신약 레블리미드로 전 암성 골수종의 암으로 진행을 늦출 수 있다.

2019년 6월 7일 : 국립암연구소

임상 실험의 예비 결과에 따르면, 약품 레알리도미드(상표명 : 레블리미드)는 암으로 발전할 위험이 높은 골수종(myeloma) 환자들의 다발성 골수종의 발병을 지연시킬 수 있다.

전 암 상태의 골수종(myeloma)은 혈액 내 특정 단백질을 변화시키거나 또는 골수에서 형질세포를 증가시키는 전 암성 질환이지만 암의 증상을 일으키지는 않는다. 그러나 이 질환의 진단을 받은 사람의 절반 정도가 5년 안에 다발성 골수종(myeloma)에 걸릴 것이다.

전 암 상태 골수종에 대한 승인된 치료법이 없기 때문에 의사들은 오랫동안 "경과관찰" 접근법을 채택하여 특정 장기에 대한 손상과 같은 활성 다발성 골수종으로의 진행에 대한 증거를 개인별로 면밀히 관찰해 왔다.

그러나 다발성 골수종의 증상이 나타날 때쯤이면 이 병은 골절과 신장 기능 부전을 포함한 고통스럽고 체력을 소모하는 질환이 이미 생겼을 지도 모른다.

국립암연구소가 지원하는 임상 실험에서 연구원들은 이미 다발성 골수종 치료에 사용되고 있는 레날리도미드(상표명 : 레블리미드)가 전 암성 골수종 진행을 지연시킬 수 있다는 것을 발견했다.

이 실험을 주도한 에모리 대학 윈십 암연구소의 소장인 사가르 로니얼 박사에 따르면, 이 약을 복용한 개인은 같은 기간 동안 암의 증상이 관찰된 개인들에 비해 3년 이내에 다발성 골수종이 발생할 위험이 감소했다고 한다.

이 약을 투여 받은 실험 참가자의 절반 이상이 피로 등 부작용 때문에 투약을 중단했다. 이 환자들 대부분은 부작용이 치료가 가능하다고 로니얼 박사는 말했다.

그는 5월 15일 시카고에서 열릴 미국 임상 종양학협회(ASCO) 연례 회의에서 발표될 연구결과들을 특집으로 한 언론 브리핑에서 이 발견에 대해 발표하였다.

새로운 연구 결과는 이전 연구 결과와 함께 암으로 발전할 위험이 높은 골수종(myeloma)을 앓고 있는 사람들에게 레날리도미드와 같은 치료법을 사용할 가능성을 지적한다고 로니날 박사는 말했다.

암의 예방에 더 집중

연구원들은 오랫동안 암의 발병 위험이 가장 큰 골수종 환자를 찾아내고 이러한 진행을 지연시키거나 예방할 방법을 찾으려고 노력해 왔다.

항암화학요법보다 부작용이 적은 레날리도미드 등 약물의 개발로 연구자들이 이런 전략을 시험할 수 있게 됐다. 레날리도미드는 다발성 골수종을 유발하는 비정상적인 세포를 죽이는 면역 세포의 능력을 향상시킬 수 있다.

2013년 스페인 연구진은 레날리도마이드와 덱사메타손의 결합으로 암으로 진행의 위험성이 높은 전 암성 골수종 환자가 다발성 골수종의 진행을 지연시켰다는 임상실험 결과를 보고했다. 레날리도미드+덱사메타손의 결합요법을 받은 개인도 무작위로 관찰에 배정된 사람들보다 더 오래 생존하였다.

몇 년 후 실시된 후속 연구에서 연구원들은 골수종(myeloma)에 걸릴 위험이 높은 일부 사람들은 건강한 사람들에 비해 면역체계가 약화되었을 수 있다는 점에 주목했다. 게다가, 연구원들은 레날리도미드가 암이 되는 어떤 세포도 죽일 수 있는 특정 면역 세포를 "재가동"하는 데 도움이 될 수 있다고 제안했다.

어떤 사람이 전 암성 골수종 진단을 받았을 때, 의사들은 혈액 단백질의 변화 등 다양한 임상적 요소를 평가하여 그 사람이 2~3년 내에 다발성 골수종 발병 위험이 높은지, 중간 또는 낮은지를 판단할 수 있다.

새로운 임상 실험의 목표는 리날리도미드가 단일 약제로서 비교적 짧은 시간 내에 진행될 위험이 높은 환자에게서 전 암성 골수종(myeloma)이 암으로 진행되는 과정과 이와 관련된 질환을 예방하는 데 도움이 될 수 있는지를 확인하는 것이었다.

다발성 골수종을 연구했지만 이번 임상시험에는 참여하지 않은 국립암연구소의 암 연구센터의 디크란 카잔드잔 박사는 "이번 연구가 이 약이 환자를 조기에 치료하고 장기에 대한 골수종에 의한 손상을 예방함으로써 골수종 치료의 역사를 바꿀 수 있는가? 라는 중요한 질문을 다루고 있다."고 말했다.

이 질문에 답하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하지만, 전 암성 골수종 실험은 전 암성 골수종에 관한 연구의 지향점이 어디인지 보여주는 실례이다.

카잔지안 박사는 "전 암성 골수종에 대한 레날리도미드 검사는 또한 발의 진전이다. 하지만, 이런 시도는 결과를 기대할 정도는 아니며, 연구계의 관점에서 볼 때 아직 표준 치료법이 되어서는 안 되며 대신, 환자들을 임상시험에 회부하도록 추천해야 한다."고 덧붙였다.

레날리도미드의 단독 실험

로니알 박사와 그의 동료들은 실험 참가자들이 등록 당시 다발성 골수종 진단을 받지 않았는지 확인하기 위해 영상이라는 수단을 사용했다. 일단 등록되면, 참가자들은 다발성 골수종으로의 진행에 대한 중간 위험이나 혹은 높은 위험도로 분류되었다.

현재의 연구에는 두 가지 요소를 가지고 있었다. 첫째, 2상 시험으로 골수종(myeloma)에 걸린 44명의 환자들을 대상으로 레날리도미드의 안전성과 효과를 평가했다. 그 연구는 치료법이 안전하고 몇몇 개인들의 전 암성 골수종 진행을 늦출 수 있다는 것을 보여주었다.

다음으로, 연구원들은 3상 시험을 했다. 그들은 무작위로 182명의 전 암성 골수종 환자들에게 약을 먹이거나 세심한 관찰을 시행하였다.

무작위 3상 임상 시험 결과에 따르면, 3년 후 66%의 전 암 성 골수종환자가 약물을 투여 받지 않고 암으로 진행되는 징후가 관찰된데 비해, 레날리도미드 투여를 받은 화낮의 91%가 다발성 골수종으로 진행되지 않았다.

2상 시험에서는 이 그룹의 78%가 5년 이상 중간 추적조사를 받은 후 골수종으로 진행을 경험하지 못했다고 레니얼 박사는 말했다. 이전의 연구에 따르면 환자의 약 50%에서 60%가 그 기간 동안 다발성 골수종(Multi Myeloma)이 발병했을 것이라고 그는 말했다.

"이러한 결과는 우리가 환자의 상당 부분에서 장기 손상과 골수종 증상의 발병을 예방했다는 것을 암시한다,"라고 로니알 박사는 말했다.

그러나 카잔지안 박사는 "환자에 대한 이러한 치료 접근법에 대해 결론을 내리기 전에 더 긴 추적관찰이 필요하다"고 경고했다. 그는 "해답이 나오지 않는 질문 중 하나는 레날리로미드 치료를 받은 사람이 이 약 치료를 받지 않은 사람보다 더 오래 살 것인가 하는 것이다"라고 말했다.

피로와 호중구감소증과 같은 부작용 때문에 2상 시험 참가자의 80%와 3상 시험 참가자의 51%를 포함한 많은 참가자들이 이 약물의 투약을 중단하게 되었다.

그러나 로니알 박사는 대부분의 환자들에게 나타나는 부작용은 치료하면 나을 수 있다고 지적했다.

일부 참가자들이 부작용 때문에 레날리도미드 투약을 일찍 중단했다는 사실은 연구원들이 전체 투여량을 줄이는 것이 일부 환자에게 도움이 되지 않을까? 하는 의문이 들게 하였다.

예비 연구결과에 따르면, 대답은 '그렇다'일 수 있다. 레니얼 박사는 "이 약의 복용을 중단한 환자들은 즉시 진행되지 않아, 이 약을 중단해도 면역체계에 미치는 영향이 지속될 수 있음을 시사한다."고 말했다.

향후의 연구 현황

환자가 늦은 진행보다는 더 이른 진행 가능성 여부를 예측할 수 있는 추가 위험 인자를 찾아내기 위해 더 많은 연구가 필요하다.

이번 임상시험에서 중간 위험군과 고위험군 모두 "조기 개입으로 효과를 보는 것으로 나타났다"고 로니얼 박사는 말하면서, 향후 연구를 통해 중간위험의 환자에 대한 로날리모비드와 같은 약물의 잠재적 효과를 탐구할 수 있다고 지적했다.

그는 이어 "스페인의 시험 결과와 함께 우리의 시험 결과를 종합해 보면 예방 전략을 통해 조기에 개입하면 증상이 나타나는 골수종(myeloma)으로 진행될 위험을 줄일 수 있다는 주장을 많이 할 것 같다"고 덧붙였다.

카잔지안 박사는 동의했다. 그는 "가까운 장래에 의사들이 전 암성 골수종이 암으로 진행되는 것을 막기 위해 이런 약을 사용할 수도 있다"고 말해, 3가지 약물 조합이 단일 약물보다 더 효과적일 수 있다는 점에 주목했다.

카잔지안 박사는 3가지 약물 결합 즉 3중요법이 단일 약물이나 2가지 약물 결합보다 다발성 골수종 환자를 치료하는 데 더 효과적이었다고 덧붙였다. 그는 NCI가 지원하는 임상시험에서 골수종(myeloma) 환자에서 카필조밉(carfilzomib)과 레날리도미드(lenalidomide) 및 덱사메타손(dexamethasone)의 3중 결합의 테스트를 통해 이 접근방법에 대해 더 많은 것을 배울 것으로 기대하고 있다.

로니알 박사는 NCI가 지원하는 또 다른 임상 시험도 유용한 정보를 제공할 수 있다고 언급했다. 연구를 통해 고 위험 전 암성 골수종(myeloma)에 대해 다라투무맙을 포함하거나 혹은 제외하고 레날리도마이드와 덱사메타손(dexamethasone)을 시험하고 있다.

Drug Shows Promise in Slowing Progression of Smoldering Myeloma to Cancer

June 7, 2019, by NCI Staff

The drug lenalidomide (Revlimid) may delay the development of multiple myeloma in individuals with smoldering myeloma that is at high risk of progressing to cancer, according to preliminary results from a clinical trial.

Smoldering myeloma is a precancerous condition that alters certain proteins in blood and/or increases plasma cells in bone marrow, but it does not cause symptoms of disease. About half of those diagnosed with the condition, however, will develop multiple myeloma within 5 years.

Because there are no approved treatments for smoldering myeloma, doctors have long adopted a “watch and wait” approach, closely monitoring individuals for evidence of progression to active (symptomatic) multiple myeloma, such as damage to certain organs.

But by the time symptoms of multiple myeloma appear, the disease may have caused painful and debilitating health problems, including bone fractures and kidney failure.

In the NCI-supported clinical trial, researchers found that lenalidomide—which is already used to treat multiple myeloma—may delay or slow the progression of smoldering myeloma.

Individuals who received the drug had a reduced risk of developing multiple myeloma within 3 years, compared with individuals who were observed for symptoms of cancer during the same period, according to Sagar Lonial, M.D., chief medical officer at Winship Cancer Institute of Emory University, who led the trial.

More than half of the participants in the trial who were receiving the drug stopped taking it because of side effects, such as fatigue. In most of these patients, the side effects were treatable, noted Dr. Lonial.

He discussed the findings May 15 during a press briefing that featured studies to be presented at the upcoming annual meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago.

The new results, together with findings from previous studies, point to the potential for using therapies like lenalidomide in individuals with smoldering myeloma who are at high risk of progressing to cancer, Dr. Lonial said.

Focusing More on Cancer Prevention

Researchers have long sought to identify individuals with smoldering myeloma who are at greatest risk of developing cancer and find ways to delay or even prevent this progression.

The development of drugs such as lenalidomide that have fewer side effects than chemotherapy has enabled researchers to test this strategy. Lenalidomide may enhance the ability of immune cells to kill abnormal cells that lead to multiple myeloma.

In 2013, Spanish researchers reported results from a clinical trial showing that the combination of lenalidomide and dexamethasone delayed the progression to multiple myeloma in individuals with smoldering myeloma who were at high risk of disease progression. Individuals who received the combination therapy also lived longer than those randomly assigned to observation.

In a follow-up study a few years later, the researchers noted that some individuals with high-risk smoldering myeloma may have weakened immune systems compared with healthy individuals. Furthermore, the researchers proposed, lenalidomide might help to “reactivate” certain immune cells that can kill any cells that become cancerous.

When a person is diagnosed with smoldering myeloma, doctors can assess various clinical factors, such as changes in blood proteins, to determine whether the person has a high, intermediate, or low risk of developing multiple myeloma within 2–3 years.

A goal of the new trial was to see whether lenalidomide, as a single agent, could help prevent the progression of smoldering myeloma to cancer—and the health problems associated with it—in patients at high risk of progressing in a relatively short period of time, according to Dr. Lonial.

“This study addresses an important question: Can we use new drugs to change the natural history of myeloma by treating patients earlier and thereby preventing myeloma-related damage to organs?” said Dickran Kazandjian, M.D., of NCI’s Center for Cancer Research, who studies multiple myeloma but was not involved in the trial.

Although more studies are needed to answer this question, he continued, the lenalidomide trial is an example of where research on smoldering myeloma is headed.

“Testing lenalidomide for smoldering myeloma is a step forward,” Dr. Kazandjian added. “However, the approach is not ready for prime time. It should not be the standard treatment in community settings, and patients should instead be referred to clinical trials.”

Testing Lenalidomide Alone

Dr. Lonial and his colleagues used imaging tools to make sure that participants in the trial did not have undiagnosed multiple myeloma at the time of enrollment. Once enrolled, participants were further classified as being at intermediate risk or high risk for progression to multiple myeloma.

The current study had two components. First, a phase 2 trial evaluated the safety and effectiveness of lenalidomide in 44 patients with smoldering myeloma. That study showed the treatment was safe and may slow the progression of smoldering myeloma in some individuals.

Next, the researchers conducted a phase 3 trial. They randomly assigned 182 individuals with smoldering myeloma to receive the drug or undergo careful observation.

After 3 years, smoldering myeloma had not progressed to multiple myeloma in 91% of patients receiving lenalidomide, compared with 66% of people who did not receive the drug and were observed for signs of progression to cancer, according to results from the randomized phase 3 trial.

In the phase 2 study, 78% of the group had not experienced progression to myeloma after a median follow-up of more than 5 years, said Dr. Lonial. Based on previous studies, one would expect that about 50% to 60% of the patients would have developed multiple myeloma in that time frame, he noted.

“These results suggest that we have prevented the development of organ damage and symptomatic myeloma in a large fraction of patients,” said Dr. Lonial.

Dr. Kazandjian cautioned, however, that longer follow-up “is needed before we can draw conclusions about this treatment approach for patients.” One of the unanswered questions, he noted, is whether individuals who receive lenalidomide will live longer than those who do not receive this drug.

Side effects, such as fatigue and neutropenia, led many participants to stop taking the drug, including 80% of those in the phase 2 study and 51% of individuals in the phase 3 study.

Dr. Lonial noted, however, that the side effects in most patients were reversible.

The fact that some participants stopped taking lenalidomide early due to side effects has allowed the researchers to assess whether less than a full course of treatment might benefit some patients.

Preliminary results suggest the answer might be yes. Patients who stopped taking the drug “didn’t immediately progress, suggesting that the drug’s effects on the immune system may continue even after patients have stopping using the drug,” Dr. Lonial said.

Future Research

More research is needed to identify additional risk factors that may predict whether a patient is likely to progress sooner rather than later.

In this trial, both intermediate-risk and high-risk groups “appeared to benefit from early intervention,” said Dr. Lonial, noting that future studies can explore the potential benefits of drugs such as lenalidomide for patients with intermediate-risk smoldering myeloma.

“When you put the results of our trial together with the results of the Spanish trial, I think that many of us would argue that early intervention with a prevention strategy can reduce the risk of progression to symptomatic myeloma,” he went on.

Dr. Kazandjian agreed. “In the near future, doctors may use drugs to try to prevent the progression of smoldering myeloma to cancer,” he said, noting that three-drug combinations might be more effective than single agents.

Three-drug combinations, or triplets, have been more effective than single agents or two-drug combinations in treating patients with multiple myeloma, added Dr. Kazandjian. He expects to learn more about this approach from an NCI-supported clinical trial testing the triplet of carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone in patients with smoldering myeloma.

Dr. Lonial noted that another NCI-supported clinical trial could also provide useful information. The study is testing lenalidomide and dexamethasone with or without daratumumab for high-risk smoldering myeloma.