아도-트라스투주맙 승인을 확대하여, 일부 초기 HER2-양성 유방암 환자에 적용.

2019년 5월 23일 : 국립암연구소 제공

식품의약품안전청은 일부 여성들의 HER2 양성 유방암을 치료하기 위해 아도-투라스투주맙 엠탄신(상표명 ; 카드실라)의 사용을 승인했다.

T-DM1이라고도 불리는 아도-트라스투주맙은 6년 전에 FDA로부터 전이성 HER2 양성 유방암 치료 승인을 받았다. 확대 승인 하에서, 암이 훨씬 덜 진전되었을 때, 즉 HER2 양성 유방암 초기 단계에 있는 여성들에게 수술 후 또는 보조 치료제로 사용될 수 있다. 그러나 이 새로 승인된 용도에 따라 이 약을로 치료를 받을 자격을 갖추려면, 먼저 종양을 축소하는 수술, 즉 신 보조화학요법(수술 전에 받는 항암 치료)을 거쳐야 하고 유방이나 근처의 림프절에 잔류 암이라고 불리는 침윤 암이 일부 남아 있는 징후가 있어야 한다.

5월 3일 발표된 새로운 승인은 T-DM1과 트라스투주맙(상표명 : 허셉틴)을 보조 화학요법제로 비교한 KATHERINE이라는 대형 임상시험의 결과에 기초하고 있다. 이 시험에서 T-DM1로 치료받은 여성들은 트라스투주맙으로 치료받은 여성들보다 암이 재발하거나 사망할 위험이 50% 감소했다.

심각한 부작용을 포함한 부작용은 T-DM1로 치료받은 여성에게서 더 자주 나타났다. 그 결과 T-DM1(29%)을 복용하는 여성들이 트라스투주맙(19%)을 복용하는 여성들보다 보조화학요법(수술 후 받는 항암 치료)의 전 과정을 이수하지 못한 여성이 더 많았다.

그러나 이 여성들 중 다수는 보조화학요법 기간이 끝나기 전까지는 이 약을 끊지 않아도 된다고 버지니아 커먼웰스 대학 매시 암센터의 찰스 가이어 주니어 박사가 설명했다. 일반적으로 가이어 박사는 "대부분의 여성들이 이 약을 상당히 잘 견디어 내었다"고 말했다.

가이어 박사는 시험 결과와 그에 따른 FDA 승인은 이미 환자 치료에 중요한 영향을 미쳤다고 말했다.

그는 "T-DM1은 이제 신 보조화학요법에 이어 HER2 양성 유방암과 잔존 침윤 암에 걸린 여성들을 치료하는 기준이 됐다"고 말했다.

보다 이른 암의 진행에 근거함

단일 클론 항체인 트라스투주맙은 FDA가 승인한 최초의 표적암 치료법 중 하나였으며 오랫동안 HER2 양성 유방암에 대해 인정된 치료법이었다. 트라스투주맙은 유방암 세포 표면의 HER2 단백질에 달라붙어 HER2가 암세포 성장을 자극하는 것을 방지한다.

항체-약물 결합체로 알려진 T-DM1은 화학적으로 트라스투주맙 항체를 화학요법제 엠탄신(DM1이라고도 한다)에 결합시킨다.

T-DM1의 항체 부분은 암세포의 표면에 있는 HER2 단백질의 활동을 차단하는 것 외에 엠탄신의 호밍(자동 유도) 장치 역할을 한다. 항체가 암세포에서 HER2에 결합되면, 엠탄신은 세포 속으로 방출된다.

T-DM1이 전이성 HER2 양성 유방암에 걸린 여성의 생존 기간을 향상시켰다는 것을 보여준 후, 연구원들은 이 약을 초기 암에 걸린 여성들에게 실험하기 위해 재빨리 움직였다. T-DM1의 제조사인 Genentech 사가 자금을 지원한 “KATHERINE”이라고 명명한 실험에는 거의 1500명의 초기 HER2 양성 유방암 환자들이 등록했는데, 이는 그들의 암이 유방과 겨드랑이 림프절에 국한되었다는 것을 의미한다. 실험에 참가한 모든 여성들은 항암치료와 트라스투주맙을 포함한 신 보조요법 후에 잔여 암의 증거를 가지고 있었다. 여성들 중 약 20%는 또한 신 보조화학요법의 일환으로 퍼투주맙 (상표명 : 퍼제타) 치료를 받았다.

유방암 치료를 전문으로 하는 클리블랜드 케이스 종합 암센터의 방사선 종양학자인 제니스 라이언스 박사는 "신 보조화학요법의 목표는 수술 전에 가능한 한 많은 암을 제거하는 것이며 현재 초기 단계인 HER2 양성 유방암인 많은 여성들이 신 보조요법을 받고 있다"고 설명했다. 그러나 암이 아주 일부 여성들은 곧바로 수술에 들어갈 수도 있다고 그녀는 말했다.

많은 여성들에게 신 보조화학요법은 잔여 암의 모든 증거를 없앨 것이라고 가이어 박사는 말했다. 연구에 따르면 유방암 초기 단계인 여성(특히 3중 음성 또는 HER2 양성인 여성)은 신 보조화학요법이 끝난 후 잔존질환이 없는 여성에 비해 재발하지 않고 더 오래 산다고 한다.

트라스트주맙을 이용한 보조화학요법은 잔류 암의 여부에 관계없이 HER2 양성 유방암 여성들에게 표준 치료법이었다.

“KATHERINE” 시험의 참가자들은 무작위로 T-DM1 또는 트라스투주맙으로 보조화학요법을 받도록 배정되었다(최대 14주 동안 3 주기 치료 ).

이 실험을 주도한 연구원들은 보조화학요법 시작한 지 3년 후에, T-DM1로 치료를 받은 88%의 여성들이 살아있었던 반면에 트라스투주맙 치료를 받은 여성의 77%만이 살아있었고, 침윤성 암이 없었다고 추정했다.

"T-DM1이 궁극적으로 환자의 전반적인 생존 기간을 개선할 수 있을지 여부를 결정하는 데는 시간이 더 걸릴 것"이라고 가이어 박사는 강조했다.

"이러한 결과는 인상적일 뿐더러 임상적으로 의미가 있다,"고 다니엘 F 헤이스 박사는 썼다. 미시간 대학 로겔 암 센터의 유방암 전문가인 헤이스 박사는 지난해 12월 뉴잉글랜드 저널 오브 메디신(New England Journal of Medicine)에 KATHERINE 시험 결과를 발표한 사설을 통해 이같이 밝혔다. "T-DM1을 사용한 수술 후 치료는 장기적인 결과를 개선할 수 있는 중요한 기회를 제공한다."

Lyons 박사는 T-DM1을 사용한 보조화학요법 신 보조화학요법 후 잔존 침습 암이 있는 초기 HER2 양성 유방암 여성들을 위한 새로운 치료 기준이라는 데 동의했다. 그녀는 KATHERINE 실험의 "놀라운 결과"는 모든 여성들이 T-DM1의 "아주 한정된 비율의 잔류 암 여성들까지도" 혜택을 받았다는 것이라고 말했다.

치료 부작용의 영향은?

그러나 헤이스 박사는 이러한 개선은 더 높은 부작용의 비율과 심각한 부작용을 지적하면서 "대가 없이" 오지 않는다. 이런 심각한 부작용에는 혈소판 수치와 말초 신경증의 상당한 하락을 포함했다.

전체적으로 T-DM1 그룹의 18%의 여성들이 특정 부작용 때문에 투약을 중단한 반면, 트라스투주맙 그룹의 여성들은 2%만이 투약을 중단했다.

가이어 박사는 T-DM1으로 치료받은 여성의 부작용 증가는 수술 전 및 수술 후 치료의 누적 효과일 가능성이 가장 높다고 지적했다. 그는 "엠탄신은 항암치료제이며, 화학요법이 아닌 치료법에 독성을 첨가할 것으로 예상되었다"고 말했다.

어떤 사람들에게는, 그 약의 복용량을 줄였더니 부작용이 완화되었다. 결국 T-DM1 투약을 중단한 실험 참가자 중 일부는 연구의 계획된 부분이었던 14주기의 나머지 기간 동안 트라스투주맙 치료로로 전환했다.

라이온스 박사는 또한 KATHERINE 실험에서 전반적인 폐렴 발병률은 낮았지만, T-DM1 치료를 받은 여성의 폐렴 위험은 약간 더 높았다고 지적했다. 이러한 부작용은 환자들이 받은 방사선 치료와 관련이 있을 가능성이 높다. 그녀는 T-DM1을 사용한 보조화학요법의 일환으로 환자가 받는 방사선 치료의 선량을 "신중하게 관리"할 것을 임상의사에게 권고했다.

헤이스 박사는 신 보조 화학요법 이후 잔여 암이 없는 여성이나 진단 시 1기 암 여성에게는 T-DM1을 사용하지 말 것을 권고했다. 그는 "이 환자들은 파클리탁셀과 트라스투주맙의 표준 보조화학요법으로 매우 좋은 결과를 얻었다"고 말했다.

T-DM1 Approval Expanded to Include Some Women with Early-Stage HER2-Positive Breast Cancer

May 23, 2019, by NCI Staff

The Food and Drug Administration (FDA) has expanded the approved use of the drug ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla) to treat some women with HER2-positive breast cancer.

Ado-trastuzumab, also called T-DM1, was initially approved by FDA more than 6 years ago to treat women with metastatic HER2-positive breast cancer. Under the expanded approval, it can now be used when the cancer is far less advanced: as a post-surgical, or adjuvant, treatment in women with early-stage HER2-positive breast cancer. However, to be eligible to receive the drug under this newly approved use, women must first have undergone presurgical, or neoadjuvant, therapy to shrink their tumors and still have some signs of remaining invasive cancer, called residual cancer, in the breast or nearby lymph nodes.

The new approval, announced on May 3, is based on findings from a large clinical trial called KATHERINE that compared T-DM1 with trastuzumab (Herceptin) as an adjuvant treatment. In the trial, women treated with T-DM1 had a 50% reduced risk of their cancer returning or death than women treated with trastuzumab.

Side effects, including serious side effects, were more frequent in women treated with T-DM1. As a result, more women taking T-DM1 (29%) did not complete the full course of the adjuvant treatment than women taking trastuzumab (19%).

But many of these women did not have to stop taking the drug until they were near the end of their adjuvant treatment period, explained the study’s lead investigator, Charles Geyer, Jr., M.D., of the Virginia Commonwealth University Massey Cancer Center. In general, Dr. Geyer said, “the majority of women tolerated the drug reasonably well.”

The trial results, and the subsequent FDA approval, have already had an important impact on patient care, Dr. Geyer said.

“T-DM1 has now become the standard of care for women with HER2-positive breast cancer and residual invasive cancer following neoadjuvant therapy,” he said.

Building on Earlier Advances

Trastuzumab, a monoclonal antibody, was among the first FDA-approved targeted cancer therapies and has long been an established therapy for HER2-positive breast cancer. Trastuzumab latches on to HER2 proteins on the surface of breast cancer cells and prevents HER2 from stimulating cancer cell growth.

Known as an antibody–drug conjugate, T-DM1 chemically links the trastuzumab antibody to the chemotherapy drug emtansine (also known as DM1).

The antibody portion of T-DM1, in addition to blocking the activity of the HER2 protein on cancer cells, serves as a homing device for emtansine. Once the antibody binds to HER2 on cancer cells, emtansine is released into the cells.

After showing that T-DM1 improved how long women with metastatic HER2-positive breast cancer live, researchers quickly moved to test the drug in women with early-stage disease. The KATHERINE trial—funded by the manufacturer of T-DM1, Genentech—enrolled nearly 1,500 women with early-stage HER2-positive breast cancer, meaning their cancer was confined to the breast and the axillary lymph nodes. All women in the trial had evidence of residual disease after neoadjuvant therapy, which included chemotherapy and trastuzumab. Roughly 20% of the women also received pertuzumab (Perjeta) as part of their neoadjuvant therapy.

The goal of neoadjuvant therapy is to eliminate as much cancer as possible prior to surgery, and many women with early-stage HER2-positive breast cancer now receive neoadjuvant therapy, explained Janice Lyons, M.D., a radiation oncologist at the Case Comprehensive Cancer Center in Cleveland, who specializes in treating breast cancer. Some women with very small cancers, however, may proceed straight to surgery, she said.

For many women, neoadjuvant chemotherapy will eliminate all evidence of residual disease, Dr. Geyer said. Studies have consistently shown that women with early-stage breast cancer—particularly those with triple-negative or HER2-positive disease—who don’t have residual disease after neoadjuvant chemotherapy live longer without their disease recurring, compared with women who have residual invasive cancer.

Adjuvant therapy with trastuzumab has been a standard treatment for women with HER2-positive breast cancer, regardless of whether they have residual disease.

Participants in the KATHERINE trial were randomly assigned to receive adjuvant therapy with either T-DM1 or trastuzumab (in 3-week treatment cycles for up to 14 cycles).

The researchers who led the trial estimated that, at 3 years after beginning adjuvant treatment, 88% of women treated with T-DM1 were alive and free of invasive cancer, compared with 77% of women treated with trastuzumab.

It will take longer follow-up to determine whether T-DM1 will ultimately improve how long patients live overall, Dr. Geyer stressed.

“These results are impressive and clinically meaningful,” wrote Daniel F. Hayes, M.D., a breast cancer expert at the University of Michigan Rogel Cancer Center, in an editorial that accompanied the publication of the KATHERINE trial results last December in the New England Journal of Medicine. “Post-operative treatment with T-DM1 offers a major opportunity to improve long-term outcomes.”

Dr. Lyons agreed that adjuvant treatment with T-DM1 is the new standard of care for women with early-stage HER2-positive breast cancer who have residual invasive cancer after neoadjuvant chemotherapy. The “surprising result” from the KATHERINE trial, she said, is that all women benefited from T-DM1, “even those with very limited residual disease.”

Impact of Treatment Side Effects?

But these improvements, Dr. Hayes continued, do not come “without a price,” noting the higher rates of side effects and serious side effects. The latter included substantial drops in platelet levels and peripheral neuropathy.

Overall, 18% of women in the T-DM1 group stopped taking the drug because of specific side effects, compared with 2% of women in the trastuzumab group.

The increased side effects in women treated with T-DM1, Dr. Geyer noted, was most likely a cumulative effect of the pre- and post-surgical treatments. “Emtansine is a chemotherapy drug, and it was expected to add toxicity relative to no chemotherapy,” he said.

For some, lowering the dose of the drug alleviated side effects. Among the trial participants who eventually stopped taking T-DM1, some switched to trastuzumab for the remainder of the 14 cycles, which was a planned part of the study.

Dr. Lyons also noted that, in the KATHERINE trial, there was a slightly higher risk of lung inflammation (pneumonitis) in women who received T-DM1, although rates were low overall. This side effect was likely linked to radiation treatments those patients received. She advised clinicians to “carefully manage” the dose for any radiation treatment patients receive as part of adjuvant therapy with T-DM1.

Dr. Hayes advised against using T-DM1 in women without residual disease after neoadjuvant therapy or women with stage I disease at diagnosis. These patients “have a very favorable outcome” with the standard adjuvant therapy of paclitaxel and trastuzumab, he said.

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