일 것이라고 생각했다"고 레인 박사는 말했다. 따라서 타그락소푸스퍼가 CD123에 부착되어 사용 가능하게 되었을 때, BPDCN에 걸린 사람들을 위한 임상 실험은 명백한 첫 번째 선택이었다.

태그락소푸스퍼는 두 개의 머리를 가진 핵융합 단백질로, 표적 유도 미사일과 같은 작용을 한다. 그 중 한 부분은 BPDCN 세포의 CD123 분자에 달라붙으며, 약물이 세포에 흡수된 후에는 약의 또 다른 부분인 독소가 세포를 죽인다.

가장 대규모의 BPDCN 연구

이번 시험은 2013년 미국혈액학회 연례회의에서 BPDCN이 공통의 관심사임 확인한 뒤 함께 노력하기로 한 전국 9개 기관의 연구진에 의해 진행됐다.

레인 박사는 "이번 연구는 질병의 희귀성 때문에 단일 센터에서 이루어질 수 없었다."고 말했다. 그는 "이는 이 모든 센터와 제약 회사 간의 진정한 협력"이라고 덧붙였다. 시험의 스폰서는 태그락소푸스프 제조업체인 스템라인 테라퓨틱스 사였다.

총 47명의 BPDCN 환자가 이 시험에 등록하여 태그락소푸스프 치료를 받았다. 참가자들 중 15명은 BPDCN에 대해 이전에 치료를 받았고 32명은 그렇지 않았다.

이 연구의 주요 결과는 완전 반응과 임상적 완전 반응의 결합 비율이었다. 완전 반응은 암이 치료 전에 나타났던 각 장기(피부, 골수, 림프절)의 병변이 사라지는 것으로 정의되었고, 임상적 완전 반응은 암이 아닌 피부 변색 남아 있는 완전한 반응으로 정의되었다.

이전에 치료를 받지 않은 29명의 환자 중 더 많은 양의 태그락소푸스프를 투여 받은 환자 중 완전 반응과 임상적 완전 반응의 결합 비율은 72%로 나타났다. 이러한 반응이 얼마나 지속될지는 아직 알려지지 않았지만, 참가자들은 지금까지 평균 19개월 동안 추적되어 왔다. 이 그룹의 전체 반응률(완전반응과 임상적 완전반응 및 부분반응 포함)은 90%이었다.

조사관들은 "일반적으로 이 집중 치료에서 제외되었을 나이든 환자들을 포함하여 전반적으로 이 그룹의 45%의 환자들이 줄기세포 이식을 받았다"고 말했다. 이전에 치료를 받지 않은 그룹의 환자 중 절반가량은 시험이 시작된 지 2년이 지난 지금도 살아 있었다.

이전에 BPDCN 치료를 받은 환자 중 67%가 태그락소푸스프에 반응하였다. 반응의 중위수 길이는 3개월이었다. 이 그룹의 한 환자는 지속적으로 줄기세포 이식을 받았다.

태그락소푸스프의 부작용

태그락소푸스프의 가장 흔한 부작용은 간 효소의 증가와 낮은 알부민 수치, 다리나 다른 사지의 부종과 낮은 수치의 혈소판이었다. 환자의 절반가량이 심각한 부작용을 보였다.

전반적으로 참가자의 19%는 체액과 단백질이 혈관에서 새어나와 위험할 정도로 낮은 혈압을 초래하는 모세관 누출 증후군이라는 잠재적으로 심각한 부작용을 경험했다. 이 질환으로 환자 2명이 숨져 연구자들이 이를 예방하고 조기경보 신호를 인지하고 신속하게 증상을 치료하도록 유도했다.

"강도 높은 감시와 초기 개입으로 모세관 누출 증후군은 관리 가능했다"고 연구 저자들은 썼다. 이 조치들이 시행된 후에도 한 명의 추가 사망자가 발생했다.

모세관 누출 증후군은 또한 태그락소푸스프와 같은 동일한 독소를 함유하고 있는 다른 약물의 부작용이라고 레인 박사는 말했다. 미국 식품의약국(FDA)의 타그락소푸스프의 승인에는 심장 기능 이상과 같이 모세관 누출 증후군의 위험을 증가시킬 수 있는 경고 및 개략적인 요인들이 포함된다.

BPDCN에 대한 미해결의 의문

아직도 답을 찾아야 할 중요한 질문은 얼마나 많은 사람들이 매년 BPDCN에 걸리느냐이다.

일부 연구에서는 연간 약 1,500명 정도가 걸린다고 하지만, 프랑켈 박사는 이 수치는 과소평가되었다고 생각한다. BPDCN에 걸린 사람들은 그 질병이 드물고, 환자마다 다르게 보이고, 다른 혈액 암과 유사성을 공유하기 때문에 오진일 가능성이 높다.

"우리는 여전히 이 질병에 대해 알아가는 시기"라고 레인 박사는 말했다. 그는 이 연구가 더 많은 종양학자들이 BPDCN과 그것을 어떻게 치료해야 하는지에 대해 알게 되기를 희망한다고 덧붙였다.

또 다른 문제는 다른 치료법들을 태그락소퓨스프와 결합하여 BPDCN에 걸린 환자들에게 그 효능을 높일 수 있느냐 하는 것이다. 프랑켈과 레인 박사는 실험실 연구에서 화학요법이 급성 골수성 백혈병(AML)이라는 또 다른 종류의 혈액 암에 대한 태그락소푸스프의 효험을 증가시킨다는 것을 보여주었다.

레인 박사는 AML 또는 골수 이형성 증후군을 앓고 있는 사람들을 위한 화학요법 + 태그락소퓨스트의 결합실험을 주도하고 있으며, BPDCN에 걸린 사람들을 위한 유사한 임상실험이 곧 제공되기를 바라고 있다.

BPDCN에 걸린 어린이들을 위한 희망

BPDCN은 성인에게 드물지만 어린이에게는 극히 드물다. 그러나 일부 유사점이 있으며, 소아 BPDCN 세포도 정상 이상의 CD123 수치를 가지고 있다.

이에 따라 미국 캘리포니아 주 듀아트 소재 호프시티 국립의료원의 의사들은 BPDCN에 걸린 아이들을 위한 치료제로 태그락소푸스프를 시험했으며 지난해 3건의 사례 연구를 보고했다.

반응기간은 짧았지만 세 명의 환자 중 두 명이 치료에 반응하였다. 그 후 이들 중 한 환자는 화학요법과 줄기세포 이식을 받은 후 관해에 들어갔다. 환자들은 이 치료를 잘 견디었고 부작용은 관리 가능한 것으로 여겨졌다.

조사관들은 "우리는 BPDCN에서 어린이와 성인 사이에 기본적인 생물학적 차이가 있을 수 있으며 더 많은 환자들을 대상으로 추가적인 연구가 필요할 것으로 추측한다."고 말했다.

Tagraxofusp Proves Effective for BPDCN, A Rare Blood Cancer

May 15, 2019, by NCI Staff

Adults with a rare type of cancer called blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN) appear to benefit from treatment with tagraxofusp-erzs (Elzonris), according to findings from a clinical trial.

BPDCN is a rare, fast-growing blood cancer. Although it can develop at any age, it is most common among men in their late 60s. The usual survival for an adult is around 1 year.

Because there have been no standard treatments for BPDCN, doctors have relied on therapies that are typically used for other types of high-risk blood cancer, namely high-dose chemotherapy followed by stem cell transplantation. However, older patients are not usually able to tolerate this intensive approach, and even among younger patients, the cancer usually returns soon after treatment.

Guided by earlier results from this trial, as well as other trials, tagraxofusp was approved by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of children and adults with BPDCN in December 2018, making it the first and only FDA-approved treatment for the disease.

The new findings, published April 25 in the New England Journal of Medicine, confirm and add to the preliminary results that led to last year’s approval, said lead investigator Andrew Lane, M.D., Ph.D., director of Dana-Farber Cancer Institute’s BPDCN Center.

Tagraxofusp reduced tumor burden in the large majority of patients, especially those who were newly diagnosed and had not received previous treatment for BPDCN.

“The advantage of this drug is that, when it produces a response, it appears to be long-lasting. That’s encouraging,” said Arthur Frankel, M.D., an oncologist at Mitchel Cancer Institute in Mobile, Alabama.

Dr. Frankel led the first clinical studies of tagraxofusp (then called SL-401) in people with BPDCN but was not involved in the current study.

What is BPDCN?

Up until 2008, BPDCN didn’t exist. That is, people had this type of cancer, but it was known by several different names and there weren’t clear parameters for how to define it. Even now, with a unified name and definition, BPDCN can be hard to diagnose because the disease is somewhat different in each patient.

For instance, most patients with BPDCN develop skin lesions—like a dark-colored rash or skin tumors—but cancer cells can also turn up in the bone marrow, lymph nodes, and circulating blood. Whereas some patients have lesions only in their skin, others have them in a combination of organs, Dr. Lane explained.

Another unusual characteristic of BPDCN is that it is three to four times more common in men than in women, but it’s not clear why.

In addition, a protein called CD123 is found at higher than normal levels on cancer cells from all patients with BPDCN and some patients with other types of blood cancer, making it an attractive drug target for blood cancer treatment.

“Researchers thought that BPDCN might be the poster child for targeting CD123,” Dr. Lane said. So, when tagraxofusp—a drug that attaches to CD123—became available, a clinical trial for people with BPDCN was the obvious first choice.

Tagraxofusp is a two-headed fusion protein that acts like a targeted missile. One part of it latches on to CD123 molecules on BPDCN cells, and, after the drug is absorbed by the cells, the other part—a toxin—kills the cells.

The Largest Study of BPDCN

The trial was conducted by researchers at nine institutions across the country who decided to work together after discovering a shared interest in BPDCN at the American Society of Hematology annual meeting in 2013.

“This [study] never could have been done at a single center because of the rarity of the disease,” Dr. Lane noted. “This is a truly collaborative effort between all these centers and the [pharmaceutical] company,” he added. The trial sponsor was Stemline Therapeutics, the manufacturer of tagraxofusp.

A total of 47 patients with BPDCN enrolled in the trial and received tagraxofusp. Fifteen of the participants had received previous treatment for BPDCN and 32 others had not.

The primary outcome of the study was the combined rates of complete response and clinical complete response. A complete response was defined as the disappearance of lesions in each organ (skin, bone marrow, and lymph nodes) where the cancer had appeared before treatment, and a clinical complete response was defined as a complete response with remaining skin discoloration that was not cancerous.

Among the 29 patients in the previously untreated group who were given a higher dose of tagraxofusp, the combined rate of complete responses and clinical complete responses was 72%. It’s not yet known how long these responses will last, but participants have so far been followed for a median of 19 months. The overall response rate (including complete responses, clinical complete responses, and partial responses) in this group was 90%.

Overall, 45% of patients in this group went on to receive a stem cell transplant, including older patients who ordinarily would have been “excluded from this intensive therapy,” the investigators noted. About half of patients in the previously untreated group (52%) were still alive 2 years after the start of the trial.

Among patients who had received previous treatment for BPDCN, 67% responded to tagraxofusp. The median length of response was 3 months. One patient in this group went on to receive a stem cell transplant.

Side Effects of Tagraxofusp

The most common side effects of tagraxofusp were an increase in liver enzymes, low albumin, swelling in the legs or other extremities, and low platelets. Serious adverse events were seen in about half of the patients.

Overall, 19% of participants experienced a potentially serious side effect called capillary leak syndrome, in which fluids and proteins leak out of blood vessels, resulting in dangerously low blood pressure. Two patients died as a result of this condition, leading the investigators to implement safety measures to prevent it, recognize early warning signs, and quickly treat symptoms.

“With vigilant monitoring and early interventions, capillary leak syndrome was manageable,” the study authors wrote. One additional death occurred after these measures were in place.

Capillary leak syndrome is also a side effect of other drugs that contain the same toxin as tagraxofusp, Dr. Lane noted. The FDA approval of tagraxofusp includes a warning and outlines factors that may increase the risk of capillary leak syndrome, such as abnormal heart function.

Remaining Questions about BPDCN

An important question that still needs to be answered is how many people develop BPDCN every year.

While some studies put the number at about 1,500 people per year, Dr. Frankel thinks that’s an underestimate. It’s likely that people with BPDCN are misdiagnosed because the disease is rare, looks different in each patient, and shares similarities with other blood cancers.

“We’re still in a period of increasing awareness of this disease,” Dr. Lane said. He added that he’s hopeful this study will make more oncologists aware of BPDCN and how to treat it.

Another question is whether other therapies can be combined with tagraxofusp to increase its efficacy in patients with BPDCN. Both Drs. Frankel and Lane have shown in lab studies that chemotherapy boosts tagraxofusp’s benefit for another kind of blood cancer called acute myeloid leukemia (AML).

Dr. Lane is leading a trial of tagraxofusp in combination with chemotherapy for people with AML or myelodysplastic syndrome and hopes a similar trial for people with BPDCN may soon be available.

Hope for Kids with BPDCN

Although BPDCN is rare in adults, it is extremely rare in children. But there are some similarities, and pediatric BPDCN cells also have higher-than-normal levels of CD123.

Consequently, doctors at City of Hope National Medical Center in Duarte, CA, have tested tagraxofusp as a treatment for children with BPDCN and reported three case studies last year.

Two of the three patients responded to the treatment, although the responses were short lived. One of these patients then went into remission after subsequently receiving chemotherapy and a stem cell transplant. The treatment was considered well tolerated and the side effects were manageable.

“We speculate that there might be underlying biological differences [in BPDCN] between children and adults, and additional studies with more patients are needed,” the investigators wrote.