Could A Form of Cell Death Enhance Cancer Immunotherapy?

세포사의 한 종류가 면역요법을 강화할 수 있나?

July 29, 2019, by NCI Staff

2019년 7월 29일 : 국립암연구소 제공

New research suggests that inducing a form of controlled cell death called necroptosis in or around tumor cells can help the immune system rid the body of cancer cells.

새로운 연구에 의하면 종양 세포의 내부나 주변에 괴사라는 세포의 사망의 통제를 유도하는 것이 면역 체계가 암세포를 제거하는 데 도움이 될 수 있다는 것을 암시한다.

Necroptosis is an explosive form of cell death during which a cell typically swells and then bursts. In the study, researchers found that injecting cells undergoing necroptosis into tumors in mice kickstarted an immune response against the tumors.

네크로프토시스(Necroptosis)는 세포사의 폭발적 형태로서, 세포사 중에 세포가 일반적으로 부풀어 올랐다가 폭발한다. 이 연구에서 연구원들은 생쥐의 종양에 괴사하는 세포를 주입하면 종양에 대한 면역 반응을 시작한다는 것을 알아냈다.

In the NCI-funded study, published June 21 in Science Immunology, the researchers also used a virus to deliver genes for the proteins that drive necroptosis into tumor cells. Combining this treatment with a commonly used form of immunotherapy proved to be highly effective at eliminating tumors in mice, they reported.

6월 21일 Science Immunology(과학 면역학지)에 발표된 국립암연구소가 지원한 연구에서도 연구원들은 종양 세포에 괴사를 일으키는 단백질에 유전자를 전달하기 위해 바이러스를 사용하였다. 이 치료법을 일반적으로 사용되는 면역 치료법과 결합하면 생쥐의 종양 제거에 매우 효과적이라는 것이 입증되었다고 보고했다.

Andrew Oberst, Ph.D., an immunologist at the University of Washington, who led the project, sees these as pilot experiments. “The findings are promising in thinking about how necroptosis could be deployed in the clinic someday, after significant additional development.”

이 프로젝트를 이끈 워싱턴 대학의 면역학자인 앤드류 오버스트 박사는 이것을 시범 실험으로 보고 있다. 그리고 "이번 연구결과는 상당한 추가적인 보완을 한 후 언젠가 어떤 방식으로 암세포의 계획적 괴사를 치료에 도입할 것인지에 대해 생각할 만큼 유망하다."고 말했다.

Testing Necroptosis in Mice

생쥐에 계획적 괴사를 시험하기

The body uses several different methods of cell death to rid itself of abnormal, harmful, or unneeded cells. Researchers believe necroptosis is the body’s method of killing cells infected by viruses, Dr. Oberst explained. Necroptotic cells flood the area around infected cells with small signaling molecules called cytokines that can trigger inflammation and attract immune cells.

신체는 비정상적, 유해하거나 불필요한 세포들을 제거하기 위해 여러 가지 다른 세포사멸 방법을 사용한다. 연구원들은 네크로프트시스가 몸이 바이러스에 감염된 세포를 죽이는 방법이라고 믿고 있다고 오버스트 박사는 설명했다. 네크로포트시스 세포는 염증을 유발하고 면역세포를 끌어당길 수 있는 사이토킨이라는 작은 신호분자에 감염된 세포주위의 부위를 범람시킨다.

“The kind of immune response that happens with viral infections is also the response cancer immunotherapy tries to trigger, so we hoped that necroptosis would stimulate some of those same pathways to help clear the body of cancer cells,” he added.

바이러스성 감염으로 생기는 면역반응은 암 면역요법이 촉발하려는 반응이기도 하다. 그래서 네크로프트시스가 암세포체를 소멸하는데 도움이 되는 그런 동일한 경로를 자극하기를 희망한다고 오버스트 박사가 말했다.

“Any cancer treatment is aimed at killing cancer cells, but how cells die is important,” explained Konstantin Salnikow, Ph.D., a program director in NCI’s Division of Cancer Biology. In order to eliminate cancer cells from the body more effectively, “we need to move toward cancer treatments that provoke an immune response,” Dr. Salnikow said.

국립암연구소 암 생물학과의 프로그램 편성책인 콘스탄틴 살니코우 박사는 "어떤 암 치료도 암세포를 죽이는 데 목적이 있지만 어떻게 세포가 죽는지가 중요하다"고 설명했다. 살니코우 박사는 "인체에서 암세포를 효과적으로 제거하기 위해서는 면역 반응을 유발하는 암 치료법을 찾아 더 나아가야 한다."고 말했다.

To start, Dr. Oberst’s team had to see if inducing necroptosis would help the immune system fight cancer cells. They knew from past studies that to start necroptosis they had to activate the protein kinase RIPK3, which works with other proteins in the cell to start the process of self execution.

우선, 오버스트 박사 팀은 네크로프트시스를 유발하는 것이 면역체계가 암세포와 싸우는 데 도움이 되는지 알아봐야 했다. 그들은 네크로프트시스를 시작하기 위해서는 세포 내의 다른 단백질과 함께 작용하여 자기 실행의 과정을 시작하는 단백질인 키나제 RIPK3을 활성화해야 한다는 것을 과거의 연구로부터 알고 있었다.

Annelise Snyder, Ph.D., then a graduate student in Dr. Oberst’s lab, activated RIPK3 protein in tumor cells to make them necroptotic. She then injected the engineered necroptotic cells into either melanoma or adenocarcinoma tumors implanted under the skin of mice. The necroptotic cells slowed down tumor growth and helped the mice live longer than when Dr. Snyder injected apoptotic cells into the tumors. Apoptosis is a tidier form of controlled cell death than necroptosis that does not release inflammatory signals into surrounding tissue.

당시 오버스트 박사의 연구실에서 대학원생이었던 아넬리스 스나이더 박사는 종양 세포에 있는 RIPK3 단백질을 활성화시켜 인공 괴사성 물질로 만들었다. 그리고 그녀는 인공 괴사성 세포를 쥐의 피부 밑에 이식된 흑색종이나 아데노카시노종 종양에 주입했다. 인공 괴사성 세포는 종양의 성장을 늦추었고 스나이더 박사가 종양에 세포사멸 세포를 주입했을 때보다 쥐들이 더 오래 살도록 도와주었다. 세포사멸은 염증성 신호를 주변 조직으로 방출하지 않는 인공 괴사보다 통제된 세포사멸의 더 깔끔한 형태다.

Next, Dr. Snyder activated RIPK3 protein in normal rather than cancerous cells and found the same result: Injecting the necroptotic cells into tumors slowed their growth and helped the mice live longer.

다음으로 스나이더 박사는 암세포가 아닌 정상세포에서 RIPK3 단백질을 활성화시켜 같은 결과를 발견했다. 인공적 괴사성 세포를 종양에 주입했더니 종양 성장을 늦추었고 쥐들이 더 오래 살도록 도왔다.

The finding, Dr. Oberst said, showed that the dying cells were activating an immune response in the tumor that did not depend on the immune system recognizing specific markers on cancer cells.

오버스트 박사는 이 발견을 통하여 죽어가는 세포들이 암세포에 있는 특정 표지를 인식하는 면역체계에 의존하지 않는 종양에서 면역 반응을 활성화시키고 있다는 것을 보여주었다고 말했다.

“We initially thought that the response would depend on tumor cells needing to die, but the necroptotic cells are changing the tumor microenvironment to recruit immune cells in the area,” Dr. Oberst said.

오버스트 박사는 "처음에는 이 반응이 종양 세포가 죽어야 하는 것에 달려있다고 생각했지만, 인공 괴사 세포는 그 부위의 면역 세포를 모집하기 위해 종양 미세 환경을 바꾸고 있다"고 말했다.

Further tests showed that the inflammatory signals from necroptotic cells were necessary to slow tumor growth. Additionally, the necroptotic cells appear to recruit and activate phagocytes a type of immune cell that can engulf and ingest unwanted cells. When cancer cells were labeled with fluorescent protein before necroptotic cells were introduced, those fluorescent proteins ended up in phagocytes, showing that the activated immune system had absorbed tumor cells.

더 많은 실험을 통해 종양 성장을 늦추기 위해서는 인공 괴사성 세포의 염증성 신호가 필요하다는 것을 보여주었다. 게다가, 인공 괴사성 세포는 원치 않는 세포를 삼키고 섭취할 수 있는 일종의 면역 세포의 일종인 포식세포를 모집하고 활성화하는 것으로 보인다. 인공 괴사성 세포가 체내로 반입되기 전에 암세포에 형광성 단백질로 딱지가 붙어버리면, 그 형광성 단백질들은 결국 포식세포에게 잡아먹혀서, 활성화된 면역체계가 종양 세포를 흡수했음을 보여준다.

Stimulating the Immune System

면역체계를 자극하기

Rather than injecting necroptotic cells into mouse tumors, the researchers found they could instead deliver an activated form of the RIPK3 gene into tumor cells using an engineered virus. The virus infected tumor cells and the activated RIPK3 triggered necroptosis, slowing tumor growth and improving how long the mice lived.

연구원들은 생쥐 종양에 인공 괴사성 세포를 주입하는 대신 조작한 바이러스를 사용하여 활성화된 형태의 RIPK3 유전자를 종양 세포에 전달할 수 있다는 것을 발견했다. 바이러스는 종양 세포를 감염시켰고, 활성화된 RIPK3는 인공 괴사를 유발하여 종양의 성장을 둔화시키고 쥐들이 수명을 개선시켰다.

Dr. Oberst says he can see delivering RIPK3 into tumors as a therapeutic approach for humans in the future. Regardless of the delivery method—using a virus, RNA injection, or nanoparticles—generating an active form of the enzyme in tumors is likely to help suppress their growth, Dr. Oberst said.

RIPK3를 종양에 전달하는 것을 향후 인간을 위한 치료적 접근법으로 볼 수 있다고 말한다. 바이러스, RNA 주사 또는 나노입자를 사용하는 전달 방법과 관계없이 종양에서 활성 형태의 효소를 생성하는 것은 암의 성장을 억제하는 데 도움이 될 것이라고 오버스트 박사는 말했다.

Finally, the study showed that treating mice with an immune checkpoint inhibitor and inducing necroptosis in the tumor at the same time had a synergistic effect. That is, the combination killed cancer cells far more effectively than either treatment approach alone, fully eliminating tumors in most of the mice and preventing the same type of cancer cells from establishing a new tumor.

마지막으로, 이 연구는 면역 관문 억제제로 쥐를 치료하고 동시에 종양의 인공괴사를 유발하는 것이 시너지 효과를 낸다는 것을 보여주었다. 즉, 이 결합요법은 어느 하나의 단독요법보다 훨씬 효과적으로 암세포를 죽였고, 대부분의 생쥐에서 종양을 완전히 제거하고 같은 종류의 암세포가 새로운 종양을 형성하는 것을 방지했다.

Next Steps

다음 단계

Douglas Green, Ph.D., an immunologist at St. Jude Children’s Research Hospital, who was not involved in the study, said that this approach of combining necroptosis with immunotherapy has promise. “This work is at the cutting edge of research on cell death and tumor immunotherapy.”

이 연구에 참여하지 않은 성 주드 아동 연구 병원의 면역요법 전문의인 더글라스 그린 박사는 인공괴사와 면역요법을 결합하는 이 접근법이 장래성이 있다고 말했다. "이 연구는 세포사멸과 종양면역치료에 관한 연구의 최첨단에 있다."

He added, “I hope that we will see a direct extension of this work into practical, effective cancer treatment. The strategy the authors outlined is readily adaptable for human use.”

그는 이어 "이번 연구가 실용적이고 효과적인 암 치료로 직접 확대되기를 바란다. 저자들이 설명한 전략은 쉽게 인간 대상으로 사용할 수 있다.“고 덧붙여 말했다.

Dr. Salnikow cautioned that it is difficult to predict how successfully and how soon this approach could be implemented. But, he said, this work provides an important advance in knowledge about anti-tumor immunity.

살니코우 박사는 이 접근법이 얼마나 성공적으로 그리고 얼마나 빨리 구현될 수 있을지를 예측하기 어렵다고 경고했다. 그러나 그는 이 연구가 항종양 면역성에 대한 지식에 있어 중요한 진보를 이룩한다고 말했다.

To help develop their findings for possible clinical application, Dr. Oberst and his team have begun working with industry partners. They are starting to extend their findings to different mouse models that better mimic human cancer.

가능한 임상적 적용을 위한 연구 결과의 개발을 돕기 위해, 오버스트 박사와 그의 팀은 산업계 파트너(제약사나 바이오 테크 업체나 의료계)들과 협력하기 시작했다. 그들은 인간 암과 더 유사한 다른 생쥐 모델들로 연구 결과를 확대하기 시작했다.

Because cancer cells that arise in different tissues may produce different inflammatory signals when they undergo necroptosis, the researchers are also working to understand which cytokine signals released by necroptotic cells are most important in activating an immune response in different tumors. Understanding these differences, they believe, could help them engineer better approaches to drive an immune response in different types of cancers.

서로 다른 조직에서 생겨나는 암세포는 인공 괴사를 겪을 때 서로 다른 염증 신호를 발생시킬 수 있기 때문에, 연구자들은 또한 인공 괴사세포가 방출하는 어떤 시토카인 신호가 서로 다른 종양에서 면역 반응을 활성화시키는데 가장 중요한지를 이해하는 데도 노력하고 있다. 그들은 이러한 차이점을 이해하는 것이 그들이 다른 종류의 암에서 면역 반응을 일으키기 위한 더 나은 접근법을 고안하는 데 도움을 줄 수 있다고 믿는다.

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