췌장암 표적치료제의 복잡성

2019년 6월 26일 : NCI 제공

이미 난소와 유방암의 일부 환자를 치료용으로 사용되고 있는 표적치료제는 BRCA1 또는 BRCA2 유전자 변이의 유전성 진행성 췌장암의 일부 환자들에게도 유익할 수 있다.

POLO라고 명명된 임상 시험에서 표준 화학요법에 따라 올라파립(상표명 : 린파자) 투여를 받은 참가자들은 화학 요법 후에 위약(플라시보)투여를 받은 사람들의 경우 3.8개월에 비해 췌장암의 무 진행 상태로 평균 7.4개월 살았다. 이 연구결과는 2019년 6월 2일 미국 임상종양학 협회(ASCO) 연례회의에서 발표됐다.

올라파립을 받도록 무작위로 배정된 92명의 환자 중 종양이 부분적으로 또는 완전히 축소된 환자는 18명(20%)에 불과했다. 그러나 반응이 일어났을 때, 반응은 비교적 오래 지속되었다.

POLO 시험을 이끌었던 시카고대 헤디 킨들러 박사는 "우리는 이 환자 중 극히 일부의 병의 궤적을 바꾸고 있다"고 말했다. "이러한 종양 반응의 중간 시간은 2년 이상이었고, 이런 환자 중 일부는 훨씬 더 오래 지속될 수 있다."

그러나 현재까지 올라파립 투여를 받은 환자들은 전반적인 생존의 개선이 보이지 않고 있다. ASCO 발표 당시, 두 그룹의 참가자들은 시험에 들어갈 때부터 평균 약 18개월 동안 생존하였다.

POLO 연구원들은 여전히 실험 참가자들을 추적하고 있다. 그러나 뉴잉글랜드 의학저널에 동시 게재된 예비 결과를 감안할 때 최종 분석에서 전반적인 생존의 효험이 있을 것 같지는 않다"고 ASCO 발표 후 토론회에서 POLO시험의 결과에 대해 언급한 콜로라도 대학의 웰스 메서스미스 박사가 말했다.

이 연구에는 참여하지 않은 국립암연구소 암 연구센터의 우도 루드로프 박사는 "이번 연구는 BRCA1과 BRCA2에서 유해한 변이를 가진 진행성 췌장암 환자들을 위한 표준 치료법으로 올라파립을 확립하기보다 결합요법이 될 것 같은 향후 연구의 토대를 마련할 것"이라고 말했다.

루드로프 박사는 올라파립 투여를 받은 환자의 20%가 실험 중 반응을 보였지만 위약 그룹 환자의 10%도 마찬가지로 반응을 보였다고 지적했다.

루드로프 박사는 "췌장암은 동시에 악화되지는 않는다. 이 연구가 플라시보 그룹에서 반응을 관찰했다는 사실은 올라파립 그룹의 일부 효과가 이전에 주어진 화학 요법 때문일 가능성이 높다는 것을 시사한다."고 설명하였다.

손상된 DNA 수리 메커니즘(기전)을 활용하기

BRCA1과 BRCA2 유전자의 특정 유전자(생식계열) 돌연변이는 유방, 난소, 췌장암을 포함한 여러 종류의 암의 위험성을 높인다. PARP 억제제라고 불리는 표적요법은 BRCA 변이를 가진 유방암과 난소암에 걸린 일부 여성들의 치료제로 승인을 받았다.

PARP 억제제는 PARP 효소의 활동을 차단하는데, 이것은 보통 세포가 손상된 DNA를 복구하는데 유용하다. 세포에 넘치게 DNA 손상이 축적되면 세포가 죽는다. BRCA 돌연변이가 있는 암세포는 DNA 수리 메커니즘의 결함을 갖고 있으며, 연구 결과 PARP 억제제에 특히 민감하게 반응하는 것으로 나타났다.

생식세포 BRCA 돌연변이가 있는 사람에게 발병하는 췌장암도 백금 기반 항암제로 치료 중에 줄어들 가능성이 더 높다. 그러나 백금 기반 화학 요법은 많은 부작용을 일으킬 수 있으며, 그 중 일부는 오래 복용할수록 악화된다.

제약회사 아스트라제네카 사의 자금 지원을 받은 POLO 실험에서는 PARP 억제제 올라파립(Olaparib, 즉 초기 치료 후 암이 진행되지 않도록 도와주는 치료제)을 유지요법제로 테스트했다.

킨들러 박사는 "이런 환경에서 유지치료의 목적은 환자가 삶의 질을 유지할 수 있고 독성의 화학요법을 받을 필요가 없는 화학요법을 받지 않는 간격을 확보하는 것"이라고 설명했다. 현재 진행성 췌장암에 대한 유지 치료법은 없다.

췌장암 환자의 생식세포 BRCA 돌연변이의 상대적 희귀성 때문에(약 4~7%), 12개국 119개 병원에서 실험 참가자를 모집했다. 이 시험에 참여하려면, 그들은 병이 진행되지 않은 상태에서 최소한 16주 동안 백금 기반 화학요법을 받았어야 한다.

잠재적으로 자격이 있는 247명의 환자 중 43명(17%)은 화학요법을 받는 동안 암이 진행되어 16주가 끝나기 전에 임상시험에서 제외되었다.

참가자들은 그들의 암이 진행되지 않는 한 계속해서 약이나 위약을 복용할 수 있었다. 시험 도중 올라파립 투여를 받은 참가자의 24%, 위약(플라시보)을 받은 참가자의 15%에서 심각한 부작용이 발생했다. 부작용은 올라파립 그룹에서는 5%, 플라시보 그룹에서는 2%로 치료를 중단하였다. 그러나 전반적으로, 두 그룹의 환자들은 치료 중 삶의 질이 유지되었다고 보고했다.

ASCO 회의에서 발표 후 토의에서, 임상 의사들 사이에 연구 결과가 관행을 변화시킬 수 있는지에 대한 합의가 이루어지지 않았다. 메서스미스 박사는 앞으로 "올라파립 유지하는 것은 생식세포 BRCA 돌연변이 환자들을 위한 선택사항이어야 한다."고 말했다. 하지만, 내 견해로는 백금 기반 치료를 계속하는 것이 매우 합리적이다.

2018년 10월 올라파립은 식품의약품안전청으로부터 희귀의약품 지정을 허가받았지만, 진행성 췌장암 치료제로는 아직 기관의 승인을 받지 못하고 있다.

환자 테스트와 가족 테스트

펜실베이니아 대학의 BRCA 전문 바써 센터의 수전 돔체크 박사는 진행성 췌장암에 걸린 환자에 대한 생식계 검사는 최근 몇 년간 더 흔해졌다고 말했다. BRCA를 포함한 유전성 암 관련 돌연변이에 대한 패널 테스트는 수천 달러의 비용이 들었지만 현재는 250달러에 검사가 가능하다. 유전자 검사는 대개 보험에서 보장되어 있다고 돔ㅊ체크 박사는 설명했다.

2018년, 몇몇 전문 기관들이 모든 진행성 췌장암에 걸린 환자들에게 생식선 BRCA 변이를 검사할 것을 권고하기 시작했다고 그녀는 덧붙였다. 그녀의 병원에서는 이미 지난 2년 전부터 이 검사를 해오고 있다.

"우리는 초기 치료를 위해 백금 기반 요법을 우선적으로 선택하기 위해 BRCA 돌연변이 상태에 대한 정보를 종종 사용한다."고 그녀는 설명했다. 그리고 생식세포 검사 결과는 표적요법제의 임상실험에 적합한 환자들을 찾는 데 도움이 될 수 있다고 그녀는 덧붙였다.

마지막으로, 그녀는 생식세포 BRCA 테스트는 환자의 가족 구성원들에게 중요한 의미를 가지고 있다고 말했다. 그는 "유전학에서는 사람을 검사하지 않고 가족을 검사한다."고 말했다. 그리고 이것은 다른 가족 구성원들에게 잠재적으로 생명을 구하는 정보가 될 수 있다." 비록 췌장암을 예방하기 위한 전략은 없지만, BRCA 돌연변이를 물려받은 여성들은 유방암과 난소암의 위험을 줄이기 위해 몇 가지 가능한 선택권을 가지고 있다. 여기에는 검진의 강화와 예방 수술이 포함된다.

일부 병원에서는 BRCA 일부 종양조직 표본으로 유전자를 포함해 누군가의 일생 중에 발생하는 비 유전성 돌연변이를 검사하는 곳도 있다.

돔체크 박사는 POLO 시험의 결과는 생식세포 돌연변이가 있는 사람들에게만 적용될 수 있다고 경고했다.

"그래서 만약 여러분이 체세포 검사 보고서에서 BRCA 변이가 발견된다면, 나는 사람들이 가족 구성원을 돌보고 상담하는데 그 정보를 이용하기 전에 먼저 생식세포 검사가 필요하다는 생각이 크게 든다."고 돔체크 박사가 설명했다.

장기의 질병관리 쪽으로

루드로프 박사는 POLO 실험은 PARP 억제제가 생식세포의 BRCA 돌연변이 양성 췌장암을 치료하는데 어떤 역할을 하는지 조사할 기회를 놓쳤다고 말했다. 그 중 하나는, BRCA 돌연변이 양성의 일부 환자가 유해한 것으로 확인되지 않았다는 것이라고 그가 설명했다. 이것은 치료의 잠재적인 효험을 감소시킬 수 있었다.

이 실험은 또한 화학요법의 표준기간을 6개월 대신 4개월로 단축시켰다. POLO 조사관들은 화학요법의 기간이 가장 긴 사람들도 더 오래 생존할 가능성이 가장 높다고 말했다.

루드로프 박사는 "화학요법과 PARP 억제제 등 두 가지 약제는 시너지 효과를 발휘하며 협력한다."고 설명했다. 화학요법은 DNA를 손상시키고 PARP 억제제는 DNA 복구를 막아 세포사망으로 이어진다. 그러나 이러한 효과를 보기 위한 최적의 항암치료 기간은 현재 알려져 있지 않으며 향후 연구에서도 연구할 필요가 있을 수 있다고 그는 말했다.

그러나 현재 연구자들은 PARP 억제제를 췌장암과 DNA 복구 결함이 있는 다른 암에 대한 면역 치료제와 결합하는 것에 더 관심이 있다고 루드로프 박사는 설명했다.

이러한 접근방식의 이면에는 PARP 억제제가 암세포를 죽일 때 죽은 세포가 방출하는 단백질이 면역체계에 의해 위협으로 인식될 수 있다는 것이라고 설명하고 있다. 이것은 면역세포가 잠재적으로 면역관문 억제제의 작용으로 췌장암 세포를 더 쉽게 인식하고 죽일 수 있게 할 수 있다. 현재까지, 단독으로 투여되는 면역요법은 췌장암에 효과가 없었다.

"우리는 앞으로 3, 4개월의 무 진행 생존에 만족하고 싶지 않다. 우리는 오래 지속되는 반응, 오래 지속되는 질병 관리를 원한다. 면역요법은 아마도 이런 목표에 대해 현재로는 가장 흥미로운 방법일 것."이라고 루드로프 박사가 말했다.

Trial Highlights Complexities of Targeted Therapy for Pancreatic Cancer

June 26, 2019, by NCI Staff

A targeted cancer drug already in use to treat some women with ovarian and breast cancer may also be beneficial for some people with advanced pancreatic cancer who have inherited mutations in the BRCA1 or BRCA2 genes, according to results from a large clinical trial.

In the clinical trial, called POLO, participants who received olaparib (Lynparza) following standard chemotherapy lived for a median of 7.4 months without their pancreatic cancer progressing (progression-free survival), compared with 3.8 months for those who received a placebo after chemotherapy. The findings were presented June 2 at the 2019 American Society of Clinical Oncology (ASCO) annual meeting.

Of the 92 patients randomly assigned to receive olaparib, only 18 (20%) had their tumors shrink partially or completely. But when responses did occur, they were relatively long lasting.

“In a fraction of these patients, we are changing the trajectory of the disease,” said Hedy Kindler, M.D., of the University of Chicago, who led the POLO trial. “The median duration of these [tumor] responses was more than 2 years, and in some of these patients it may go on even longer.”

However, to date, no improvement in overall survival has been seen in patients who received olaparib. At the time of the ASCO presentation, participants in both groups had lived for a median of about 18 months from the time they entered the trial.

The POLO researchers are still following the trial participants. But, given the preliminary results, which were published concurrently in the New England Journal of Medicine, “it seems unlikely that [in] the final analysis … there’ll be an overall survival benefit,” said Wells Messersmith, M.D., from the University of Colorado, who spoke about the POLO results in a discussion after the presentation.

Without an improvement in overall survival, “this study … will lay the groundwork for future studies, likely of combination therapies, rather than [establishing] olaparib as a standard treatment for patients with advanced pancreatic cancer who have harmful mutations in BRCA1 and BRCA2,” said Udo Rudloff, M.D., Ph.D., of NCI’s Center for Cancer Research, who was not involved in the study.

Dr. Rudloff noted that even though 20% of patients who received olaparib had a response during the trial, so did 10% of patients in the placebo group.

“Pancreatic cancer does not spontaneously regress,” Dr. Rudloff explained. “The fact that the study observed responses in the placebo group suggests that some of the effect [in the olaparib group] was likely due to the chemotherapy given previously.”

Trying to Exploit a Damaged DNA Repair Mechanism

Specific inherited (germline) mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes raise the risk of several cancer types, including breast, ovarian, and pancreatic cancer. Targeted therapies called PARP inhibitors have been approved for the treatment of some women with breast and ovarian cancers that have BRCA mutations.

PARP inhibitors block the activity of the PARP enzyme, which normally helps cells repair damaged DNA. When a cell accumulates enough DNA damage, it dies. Cancer cells with BRCA mutations already have defective DNA repair mechanisms, which, studies have shown, make them especially sensitive to PARP inhibitors.

Pancreatic cancers that develop in people with germline BRCA mutations are also more likely to shrink during treatment with platinum-based chemotherapy drugs. However, platinum-based chemotherapy can have many side effects, some of which get worse the longer it’s taken.

The POLO trial, which was funded by AstraZeneca, tested the PARP inhibitor olaparib as a maintenance therapy—that is, treatment that is given to help keep cancer from progressing after initial therapy.

“The goal of maintenance … in this setting was to obtain a chemotherapy-free interval during which the patients can maintain their quality of life and not need to be getting toxic chemotherapy,” explained Dr. Kindler. No maintenance therapies are currently approved for advanced pancreatic cancer.

Because of the relative rarity of germline BRCA mutations in patients with pancreatic cancer (around 4 to 7%), trial participants were recruited from 119 hospitals in 12 countries. To join the trial, they must have received at least 16 weeks of platinum-based chemotherapy without their disease progressing.

Of 247 potentially eligible patients, 43 (17%) had their cancer progress while receiving chemotherapy, before the end of those 16 weeks, and were excluded from the trial.

Participants could keep taking the drug or placebo as long as their cancer didn’t progress. During the trial, serious side effects occurred in 24% of participants who received olaparib and 15% who received placebo. Side effects led 5% of people in the olaparib group and 2% in the placebo group to stop treatment. But, overall, patients in both groups reported that their quality of life was maintained during treatment.

During the post-presentation discussion at the ASCO meeting, there was no consensus among clinicians about whether the findings would change practice. For his part, Dr. Messersmith said that, going forward, “maintenance olaparib should be an option for patients with germline BRCA mutations, although in my view, it’s very reasonable to continue platinum-based therapies [instead].”

In October 2018, olaparib was granted an orphan drug designation by the Food and Drug Administration, but it is not yet approved by the agency for the treatment of advanced pancreatic cancer.

Testing Patients, Testing Families

Germline testing for patients with advanced pancreatic cancer has become more common in the last few years, said Susan Domchek, M.D., of the Basser Center for BRCA at the University of Pennsylvania. A panel test for inherited cancer-associated mutations including BRCA used to cost thousands of dollars but tests are now available for $250. Genetic testing is usually covered by insurance, she explained.

In 2018, she added, several professional organizations began recommending testing all patients with advanced pancreatic cancer for germline BRCA mutations. Her institution has already been doing this for the last 2 years.

“We sometimes use that information [on BRCA mutation status] to preferentially choose a platinum-based regimen for initial therapy,” she explained. And the results from germline testing can help find patients who qualify for clinical trials of targeted drugs, she added.

Finally, she said, germline BRCA testing has important implications for family members. “We often say in genetics that we don't test people, we test families. And this could really be potentially life-saving information for other family members.” Although no strategies exist to help prevent pancreatic cancer, women who inherit a BRCA mutation have several available options to reduce their risk of breast and ovarian cancer. These include enhanced screening and preventive surgery.

Some hospitals have pancreatic tumor tissue samples tested for somatic mutations—non-inherited mutations that occur during someone’s lifetime’, including in BRCA genes.

Dr. Domchek cautioned that the POLO results can only be applied to people with germline mutations.

“So, if you have a finding on a somatic test report that shows a BRCA mutation, I feel very, very strongly that people still need germline [testing] confirmation” before using that information to drive care and counsel family members, she explained.

Towards Long-Term Disease Control

The POLO trial missed some opportunities to delve into the role that PARP inhibitors might play in treating germline BRCA mutation-positive pancreatic cancer, said Dr. Rudloff. For one, it included some patients with BRCA mutations that were not confirmed to be harmful, he explained. This could have reduced the potential effectiveness of the treatment.

The trial also allowed a shorter course of chemotherapy than is standard: 4 months instead of 6 months. The POLO investigators noted that people who had the longest duration of chemotherapy also had the best odds of longer survival.

“So, these two agents—chemotherapy and the PARP inhibitor—they work in synergy, they cooperate,” Dr. Rudloff explained. The chemotherapy damages DNA and the PARP inhibitor prevents DNA repair, leading to cell death. But the optimal duration of chemotherapy to see this effect is not currently known, and may need to be explored in future studies, he said.

However, researchers are now more interested in combining PARP inhibitors with immunotherapies for pancreatic and other cancers with defects in DNA repair, explained Dr. Rudloff.

The thinking behind this approach, he explained, is that when the PARP inhibitors kill cancer cells, the proteins released by the dead cells can then be recognized as threats by the immune system. This could potentially allow immune cells primed for activity by immune checkpoint inhibitors to more easily recognize and kill pancreatic cancer cells. To date, immunotherapies given alone have not been effective in pancreatic cancer.

“We don’t want to be content with another 3 or 4 months of progression-free survival. We want durable responses, durable disease control, measured in years or longer,” Dr. Rudloff said. “Immunotherapy is probably the most exciting way [towards this goal] at the moment.”