만성 림프구 백혈병에 대해 승인을 받은 베네토클락스의 결합요법

2019년 6월 17일 NCI 직원

부제: 새로운 연구는 베네토클락스(상표명 : 벤클렉스타)와 이브루티닙(상표명 : 임브루비카)를 결합요법이 만성 림프구성 백혈병(CLL)에 효과적인 초기 치료법일 수 있다는 것을 보여준다.

5월 15일 식품의약품안전청은 만성 림프구 백혈병(CLL) 또는 소 림프구 림프종(SLL) 성인 환자의 초기 치료를 위해 오비뉴투주맙(상표명 : 가지바)과 결합해 베네토클락스(상표명 : 벤클렉스타)를 승인했다.

국립암센터의 암 연구 센터에서 CLL을 연구하는 밀로스 밀예코비치 박사는 "이것은 현재 CLL의 1차 치료로 승인된 두 번째 화학요법이 없는 투약법이며, 제한된 기간 동안 주어지는 첫 번째 투약법"이라고 말했다. 베네토클락스와 오비뉴투주맙의 조합은 4주 주기로 12회 투여한다.

화학요법이 포함되지 않은 급성 림프성 백혈병(CLL)과 소 림프구성 림프종(SLL)에 대해 FDA가 승인한 다른 치료법은 이브루티닙(상표명 : 임브루비카)이다. 이 약을 복용하는 환자들은 병이 진행되거나 부작용이 감당할 수 없을 때까지 그것을 복용한다.

CLL과 SLL 둘 다 천천히 성장한다. CLL에서 골수는 너무 많은 림프구(백혈구의 일종)를 만들고, SLL에서도 림프는 림프구를 과잉으로 만든다.

알약인 베네토클락스는 BCL2라는 단백질의 작용을 막아 암세포를 살려주는데 일조를 한다. 정맥주사를 하는 단세포 항체인 오비뉴투주맙은 특정 백혈병 환자의 종양 세포 표면에서 자주 발견되는 CD20이라는 단백질을 치료표적으로 노린다.

베네토클락스는 2016년에 FDA에 의해 ‘depletion 17p’라는 특정한 유전적 변형이 있는 급성 림프구성 백혈병 환자의 치료용으로 승인되었다. 2018년에는 식약청은 암세포의 유전적 변화 여부와 관계없이 최소 1회 이상의 사전 치료를 받은 후 암이 진행된 개인을 대상으로 약물의 승인을 확대했다.

식약청의 새로운 승인은 CLL 또는 SLL 환자 및 다른 질환을 함께 앓고 있는 환자에 대해 베네토클렉스 + 오바뉴투주맙 대 오비뉴투즈맵 +클로람부실의 효과와 안전성을 비교한 3상 임상 실험의 결과에 기초하였다.

베네토클락스의 제조사인 f. 호프만-라 로세 및 압비의 3사가 지원한 임상시험의 결과는 2019년 6월 6일 뉴잉글랜드 저널에 게재되었다.

베네토클락스+오비누투주맙 치료를 받은 참가자들은 클로람부실+오비누투주맙을 받은 사람들보다 병을 악화시키거나 사망할 확률이 67% 낮았다. 전체 반응률은 베네토클락스+오비누투주맙 그룹에서 85%로, 클로람부실+오비누투주맙 그룹에서 71%로 나타났다.

이번 시험에 참여하지 않은 밀예코비치 박사는 "두 그룹 모두 질병 진행률이나 사망률이 높지 않았다"고 말했다. 치료를 시작한 지 28개월 만에 중간 추적에서 병이 악화되지 않은 채 각 그룹 참가자의 절반 이상이 여전히 살아 있었다.

베네토클락스 그룹의 환자들 사이에서 가장 흔한 부작용은 낮은 백혈구 수 감소와 설사, 피로, 메스꺼움, 낮은 적혈구 수, 그리고 상부 호흡기 감염이었다.

실험에서 비교로 사용된 치료법은 결합 치료법인 오비뉴투주맙 + 클로람부실은 치료를 받지 않은 CLL 환자용으로 승인되었지만 치료법을 사용한 사례는 드물다고 밀예코비치 박사가 말한다.

"이번 실험에서 보다 적절한 치료법은 베네토클락스+오비누투수맵 조합과 이브루티니브 결합이었을지도 모른다."고 밀예코비치 박사가 말했다. 이러한 치료법을 직접 비교하는 연구가 없는 한, 그는 의사들이 주로 환자 선호와 추가적인 건강 상태와 같은 요인에 근거하여 치료법을 선택할 것이라고 예측했다.

그는 또 환자들에게 통원치료를 필요로 하는 오비뉴투주맙과 베네토클락스를 이용한 시간제한 치료를 선호하는지, 아니면 "이브루티닙을 이용한 간단하지만 무기한 치료"를 선호하는지 여부에 대한 선택이 내려질 수도 있다고 말했다.

CLL에서 이브루티닙과 베네토클락스 결합요법 시험

텍사스 대학 MD 앤더슨 암 센터의 연구 결과에 따르면, 새로 급성 림프성 백혈병(CLL) 진단을 받은 일부 사람들에게, 이브루티닙과 베네토클락스의 결합 시험은 이 병의 초기 치료로서 가능성을 보여주었다.

2상 임상시험에는 이전에 치료받지 않은 80명의 CLL 환자가 포함되었는데, 그들 대부분은 암이 악화될 위험이 큰 유전적 변형을 가지고 있었다. 연구의 모든 참가자는 결합요법 치료를 받았다(임상시험에서는 비교대상인 통제 그룹이 없었다).

뉴잉글랜드 의학저널(New England Journal of Medicine)에 5월 30일자 결과에 따르면, 거의 15개월의 중간 추적 결과 환자의 88%가 완전 관해를 경험했고, 61%가 골수에서 검출할 수 없는 급성 림프성 백혈병 환자들이 완전 관해를 경험했다고 한다.

이번 연구를 이끈 윌리엄 위어다 박사는 "이 결합요법을 받은 환자들의 반응을 보니 매우 흥분된다."고 말했다.

"이것은 환자들이 잘 견디어 내고, 치료기간이 고정된 치료법이었다. 결합요법은 이들 약물을 한 가지만 투여할 때 흔히 볼 수 있는 것 이상으로 부작용을 증가시키지 않았다"고 위어다 박사가 덧붙였다.

이 결과는 CLL에 대한 이브루티닙 단독이나 또는 베네토클락스 기반 치료법을 평가하는 이전의 연구와 비교된다. 이 연구에서 많은 환자들이 부분 반응을 보였으며 골수에서 검출할 수 없는 급성 림프성 백혈병 환자들 중 관해를 경험한 환자는 거의 없었다고 연구원들은 말했다.

국립 심장과 폐, 혈액 연구소에서 급성 림프구성 백혈병(CLL)을 연구하는 아드리안 위스트너 박사는 여러 가지 이유로 그 결과가 "인상적"이라고 말했다.

"첫째, 모든 환자가 반응을 보였으며, 거의 모든 환자가 완전 반응을 보였고 대부분의 경우 잔여 암은 발견되지 않았다. 둘째, 두 가지 약물을 합쳐서 생긴 독성은 없는 것으로 보인다."고 위스트너 박사가 말했다.

이 치료법은 참가자들이 베네토클락스 치료를 시작하기 전에 이브루티닙 만으로 치료를 받는 기간을 포함했다. 이브루티닙은 종양용해증후군이라는 베네토클락스 치료에서 보이는 부작용의 위험을 줄일 수 있다.

밀예코비치 박사는 "평균 추적 시간은 치료 기간 자체인 2년보다 짧았다"고 말했다. 그는 "특히 치료가 끝난 후 이런 반응이 지속될지는 불분명하다"고 말했다.

또 다른 미해결의 문제는, 처음부터 이 치료법을 결합하는 것이 동안 한 가지 약을 먼저 주고 후에 다른 약을 투여하는 것보다 더 효과적인가 하는 것이다.

Combination Therapy with Venetoclax Approved for Chronic Lymphocytic Leukemia

June 17, 2019, by NCI Staff

Additional coverage: A new study shows that combining venetoclax (Venclexta) with ibrutinib (Imbruvica) may be an effective initial treatment for CLL.

On May 15, the Food and Drug Administration (FDA) approved venetoclax (Venclexta) in combination with obinutuzumab (Gazyva) for the initial treatment of adults with chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small lymphocytic lymphoma (SLL).

“This is the second chemotherapy-free regimen now approved for first-line treatment of CLL, and the first such regimen that is given for a limited duration,” said Milos Miljković, M.D., who studies CLL in NCI’s Center for Cancer Research. The combination of venetoclax and obinutuzumab is given in 12 four-week cycles.

The other FDA-approved treatment for CLL and SLL that does not involve chemotherapy is ibrutinib (Imbruvica). Patients receiving this drug take it until the disease progresses or the side effects become unmanageable.

Both CLL and SLL grow slowly. In CLL, the bone marrow makes too many lymphocytes (a type of white blood cell); in SLL, the lymph nodes produce too many lymphocytes.

Venetoclax, a pill, blocks the action of a protein called BCL2, which helps to keep cancer cells alive. Obinutuzumab, a monoclonal antibody that is injected intravenously, targets a protein called CD20, which is frequently found on the surface of tumor cells in patients with certain types of leukemias.

Venetoclax was initially approved by FDA in 2016 to treat individuals with CLL that has a specific genetic alteration, called deletion 17p. In 2018, the agency expanded the drug’s approval to include individuals whose cancers have progressed after receiving at least one previous treatment, regardless of whether their cancer cells have the genetic change.

FDA’s new approval was based on the results of a phase 3 clinical trial comparing the effectiveness and safety of venetoclax in combination with obinutuzumab versus obinutuzumab plus the chemotherapy drug chlorambucil in individuals with CLL or SLL and coexisting medical conditions.

Results from the clinical trial, which was supported by the makers of venetoclax, F. Hoffmann–La Roche and AbbVie, were published in the New England Journal of Medicine on June 6.

Participants who received venetoclax plus obinutuzumab were 67% less likely to have the disease worsen or to die than those who received chlorambucil plus obinutuzumab. The overall response rate was 85% in the venetoclax-plus-obinutuzumab group and 71% in the chlorambucil-plus-obinutuzumab group.

“Neither group had high rates of disease progression or death,” said Dr. Miljković, who was not involved in the trial. More than half of the participants in each group were still alive without the disease worsening at a median follow-up of 28 months after the start of treatment.

The most common side effects among patients in the venetoclax group included low white blood cell count, diarrhea, fatigue, nausea, low red blood cell count, and upper respiratory tract infection.

The combination therapy used as a comparison in the trial—obinutuzumab plus chlorambucil—is approved for patients with untreated CLL, but the treatment is rarely used, according to Dr. Miljković.

“A more relevant comparison in the trial would have been between the venetoclax–obinutuzumab combination and ibrutinib,” Dr. Miljković said. Without a study directly comparing these treatments, he predicted that doctors will select treatments based largely on factors such as patient preference and additional health conditions.

For patients, he went on, the choice may come down to whether they prefer a time-limited treatment with obinutuzumab and venetoclax that requires visits to a doctor’s office or clinic or a “straightforward but indefinite treatment with ibrutinib.”

Trial Tests Ibrutinib and Venetoclax Combo in CLL

For some people newly diagnosed with CLL, a combination of ibrutinib and venetoclax has shown promise as an initial treatment for the disease, according to the results of a study at the University of Texas MD Anderson Cancer Center.

The phase 2 clinical trial included 80 previously untreated patients with CLL, most of whom had genetic alterations that put them at high risk of the disease worsening. All participants in the study received the combination therapy (there was no control group).

After a median follow-up of nearly 15 months, 88% of patients had complete remissions, and 61% of patients had complete remissions with no detectable CLL in the bone marrow, according to results published May 30 in the New England Journal of Medicine.

“We’re very excited about the responses we’ve seen in patients receiving this combination,” said William Wierda, M.D., Ph.D., who led the study.

“This was a well-tolerated, fixed-duration treatment regimen,” Dr. Wierda continued. “The combination therapy did not increase side effects beyond what is usually seen when these drugs are given as single agents,” he added.

The results compare favorably with previous studies evaluating ibrutinib alone or venetoclax-based therapy for CLL. In those studies, many patients had partial responses, and few patients experienced remissions with no detectable CLL in bone marrow, according to the researchers.

The results are “impressive” for several reasons, wrote Adrian Wiestner, M.D., Ph.D., who studies CLL at the National Heart, Lung, and Blood Institute, in an accompanying editorial.

“First, every patient had a response, almost all had a complete response, and in most no residual disease was detected,” Dr. Wiestner continued. “Second, there appears to be no added toxicity from combining the two drugs.”

The treatment regimen included a period in which participants received ibrutinib alone prior to starting venetoclax. Ibrutinib may reduce the size of the tumor and the risk of a side effect seen with venetoclax known as tumor lysis syndrome.

The median follow-up time was less than the duration of treatment itself, which is 2 years, noted Dr. Miljković. “It is therefore unclear whether these responses will be lasting, particularly after the end of treatment,” he said.

Another open question, Dr. Miljković continued, is whether initially combining the treatments would be more effective than giving one drug first for a period, followed by the other.

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