유방암의 호르몬요법

갱신 : 2017년 2월 14일

이 페이지에는

• 호르몬이란 무엇인가?

• 호르몬요법이란 무엇인가?

• 유방암에는 어떤 종류의 호르몬 요법이 사용되는가?

• 유방암 치료에 호르몬 요법이 어떻게 사용되는가?

• 유방암을 예방하는데 호르몬 요법을 사용할 수 있는가?

• 호르몬 요법의 부작용은 무엇인가?

• 다른 약물이 호르몬 치료를 방해할 수 있는가?

호르몬이란 무엇인가?

호르몬은 몸에서 화학적 전령 역할을 하는 물질이다. 호르몬은 몸의 여러 부위에서 세포와 조직의 작용에 영향을 미치며, 때로는 혈류를 타고 표적(물)에 도달한다.

에스트로겐과 프로게스테론 호르몬은 폐경 전 여성의 난소와 폐경 전 여성과 남성의 지방과 피부를 포함한 다른 조직에서 생성된다. 에스트로겐은 여성의 성적 특성과 기다란 뼈(팔 다리의 뼈들)의 성장과 유지를 촉진한다. 프로게스테론은 월경 주기와 임신에 어떤 역할을 한다.

에스트로겐과 프로게스테론은 또한 호르몬 민감성(또는 호르몬에 의존하는) 유방암이라는 일부 유방암의 성장을 촉진하기도 한다. 호르몬 민감성 유방암 세포에는 호르몬이 세포(단백질)와 결합하면 활성화되는 호르몬 수용체라는 단백질이 들어 있다. 활성화된 수용체는 특정 유전자의 발현에 변화를 일으켜 세포 성장을 자극할 수 있다.

호르몬 요법이란 무엇인가?

호르몬요법(호르몬 치료 또는 내분비요법이라고도 함)은 신체의 호르몬 생성 능력을 차단하거나 유방암 세포에 호르몬의 영향을 간섭함으로써 호르몬에 민감한 종양의 성장을 둔화시키거나 멈추게 한다. 호르몬 불감증인 종양에는 호르몬 수용체가 없고 호르몬요법에도 반응하지 않는다.

유방암 세포에 호르몬 수용체가 포함되어 있는지 알아보기 위해 의사들은 수술로 제거한 종양 조직의 샘플을 검사한다. 종양 세포에 에스트로겐 수용체가 포함되어 있다면 암은 에스트로겐 수용체 양성(ER 양성), 에스트로겐 민감성 또는 에스트로겐 반응성이라고 불린다. 마찬가지로 종양 세포에 프로게스테론 수용체가 포함되어 있으면, 암을 프로게스테론 수용체 양성(PR 또는 PgR 양성)이라고 한다. 유방암의 약 80%는 에스트로겐 양성(ER) 양성이다. 대부분의 ER 양성 유방암도 PR 양성이다. 에스트로겐 및/또는 프로게스테론 수용체를 포함하는 유방 종양을 호르몬 수용체 양성(HR 양성)이라고 부르기도 한다.

에스트로겐 수용체가 부족한 유방암을 에스트로겐 수용체 음성(ER 음성)이라고 한다. 이런 종양은 에스트로겐에 민감하지 않다. 즉 종양이 성장하기 위해 에스트로겐을 사용하지 않는다. 프로게스테론 수용체가 부족한 유방 종양을 프로게스테론 수용체 음성(PR 또는 PgR 음성)이라고 한다. 에스트로겐과 프로게스테론 수용체가 모두 부족한 유방 종양을 호르몬 수용체 음성(HR 음성)이라고 부르기도 한다.

유방암에 대한 호르몬 치료는 에스트로겐만으로 치료하거나 폐경 증상을 완화시키기 위해 프로게스테론과 결합하여 치료하는 폐경 호르몬 치료(MHT)와 혼동해서는 안 된다. 이 두 가지 치료법은 상반되는 효과를 낳는데, 유방암에 대한 호르몬 치료는 호르몬 수용체 양성 유방암의 성장을 막는 반면, 폐경기 호르몬요법(MHT)은 호르몬 수용체(HR )양성 유방암의 성장을 자극할 수 있다. 이 때문에 페경기 호르몬요법제(MHT)를 복용하는 여성이 HR 양성 유방암 진단을 받으면 대개 그 치료를 중단하라는 요청을 받는다.

유방암에는 어떤 종류의 호르몬 요법이 사용되나?

호르몬 민감성 유방암을 치료하기 위해 몇 가지 전략이 사용된다.

난소의 기능 차단: 난소는 폐경 전 여성의 에스트로겐의 주요 공급원이기 때문에 이들 여성의 에스트로겐 수치는 난소 기능을 제거하거나 억제함으로써 감소할 수 있다. 난소 기능을 차단하는 것을 난소 절제라고 한다.

난소 절제술은 난소를 제거하는 수술처럼 외과적으로나 방사선요법으로 행해질 수 있다. 이런 종류의 난소 절제술은 보통 영구적이다.

또는 난소기능은 성선자극호르몬 방출 호르몬(GnRH) 작용제라는 약물로 일시적으로 억제할 수 있는데, 이를 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LH-RH) 작용제라고도 한다. 이런 약물은 난소를 자극하여 에스트로겐을 생성하는 뇌하수체 신호에 간섭을 한다.

미국 식품의약청(FDA)이 승인한 난소억제제의 예로는 고세렐린(상표명 졸라덱스)과 류프로라이드(상표명 : 류프론)가 있다.

에스트로겐 생산의 차단: 아로마타아제 억제제라 불리는 약물은 몸이 난소와 기타 조직에서 에스트로겐을 만들기 위해 사용하는 아로마타아제(방향화효소芳香化酵素)라는 효소의 활동을 차단하는 데 사용된다. 폐경 전 여성의 난소에는 아로마타아제 억제제가 효과적으로 차단할 수 없을 정도로 많은 아로마타아제를 생산하기 때문에 폐경 후 여성에게 주로 사용된다. 그러나 이런 약들은 난소 기능을 억제하는 약과 함께 투여하면 폐경 전 여성들에게 사용될 수 있다.

FDA가 승인한 아로마타아제 억제제의 예로는 일시적으로 아로마타제를 불활성화시키는 아나스트로졸(상표명 : 아리미덱스)과 레트로졸(상표명 : 페마라)이 있으며, 아로마타제를 영구적으로 불활성화 시키는 엑스메스테인(상표명 : 아로마신)이 있다.

에스트로겐 효과의 차단: 에스트로겐이 유방암 세포의 성장을 자극하는 능력에 여러 종류의 약물로 방해한다.

• 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)가 에스트로겐 수용체에 결합되어 에스트로겐 결합을 막는다. FDA가 유방암 치료용으로 승인한 SERM의 예로는 타목시펜(상표명 : 놀바덱스)과 토레미펜(상표명 : 프레스톤)이 있다. 타목시펜은 30년 이상 호르몬 수용체 양성 유방암(HR+ 호르몬 수용체 양성)을 치료하는데 사용되어 왔다.

SERM은 에스트로겐 수용체에 결합되기 때문에 잠재적으로 에스트로겐의 작용(즉, 에스트로겐 길항제 역할을 한다)을 차단할 수 있을 뿐만 아니라 에스트로겐 효과를 모방할 수 있다.(즉, 에스트로겐 작용제 역할을 한다). SERM은 일부 조직에서는 에스트로겐 길항제, 다른 조직에서는 에스트로겐 작용제로서 작용할 수 있다. 예를 들어, 타목시펜은 유방 조직에서 에스트로겐의 영향을 차단하지만 자궁과 뼈에서 에스트로겐과 같은 작용을 한다.

• 풀베스트란(상표명 : 파스로덱스)과 같은 다른 항抗에스트로겐제는 에스트로겐 효과를 차단하는데 다소 다른 방식으로 작용한다. SERM과 같이, 풀베스트란은 에스트로겐 수용체와 결합하여 에스트로겐 길항제로서의 기능을 한다. 그러나 SERM과 달리 풀베스트란은 에스트로겐 작용제 효과가 없다. 그것은 순수한 에스트로겐이다. 또한, 풀베스트란이 에스트로겐 수용체와 결합할 때 수용체는 파괴의 표적이 된다.

유방암 치료에 호르몬 요법이 어떻게 사용되는가?

호르몬 민감성 유방암 치료용으로 호르몬요법이 사용되는 세 가지 주요한 방법이 있다.

초기 유방암에 대한 보조 요법: 초기 에스트로겐 수용체(ER) 양성 유방암 수술을 받은 뒤 타목시펜으로 최소 5년 이상 보조요법을 받은 여성들이 다른 유방의 새로운 유방암 발병과 15년까지 생존하는 등을 포함하여, 유방암 재발 위험을 줄인 것으로 나타났다.

타목시펜은 ER 양성 초기 유방암으로 폐경 전 및 폐경 후 여성(및 남성)의 보조 호르몬 치료로 FDA의 승인을 받았으며, 아로마타아제 억제제 아나스트로졸과 레트로졸은 폐경 후 여성들에게 타목시펜의 사용을 승인하였다.

제3의 아로마타제 억제제인 엑스메스테인은 이전에 타목시펜 치료를 받은 폐경 후 여성들에게 초기 유방암의 보조요법제로 승인을 받았다.

최근까지 유방암 재발 가능성을 줄이기 위해 보조 호르몬요법을 받은 대부분의 여성들은 5년간 매일 타목시펜을 복용했다. 그러나 임상시험에서 타목시펜과 비교를 해온 새로운 호르몬 요법이 도입되면서 호르몬 요법에 대한 추가 접근법이 보편화되었다. 예를 들어, 어떤 여성들은 타목시펜 대신에 5년간 매일 아로마타제 억제제를 복용할 수도 있다. 다른 여성들은 5년간 타목시펜을 복용한 후에 아로마타제 억제제로 추가 치료를 받을 수 있다. 마지막으로, 어떤 여성들은 2년 또는 3년 동안 타목시펜을 복용한 후에 총 5년 또는 그 이상의 호르몬 치료로 아로마타제 억제제로 전환할 수 있다. 폐경 후 유방암 초기 치료를 받은 여성의 경우 아로마타아제 억제제를 사용한 보조요법이 재발 위험을 줄이고 전반적인 생존력을 향상시킨다는 연구 결과가 나왔다.

보조 호르몬 요법의 종류와 지속 기간에 대한 결정은 개인에 따라 이루어져야 한다. 이 복잡한 의사 결정 과정은 암 치료 전문 의사인 종양학자와 대화하는 것이 가장 좋다.

진행성 혹은 전이 유방암 치료: 전이 또는 재발 호르몬 민감성 유방암을 치료하기 위해 몇 가지 종류의 호르몬요법이 승인되고 있다. 호르몬요법은 또한 치료 후 유방, 흉벽 또는 근처의 림프절에 재발한 에스트로겐 양성 유방암에 대한 치료 선택지이다(국소 재발이라고도 함).

타목시펜 및 토레미펜 이라는 두 개의 SERM은 전이성 유방암 치료용으로 승인을 받았다. 항 에스트로겐 억제제는 다른 항 에스트로겐을 사용한 치료 후 전이성 에스트로겐 수용체 양성 유방암에 걸린 폐경기 이후의 여성에 대해 승인된다. 난소 절제술을 받은 폐경 전 여성에게도 사용될 수 있다.

아로마타아제 억제제 아나스트로졸과 레트로졸은 폐경 후 여성들에게 전이성 또는 국소적으로 진행된 호르몬 민감 유방암의 초기 치료법으로 투여하는 것을 승인을 받았다. 이 두 가지 약물은 아로마타제 억제제 엑스메스테인뿐만 아니라, 타목시펜으로 치료한 후 병이 악화된 폐경 후 여성들을 치료하는 데 쓰인다.

유방암에 걸린 일부 여성들은 호르몬 요법과 표적 요법을 병행하여 치료를 받는다. 예를 들어, 표적 치료제 라파티닙(상표명 : 타이커버)은 호르몬 치료를 하라는 지시를 받은 폐경 후 여성의 호르몬 수용체 양성 HER2 양성 전이성 유방암을 치료용으로 레트로졸과 함께 사용하도록 승인되었다.

또 다른 표적 치료제인 팔보시클립(상표명 : 이브란스)은 폐경 후 여성의 호르몬 수용체 양성, HER2 음성 유방암 치료를 위한 초기 치료로서 레트로졸과 함께 사용하도록 가속 승인을 받았다. 팔보시클립은 호르몬 수용체 양성 유방암 세포의 성장을 촉진하는 것으로 보이는 두 개의 사이클린 의존적 운동(CDK4와 CDK6)을 억제한다.

팔보시크립은 호르몬 수용체 양성, HER2 음성 진행성 또는 전이성 유방암으로 다른 호르몬 치료로 암이 악화되어 있는 여성 치료의 경우 풀베스트란트 함께 사용하는 것도 승인된다.

유방암에 대한 신 보조요법: 수술 전 유방암 치료용으로 호르몬 요법(신 보조요법)을 이용하는 임상시험에서 연구되었다. 신 보조요법의 목표는 유방 종양의 크기를 줄여 유방 치유수술을 가능하게 하는 것이다. 무작위로 통제된 실험의 데이터에 따르면, 특히 아로마타제 억제제를 사용한 신 보조 호르몬요법이 폐경 후 여성의 유방 종양의 크기를 줄이는 데 효과적일 수 있다. 폐경 전 여성의 결과는 비교적 적은 수의 폐경 전 여성들과 관련된 소규모 시험만이 지금까지 행해졌기 때문에 덜 명확하다.

유방암 신 보조요법에 대한 호르몬 치료는 아직 식약청에서 승인하지 않았다.

호르몬요법은 유방암을 예방하는데 사용할 수 있을까?

그렇다. 대부분의 유방암은 에스트로겐 양성이고, 임상실험에서는 이 병에 걸릴 위험도 큰 여성들에게 호르몬요법이 유방암을 예방하는 데 사용될 수 있는지 여부를 시험해 보았다.

국립암연구소가 후원하는 대규모 무작위 임상시험인 유방암예방실험에서 타목시펜은 5년 동안 복용한 발암 위험성이 큰 폐경 후 여성에게서 침습성 유방암 발병 위험을 약 50% 줄였다. 또 다른 무작위 임상시험인 “국제유방암 개입 연구 I”의 장기 추적조사 결과, 5년 동안 타목시펜 치료를 하면 유방암 발생률이 최소 20년 감소하는 것으로 나타났다. NCI가 후원한 타목시펜과 라록시펜에 대한 후속 대규모 무작위 임상실험 결과, 5년 동안의 라록시펜(SERM)치료가 이러한 여성의 유방암 위험을 약 38% 감소시키는 것으로 나타났다.

이러한 실험의 결과로, 타목시펜과 라록시펜은 모두 암의 위험이 높은 여성에게서 유방암에 걸릴 위험을 줄이는 용도로 FDA의 승인을 받았다. 타목시펜은 폐경 상태에 관계없이 이 용도로 승인되었다. 라록시펜은 폐경 후 여성들에게만 사용하도록 승인되었다.

두 가지 아로마타제(방향화 효소) 억제제(엑스메스테인과 아나스트로졸)도 폐경 후 여성의 유방암 발병 위험을 감소시키는 것으로 확인되었다. 무작위 임상시험에서 3년간 추적검사를 한 결과, 위약을 복용한 여성보다 유방암에 걸릴 확률이 65% 낮았다. 또 다른 무작위 임상시험에서 7년간 추적검사를 한 결과, 유방암에 걸리기 위해 플라시보(가짜 약)를 복용한 여성보다 아나스트로졸을 복용한 여성의 확률이 50%나 낮았다. 엑스메스테인과 아나스트로졸은 모두 에스트로겐 수용체 양성 유방암에 걸린 여성의 치료용으로 FDA의 승인을 받았다. 두 가지 약제가 모두 유방암 예방에도 사용되지만, 두 가지 모두 예방약으로는 어느 것도 구체적으로 승인받지 않았다.

호르몬요법의 부작용은 무엇인가?

호르몬 요법의 부작용은 크게 특정 약이나 치료의 종류에 따라 달라진다. 호르몬 치료를 받는 것의 유익성과 위해성은 각 여성 별로 신중하게 따져봐야 한다. 보조요법에 사용되는 일반적인 (치료법) 전환 전략은 환자가 2년 또는 3년간 타목시펜을 복용한 후 2년 또는 3년간 아로마타제 억제제를 복용하면 이 두 가지 유형의 호르몬 치료의 유익성과 위해성의 균형을 최적으로 맞출 수 있다.

일과성 발열과 도한盜汗 및 질 건조는 호르몬 요법의 일반적인 부작용이다. 호르몬 치료는 폐경 전 여성의 월경 주기를 방해하기도 한한다.

호르몬요법제의 흔하지는 않지만 심각한 부작용은 아래에 열거할 수 있다.

타목시펜

• 폐와 다리에 혈전의 위험성

• 뇌졸중

• 백내장

• 자궁내막 및 자궁암

• 폐경 전 여성의 뼈의 약화

• 기분의 변화와 우울증 및 성욕 상실

• 남성: 두통, 구역질, 구토, 피부 발진, 발기부전, 성적 관심 감소

라록시펜

• 폐와 다리에 혈전의 위험성

• 특정 부위에 뇌졸중

난소 억제

• 골격 손실

• 기분의 변화와 우울증 및 성욕 상실

아로마타제 억제제

• 심장마비, 협심증, 심부전, 고지혈증의 위험

• 골격 손실

• 관절 통증

• 기분의 급변과 우울증

풀베스트런트

• 위장관 증상

• 힘의 저하

• 통증

다른 약들이 호르몬 치료를 방해할 수 있을까?

흔히 처방하는 여러 항우울제(선택적 세로토닌 재흡수 억제제 또는 SSRI라고 하는 범주에 있는 약)를 포함한 특정 약물은 CYP2D6이라는 효소를 억제한다. 이 효소는 타목시펜 자체보다 훨씬 활동적인 분자나 대사물로 타목시펜을 대사하거나 분해하기 때문에 몸이 타목시펜을 흡수하는데 중요한 역할을 한다.

CYP2D6을 억제함으로써 SSRI가 타목시펜의 신진대사를 지연시키고 그 효과를 감소시킬 수 있는 가능성은 유방암 환자의 4분의 1이 임상적 우울증을 경험하고 SSRI로 치료받을 수 있다는 점을 고려할 때 우려된다. 또한 SSRI는 호르몬 치료로 인한 일과성 열감을 치료하기 위해 가끔 사용된다.

많은 전문가들은 타목시펜과 함께 항우울제를 복용하고 있는 환자들은 의사와 치료 방법을 의논해야 한다고 제안한다. 예를 들어, 의사들은 염화 패록세틴(상표명 : 팍실) 같은 CYP2D6의 강력한 억제제인 SSRI에서 세르트랄린(상표명 : 졸로프트)과 같이 억제 작용이 없거나 벤라팍신(상표명 : 이펙소르)) 또는 시탈라모프(상표명 : 클렉사)와 같은 억제 작용이 없는 SSRI로 전환할 것을 권장할 수 있다. 또는 폐경 후 환자가 타목시펜 대신 아로마타제 억제제를 복용할 것을 제안할 수도 있다.

CYP2D6을 억제하는 다른 약물에는 다음과 같은 것이 있다.

• 비정상적인 심박(심장 리듬)을 치료하는 데 사용되는 퀴니딘

• 항히스타민제인 디펜하이드라민

• 위산을 줄이기 위해 사용되는 시메티딘

타목시펜을 처방받은 사람들은 담당 의사와 다른 모든 약의 사용에 대해 의논해야 한다.

Hormone Therapy for Breast Cancer

Reviewed: February 14, 2017

On This Page

• What are hormones?

• What is hormone therapy?

• What types of hormone therapy are used for breast cancer?

• How is hormone therapy used to treat breast cancer?

• Can hormone therapy be used to prevent breast cancer?

• What are the side effects of hormone therapy?

• Can other drugs interfere with hormone therapy?

What are hormones?

Hormones are substances that function as chemical messengers in the body. They affect the actions of cells and tissues at various locations in the body, often reaching their targets through the bloodstream.

The hormones estrogen and progesterone are produced by the ovaries in premenopausal women and by some other tissues, including fat and skin, in both premenopausal and postmenopausal women and men. Estrogen promotes the development and maintenance of female sex characteristics and the growth of long bones. Progesterone plays a role in the menstrual cycle and pregnancy.

Estrogen and progesterone also promote the growth of some breast cancers, which are called hormone-sensitive (or hormone-dependent) breast cancers. Hormone-sensitive breast cancer cells contain proteins called hormone receptors that become activated when hormones bind to them. The activated receptors cause changes in the expression of specific genes, which can stimulate cell growth.

What is hormone therapy?

Hormone therapy (also called hormonal therapy, hormone treatment, or endocrine therapy) slows or stops the growth of hormone-sensitive tumors by blocking the body’s ability to produce hormones or by interfering with effects of hormones on breast cancer cells. Tumors that are hormone insensitive do not have hormone receptors and do not respond to hormone therapy.

To determine whether breast cancer cells contain hormone receptors, doctors test samples of tumor tissue that have been removed by surgery. If the tumor cells contain estrogen receptors, the cancer is called estrogen receptor positive (ER positive), estrogen sensitive, or estrogen responsive. Similarly, if the tumor cells contain progesterone receptors, the cancer is called progesterone receptor positive (PR or PgR positive). Approximately 80% of breast cancers are ER positive (1). Most ER-positive breast cancers are also PR positive. Breast tumors that contain estrogen and/or progesterone receptors are sometimes called hormone receptor positive (HR positive).

Breast cancers that lack estrogen receptors are called estrogen receptor negative (ER negative). These tumors are estrogen insensitive, meaning that they do not use estrogen to grow. Breast tumors that lack progesterone receptors are called progesterone receptor negative (PR or PgR negative). Breast tumors that lack both estrogen and progesterone receptors are sometimes called hormone receptor negative (HR negative).

Hormone therapy for breast cancer should not be confused with menopausal hormone therapy (MHT)—treatment with estrogen alone or in combination with progesterone to help relieve symptoms of menopause. These two types of therapy produce opposite effects: hormone therapy for breast cancer blocks the growth of HR-positive breast cancer, whereas MHT can stimulate the growth of HR-positive breast cancer. For this reason, when a woman taking MHT is diagnosed with HR-positive breast cancer she is usually asked to stop that therapy.

What types of hormone therapy are used for breast cancer?

Several strategies are used to treat hormone-sensitive breast cancer:

Blocking ovarian function: Because the ovaries are the main source of estrogen in premenopausal women, estrogen levels in these women can be reduced by eliminating or suppressing ovarian function. Blocking ovarian function is called ovarian ablation.

Ovarian ablation can be done surgically in an operation to remove the ovaries (called oophorectomy) or by treatment with radiation. This type of ovarian ablation is usually permanent.

Alternatively, ovarian function can be suppressed temporarily by treatment with drugs called gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonists, which are also known as luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) agonists. These medicines interfere with signals from the pituitary gland that stimulate the ovaries to produce estrogen.

Examples of ovarian suppression drugs that have been approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) are goserelin (Zoladex®) and leuprolide (Lupron®).

Blocking estrogen production: Drugs called aromatase inhibitors are used to block the activity of an enzyme called aromatase, which the body uses to make estrogen in the ovaries and in other tissues. Aromatase inhibitors are used primarily in postmenopausal women because the ovaries in premenopausal women produce too much aromatase for the inhibitors to block effectively. However, these drugs can be used in premenopausal women if they are given together with a drug that suppresses ovarian function.

Examples of aromatase inhibitors approved by the FDA are anastrozole (Arimidex®) and letrozole (Femara®), both of which temporarily inactivate aromatase, and exemestane (Aromasin®), which permanently inactivates aromatase.

Blocking estrogen’s effects: Several types of drugs interfere with estrogen’s ability to stimulate the growth of breast cancer cells:

• Selective estrogen receptor modulators (SERMs) bind to estrogen receptors, preventing estrogen from binding. Examples of SERMs approved by the FDA for treatment of breast cancer are tamoxifen (Nolvadex®) and toremifene (Fareston®). Tamoxifen has been used for more than 30 years to treat HR+ hormone receptor–positive breast cancer.

Because SERMs bind to estrogen receptors, they can potentially not only block estrogen activity (i.e., serve as estrogen antagonists) but also mimic estrogen effects (i.e., serve as estrogen agonists). SERMs can behave as estrogen antagonists in some tissues and as estrogen agonists in other tissues. For example, tamoxifen blocks the effects of estrogen in breast tissue but acts like estrogen in the uterus and bone.

• Other antiestrogen drugs, such as fulvestrant (Faslodex®), work in a somewhat different way to block estrogen’s effects. Like SERMs, fulvestrant binds to the estrogen receptor and functions as an estrogen antagonist. However, unlike SERMs, fulvestrant has no estrogen agonist effects. It is a pure antiestrogen. In addition, when fulvestrant binds to the estrogen receptor, the receptor is targeted for destruction.

How is hormone therapy used to treat breast cancer?

There are three main ways that hormone therapy is used to treat hormone-sensitive breast cancer:

Adjuvant therapy for early-stage breast cancer: Research has shown that women who receive at least 5 years of adjuvant therapy with tamoxifen after having surgery for early-stage ER-positive breast cancer have reduced risks of breast cancer recurrence, including a new breast cancer in the other breast, and death at 15 years (2).

Tamoxifen is approved by the FDA for adjuvant hormone treatment of premenopausal and postmenopausal women (and men) with ER-positive early-stage breast cancer, and the aromatase inhibitors anastrozole and letrozole are approved for this use in postmenopausal women.

A third aromatase inhibitor, exemestane, is approved for adjuvant treatment of early-stage breast cancer in postmenopausal women who have received tamoxifen previously.

Until recently, most women who received adjuvant hormone therapy to reduce the chance of a breast cancer recurrence took tamoxifen every day for 5 years. However, with the introduction of newer hormone therapies, some of which have been compared with tamoxifen in clinical trials, additional approaches to hormone therapy have become common (3–5). For example, some women may take an aromatase inhibitor every day for 5 years, instead of tamoxifen. Other women may receive additional treatment with an aromatase inhibitor after 5 years of tamoxifen. Finally, some women may switch to an aromatase inhibitor after 2 or 3 years of tamoxifen, for a total of 5 or more years of hormone therapy. Research has shown that for postmenopausal women who have been treated for early-stage breast cancer, adjuvant therapy with an aromatase inhibitor reduces the risk of recurrence and improves overall survival, compared with adjuvant tamoxifen (6).

Decisions about the type and duration of adjuvant hormone therapy must be made on an individual basis. This complicated decision-making process is best carried out by talking with an oncologist, a doctor who specializes in cancer treatment.

Treatment of advanced or metastatic breast cancer: Several types of hormone therapy are approved to treat metastatic or recurrent hormone-sensitive breast cancer. Hormone therapy is also a treatment option for ER-positive breast cancer that has come back in the breast, chest wall, or nearby lymph nodes after treatment (also called a locoregional recurrence).

Two SERMs are approved to treat metastatic breast cancer, tamoxifen and toremifene. The antiestrogen fulvestrant is approved for postmenopausal women with metastatic ER-positive breast cancer that has spread after treatment with other antiestrogens (7). It may also be used in premenopausal women who have had ovarian ablation.

The aromatase inhibitors anastrozole and letrozole are approved to be given to postmenopausal women as initial therapy for metastatic or locally advanced hormone-sensitive breast cancer (8, 9). These two drugs, as well as the aromatase inhibitor exemestane, are used to treat postmenopausal women with advanced breast cancer whose disease has worsened after treatment with tamoxifen (10).

Some women with advanced breast cancer are treated with a combination of hormone therapy and a targeted therapy. For example, the targeted therapy drug lapatinib (Tykerb®) is approved to be used in combination with letrozole to treat hormone receptor–positive, HER2-positive metastatic breast cancer in postmenopausal women for whom hormone therapy is indicated.

Another targeted therapy, palbociclib (Ibrance®), has been granted accelerated approval for use in combination with letrozole as initial therapy for the treatment of hormone receptor–positive, HER2-negative advanced breast cancer in postmenopausal women. Palbociclib inhibits two cyclin-dependent kinases (CDK4 and CDK6) that appear to promote the growth of hormone receptor–positive breast cancer cells.

Palbociclib is also approved to be used in combination with fulvestrant for the treatment of women with hormone receptor–positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer whose cancer has gotten worse after treatment with another hormone therapy.

Neoadjuvant treatment of breast cancer: The use of hormone therapy to treat breast cancer before surgery (neoadjuvant therapy) has been studied in clinical trials (11). The goal of neoadjuvant therapy is to reduce the size of a breast tumor to allow breast-conserving surgery. Data from randomized controlled trials have shown that neoadjuvant hormone therapy—in particular, with aromatase inhibitors—can be effective in reducing the size of breast tumors in postmenopausal women. The results in premenopausal women are less clear because only a few small trials involving relatively few premenopausal women have been conducted thus far.

No hormone therapy has yet been approved by the FDA for the neoadjuvant treatment of breast cancer.

Can hormone therapy be used to prevent breast cancer?

Yes. Most breast cancers are ER positive, and clinical trials have tested whether hormone therapy can be used to prevent breast cancer in women who are at increased risk of developing the disease.

A large NCI-sponsored randomized clinical trial called the Breast Cancer Prevention Trial found that tamoxifen, taken for 5 years, reduced the risk of developing invasive breast cancer by about 50% in postmenopausal women who were at increased risk (12). Long-term follow-up of another randomized trial, the International Breast Cancer Intervention Study I, found that 5 years of tamoxifen treatment reduces the incidence of breast cancer for at least 20 years (13). A subsequent large randomized trial, the Study of Tamoxifen and Raloxifene, which was also sponsored by NCI, found that 5 years of raloxifene (a SERM) reduces breast cancer risk in such women by about 38% (14).

As a result of these trials, both tamoxifen and raloxifene have been approved by the FDA to reduce the risk of developing breast cancer in women at high risk of the disease. Tamoxifen is approved for this use regardless of menopausal status. Raloxifene is approved for use only in postmenopausal women.

Two aromatase inhibitors—exemestane and anastrazole—have also been found to reduce the risk of breast cancer in postmenopausal women at increased risk of the disease. After 3 years of follow-up in a randomized trial, women who took exemestane were 65% less likely than those who took a placebo to develop breast cancer (15). After 7 years of follow-up in another randomized trial, women who took anastrozole were 50% less likely than those who took placebo to develop breast cancer (16). Both exemestane and anastrozole are approved by the FDA for treatment of women with ER-positive breast cancer. Although both are also used for breast cancer prevention, neither is approved for that indication specifically.

What are the side effects of hormone therapy?

The side effects of hormone therapy depend largely on the specific drug or the type of treatment (5). The benefits and harms of taking hormone therapy should be carefully weighed for each woman. A common switching strategy used for adjuvant therapy, in which patients take tamoxifen for 2 or 3 years, followed by an aromatase inhibitor for 2 or 3 years, may yield the best balance of benefits and harms of these two types of hormone therapy (17).

Hot flashes, night sweats, and vaginal dryness are common side effects of hormone therapy. Hormone therapy also disrupts the menstrual cycle in premenopausal women.

Less common but serious side effects of hormone therapy drugs are listed below.

Tamoxifen

•Risk of blood clots, especially in the lungs and legs (12)

• Stroke (17)

• Cataracts (18)

• Endometrial and uterine cancers (17, 19)

•Bone loss in premenopausal women

•Mood swings, depression, and loss of libido

•In men: headaches, nausea, vomiting, skin rash, impotence, and decreased sexual interest

Raloxifene

•Risk of blood clots, especially in the lungs and legs (12)

•Stroke in certain subgroups (17)

Ovarian suppression

•Bone loss

•Mood swings, depression, and loss of libido

Aromatase inhibitors

•Risk of heart attack, angina, heart failure, and hypercholesterolemia (20)

•Bone loss

•Joint pain (21–24)

•Mood swings and depression

Fulvestrant

•Gastrointestinal symptoms (25)

•Loss of strength (24)

•Pain

Can other drugs interfere with hormone therapy?

Certain drugs, including several commonly prescribed antidepressants (those in the category called selective serotonin reuptake inhibitors, or SSRIs), inhibit an enzyme called CYP2D6. This enzyme plays a critical role in the use of tamoxifen by the body because it metabolizes, or breaks down, tamoxifen into molecules, or metabolites, that are much more active than tamoxifen itself.

The possibility that SSRIs might, by inhibiting CYP2D6, slow the metabolism of tamoxifen and reduce its effectiveness is a concern given that as many as one-fourth of breast cancer patients experience clinical depression and may be treated with SSRIs. In addition, SSRIs are sometimes used to treat hot flashes caused by hormone therapy.

Many experts suggest that patients who are taking antidepressants along with tamoxifen should discuss treatment options with their doctors. For example, doctors may recommend switching from an SSRI that is a potent inhibitor of CYP2D6, such as paroxetine hydrochloride (Paxil®), to one that is a weaker inhibitor, such as sertraline (Zoloft®), or that has no inhibitory activity, such as venlafaxine (Effexor®) or citalopram (Celexa®). Or they may suggest that their postmenopausal patients take an aromatase inhibitor instead of tamoxifen.

Other medications that inhibit CYP2D6 include the following:

•Quinidine, which is used to treat abnormal heart rhythms

• Diphenhydramine, which is an antihistamine

• Cimetidine, which is used to reduce stomach acid

People who are prescribed tamoxifen should discuss the use of all other medications with their doctors.

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