전이 대장암은 이미 초기에 퍼진 것일 수 있다.

2019년 7월 22일 : 국립암연구소 제공

대장암 세포는 원래 종양에서 떨어져 나와 혈액이나 림프계를 통해 간, 폐, 뇌 등 신체의 다른 장기로 이동할 수 있다.

많은 대장암은 현재의 검진 검사 기술로 원발 종양을 탐지하기 훨씬 전에 처음 형성되었던 곳에서부터 신체의 다른 부위로 퍼졌을 가능성이 있다고 새로운 연구 결과가 밝혔다.

대부분의 암 연구자들은 종양의 확산, 즉 전이 현상이 일반적으로 질병 과정 후반에 일어난다고 가정해 왔다. 종양이 커지고 암세포가 점점 더 많은 유전적 변화, 즉 돌연변이를 축적함에 따라 일부 세포는 일차 종양에서 혈류나 림프계로 이동하고, 신체의 먼 곳으로 이동하며, 새로운 부위에서 종양으로 성장하는 능력을 습득하게 된다.

하지만 스탠포드 의과대학의 크리스티나 커티스 박사와 그녀의 연구팀이 발견한 것은 그것이 아니다. 오히려, 같은 환자들의 원발 또는 일차적인 대장의 종양과 전이성 종양에 대한 그들의 게놈 분석 결과를 컴퓨터 시뮬레이션과 결합해보니, 그들은 대장암이 원래 종양이 발병한 직후에 그리고 어쩌면 그 병을 진단하기 몇 년 전에 퍼졌을 수 있다는 결론을 내리게 했다.

6월 17일 「네이처 제네틱스」에 발표된 그들의 연구 결과는 전이성 대장암의 매우 이른 조기발견을 위한 창을 열어주고, 결국 의사들이 종양을 수술한 후에 투여하는 화학요법처럼 보다 적극적인 전신치료를 필요로 하는 환자들을 식별하는 데 도움을 줄 수 있을 것이라고 커티스 박사는 말했다.

낸시 버드로우 박사는 전이성 종양을 표적으로 삼는 치료는 아직 존재하지 않는다고 말했다. 전이 암은 치료하기 힘들기로 악명 높으며, 전이 때문에 대부분의 암 관련 사망이 생긴다.

보드로우 박사는 "일부 종양 세포가 처음부터 전이될 수 있다는 사실을 환자에게 처음으로 보여주고 있기 때문에 NCI가 지원하는 연구는 중요하다"고 말했다. 그리고 새로운 발견은 혈류에서 그러한 세포들을 어떻게 표적으로 삼고 또 제거해야 하는지에 대한 단서를 제공할 수 있을 것이라고 그녀는 말했다.

전이성 대장암의 가계도 구축

커티스 박사는 "전이가 언제 생기는지는 오랜 논쟁거리였다."고 말했다. "인체에서 암의 전이 과정을 연구하는 것은 연구자들이 그 과정을 직접 관찰할 수 없기 때문에 정말 어렵다"고 그녀는 말했다.

대장암이 오랫동안 인간의 암에 대한 유전자 변화를 연구하기에 좋은 종류의 암이었다. 왜냐하면 유전자의 변화가 대장암의 발병을 시작하는 암 추인 유전자로 잘 알려져 있기 때문이다.

전이와 관련된 유전적 변화에 대한 깊은 이해를 얻기 위해 연구팀은 먼저 전이성 대장암에 걸린 21명의 환자의 원발 종양과 동일한 환자의 간이나 뇌로 전이된 종양 간의 유전적 돌연변이의 패턴을 비교했다.

연구진은 이 돌연변이 패턴을 이용해 원발 종양과 각 환자의 전이성 종양 사이의 유전적 관련성을 보여주는 '가계도'를 만들었다고 커티스 박사는 설명했다. 21명의 환자(약 80%) 중 17명의 원발 종양은 질병 과정 초기에 전이성 종양을 일으키는 것으로 나타났다.

그 17명의 환자들 중에서, 연구팀은 전이성 특유의 추진인자 돌연변이를 거의 발견하지 못했다. "오히려 전이성 종양에서 발견된 추진인자의 돌연변이는 이미 1차 종양에서 발견되었다,"라고 커티스 박사는 말했다. 더욱이 이러한 돌연변이의 대부분은 원발 종양의 각 부위와 대부분의 세포에 걸쳐 존재하여 이것들이 종양 초기에 발생했음을 암시한다.

이러한 발견들은 대부분의 전이성 대장암이 하나의 세포, 즉 유전적으로 유사한 세포의 작은 집단에 의해 시작되어 발병 초기 종양에서 분리된다는 것을 시사한다고 저자들은 썼다.

커티스 박사는 원발 종양과 전이성 종양이 같은 추진인자 변이가 많다는 사실은 "종양의 시작에 필요한 추진자와 전이성 추진자 사이에 겹치는 점이 있음을 시사한다"고 말했다.

"그 관찰로 알아낸 것은 정말 귀중하다. 왜냐하면 전이 추진자들은 찾아내기가 힘들었기 때문이다."라고 그녀는 계속했다. 그리고 전이에 에너지를 공급하는 변이를 찾아내는 것은 전이 세포를 겨냥하여 제거하는 치료법의 개발을 촉진할 수 있다.

일부 대장암은 태생적으로 악성이다.

전이의 타이밍(시기)을 보다 잘 알아내기 위해 연구팀은 다른 조건에서 수백만 개의 가상 종양의 진화를 모의실험을 하는 컴퓨터 모델을 개발했다.

커티스 박사는 "다양한 통계 기법을 사용하여 위의 모의실험 데이터를 관찰된 환자 데이터와 비교할 수 있다"고 설명했다.

모델링 데이터에 의하면 종양의 크기가 잘 깎은 연필심보다 작은 때인 암 발생 초기에 전이가 시작된다는 것을 보여주었다.

다시 말해서, 커티스 박사는 일부 종양은 "태생적으로 악성"일 수도 있다고 말했다.

그 다음 연구팀은 환자로부터 얻어낸 소규모 원발 종양과 전이성 종양 샘플로 구성된 세트의 결과가 대규모로 환자들에게까지 확대될 수 있는지 조사하였다.

그들은 938명의 전이성 대장암 환자들과 1,813명의 초기 비 전이성 대장암 환자들에게서 얻어낸 공개된 사용 가능한 데이터를 분석했다. 이 환자들의 원발 종양은 잘 알려진 암 관련 유전자의 유전적 변화를 찾아내기 위해 개요가 입력되었다.

이 분석 결과 특정 유전적 변화가 함께 일어나는 경향이 있으며, 3~5개의 돌연변이의 특정 조합이 비 전이성 암 환자보다 전이성 암 환자에서 더 흔하다는 것이 밝혀져 초기 유전적 변화의 어떤 조합이 종양 세포가 확산될 가능성을 부여하고 있음을 시사한다.

커티스 박사는 "이러한 유전적 변화는 종양의 모든 세포에 존재하며 상당히 일찍 일어나고 있으며, 이런 유전적 변이들이 전이 고 위험 환자를 식별하는 표지자(마커)로 사용될 수 있다"고 말했다.

향후 연구에서 확인될 경우 이 정보는 치료 결정을 유도하는 데 잠재적으로 사용될 수 있다고 그녀는 말했다.

조기 탐지 방법이 필요

"우리의 발견은 암의 조기 발견의 필요성을 강조한다,"라고 커티스 박사는 말했다.

암 연구자들은 이미 원발 종양에서 빠져나와 혈액에서 발견되는 암 세포, 즉 암세포의 DNA 조각을 분석하여 초기 단계에서 암을 검출할 수 있는 비수술적 방법을 탐구하고 있다.

종종 액체 생체검사라고 불리는 이 접근법은 의사들이 전이될 위험이 높은 환자들을 식별하고 가능하다면 화학요법이나 표적 치료법으로 치료하여 수술 전에 몸에 퍼진 전이세포를 제거하도록 할 수 있다고 보드로우 박사는 말했다.

커티스 박사는 "이번 연구는 초기 단계 연구지만 전이가 매우 일찍 일어날 수 있다는 최초의 정량적 증거를 제공하는 동시에 전이가 생길 위험이 있는 개인을 어떻게 식별하는지에 대한 단서를 제공한다."고 말했다.

보드레우 박사는 새로운 결과가 환자 치료에 활용되기 전에 "연구자들은 더 많은 환자 집단을 관찰해 그들의 연구 결과가 얼마나 일관적인지를 알아봐야 할 것"이라고 말했다.

실제로 커티스 박사는 그녀의 팀이 더 많은 환자들에게 자신들의 분석 내용을 확대할 계획이라고 말했다. 그는 "가장 큰 과제는 초기 단계의 대장암 환자들을 추적해 이러한 돌연변이의 특정 조합이 암의 진행을 예측하는 것인지 조사하는 것"이라고 말했다. 그리고 그것이 사실이라면 임상연구로 나아가야 할 근거를 얻게 될 것이다."라고 말했다.

이 팀은 또한 폐암이나 유방암과 같은 다른 암에도 새로운 컴퓨터 모델을 적용하고 있다고 그녀는 말했다.

마지막으로 커티스 박사는 각기 다른 민족과 성별, 연령층의 사람들, 그리고 다양한 공동적으로 발생하는 질병이나 질환을 가진 사람들 사이에서 "정상적인 것이 무엇인지 아는" 것 또한 중요할 것이라고 지적하여, 의사들이 전이와 관련된 변이와 무해한 유전적 변이를 구별할 수 있도록 할 것이라고 말했다.

Metastatic Colorectal Cancer May Spread Early in the Disease, Study Finds

July 22, 2019, by NCI Staff

Colorectal cancer cells can break away from the original tumor and travel through the blood or lymph system to other parts of the body, including the liver, lungs, and brain

Many colorectal cancers are likely to have spread from the site where they first formed to other parts of the body long before the original tumor can be detected by current screening tests, new study results suggest.

Most cancer researchers have assumed that the spread, or metastasis, of tumors typically occurs later in the disease process. The general idea has been that as tumors grow and cancer cells accumulate more and more genetic changes, or mutations, some cells acquire the ability to move from the primary tumor into the bloodstream or lymphatic system, to migrate to a distant location in the body, and to grow into tumors in the new location.

But that’s not what Christina Curtis, Ph.D., of Stanford University School of Medicine, and her team found. Rather, their genomic analysis of both original, or primary, colorectal tumors and metastatic tumors from the same patients, coupled with computer simulations, led them to conclude that colorectal cancer can spread very soon after the original tumor has developed—and maybe years before the disease is diagnosed.

Their findings, published June 17 in Nature Genetics, open a window for very early detection of metastatic colorectal cancer and could eventually help doctors identify those patients who need more aggressive systemic treatments, such as chemotherapy given after surgical removal of the tumor, Dr. Curtis said.

Treatments that specifically target metastatic tumors do not yet exist, said Nancy Boudreau, Ph.D., chief of the Tumor Metastasis Branch in NCI’s Division of Cancer Biology. Metastatic cancer is notoriously challenging to treat, and metastasis accounts for most cancer-related deaths.

The NCI-funded study is significant, Dr. Boudreau said, because “it shows, for the first time in patients, that some tumor cells are capable of metastasizing from the get-go.” And the new findings may provide clues on how to target and eliminate such cells in the bloodstream, she said.

Building a Family Tree for Metastatic Colorectal Cancer

“There has been a longstanding debate about when metastasis occurs,” Dr. Curtis said. Studying the metastatic process in humans is challenging because researchers can’t observe the process directly, she noted.

Colorectal cancer is a good model for studying the genetic changes in human tumors over time because the genetic changes that initiate colorectal cancer development, known as driver mutations, are well known, Dr. Curtis and her coauthors wrote.

To gain insights into the genetic changes involved in metastasis, the team first compared the patterns of genetic mutations between the primary tumors of 21 patients with metastatic colorectal cancer and metastatic tumors in the liver or brain from the same patients.

The researchers used the mutation patterns to create a “family tree” showing the genetic relatedness between the primary tumor and the metastatic tumor for each patient, Dr. Curtis explained. In 17 of 21 patients (about 80%), the primary tumor appeared to give rise to the metastatic tumor very early in the disease process.

In those 17 patients, the team found few driver mutations that were unique to the metastasis. “Rather, the driver mutations found in the metastatic tumors were already present in the primary tumor,” Dr. Curtis said. Moreover, most of these mutations were present throughout different regions of the primary tumor and in the majority of cells, suggesting that they arose early during tumor development.

These findings suggested that most metastatic colorectal cancers are started by a single cell, or a small group of genetically similar cells, that break off from the original tumor early in its development, the authors wrote.

The fact that the primary and metastatic tumors had many of the same driver mutations “suggests that there is overlap between the drivers necessary for tumor initiation and the drivers of metastasis,” Dr. Curtis said.

“That’s an important observation, because the drivers of metastasis have been elusive,” she continued. And identifying mutations that fuel metastasis could facilitate development of therapies that target and eliminate metastatic cells.

Some Colorectal Tumors Are Born to Be Bad

To get a better handle on the timing of metastasis, the team developed a computer model to simulate the evolution of millions of virtual tumors under different conditions.

“We could then compare the simulated data with the observed patient data using various statistical techniques,” Dr. Curtis explained.

The modeling data indicated that metastasis begins very early during tumor development—when the primary tumor is smaller than the tip of a sharpened pencil.

In other words, Dr. Curtis said, some tumors may be "born to be bad.”

The team next investigated whether the results from their small set of paired samples of primary and metastatic tumors from patients could be extended to a larger number of patients.

They analyzed publicly available data from 938 people with metastatic colorectal cancer and 1,813 people with early-stage, nonmetastatic colorectal cancer whose medical histories were known. The primary tumors of these patients had been profiled to identify genetic changes in known cancer-associated genes.

This analysis showed that certain genetic changes tend to occur together, and that specific combinations of three to five mutations were more common in patients with metastatic cancer than in those with nonmetastatic disease, suggesting that specific combinations of early genetic changes confer the potential for tumor cells to spread.

“Those genetic changes are present in every cell of the tumor and are happening quite early, which suggests that they could be used as markers to identify patients at higher risk of metastasis,” Dr. Curtis said.

If confirmed in future studies, this information could potentially be used to guide treatment decisions, she said.

Earlier Detection Methods Are Needed

“Our findings highlight the need for earlier detection of cancer,” Dr. Curtis said.

Cancer researchers are already exploring noninvasive methods that could detect cancer at an early stage by analyzing tumor cells, or pieces of DNA from tumor cells, that have escaped from the original tumor and are found in the blood.

This approach, often called a liquid biopsy, could help doctors identify patients at risk for metastasis and treat them with chemotherapy or targeted therapies, if available, to try to eliminate metastatic cells that have spread in the body before surgery, Dr. Boudreau said.

“This is early-stage research, but it gives us the first quantitative evidence that metastastasis can occur exceedingly early, while also providing clues as to how to identify individuals who are at risk of metastasis,” Dr. Curtis said.

Before the new results can be used to guide patient care, the researchers “will need to look at a much larger group of patients, to see how consistent their findings are,” Dr. Boudreau said.

Indeed, Dr. Curtis said, her team plans to extend their analysis to more patients. The biggest task, she said, will be to follow patients with earlier-stage colorectal cancer and investigate “whether these specific combinations of mutations are indeed predictive of disease progression. And then, if that’s true, we will have a rationale to go forward with clinical studies.”

The team is also applying their new computational model to other tumor types, such as lung and breast cancer, she said.

Finally, Dr. Curtis noted, it will also be important to “know what normal is” across people of different ethnicities, genders, and age groups, and in those with various co-occurring diseases or conditions, so that doctors can distinguish harmless genetic changes from those that are associated with metastasis.