Newly Discovered ‘Don’t Eat Me’ Signal May be a Target for Cancer Immunotherapy
새로 발견된 ‘날 먹지 마!’라는 신호가 면역요법 제제 개발의 표적이 될 수 있다.
August 20, 2019, by NCI Staff
2019년 8월 20일 ; 국립암연구소 제공
One property of cancer cells that can help them gain and maintain a foothold in the body is their ability to evade detection and destruction by the human immune system. Some tumor cells, for example, make higher-than-normal amounts of proteins called “don’t eat me” signals, which are found on the cell surface.
암세포가 신체의 발판을 확보하고 유지하도록 도울 수 있는 한 가지 특성은 인간의 면역체계에 의한 탐지와 파괴를 회피하는 능력이다. 예를 들어, 어떤 종양 세포들은 세포 표면에서 발견되는 "날 먹지 마" 신호라고 불리는 정상보다 더 많은 양의 단백질을 만든다.
These “don’t eat me” proteins are a type of immune checkpoint. They are “like invisibility cloaks for the cancer,” preventing white blood cells called macrophages from detecting, engulfing, and devouring the tumor cells, explained Irving Weissman, M.D., of Stanford University School of Medicine.
이 "날 먹지 마" 단백질은 면역 관문의 일종이다. 스탠포드 의과대학 어빙 위스먼 박사는 "이들은 암에 대한 투명 망토와 같아서 대식세포라 불리는 백혈구가 종양 세포를 탐지하고 삼키는 것을 막는다."고 설명했다.
In a new study, Dr. Weissman and his colleagues have discovered that a protein called CD24 is a new “don’t eat me” signal that they believe is a potential target for cancer immunotherapy.
새로운 연구에서, 바이스만 박사와 그의 동료들은 CD24라고 불리는 단백질이 자신들이 암 면역요법제의 잠재적인 연구 표적이라고 믿는 새로운 "나를 먹지 마" 신호라는 것을 발견했다.
The team’s findings suggest that ovarian cancer and triple-negative breast cancer, both of which are notoriously hard to treat, are among the cancers that could be targeted by blocking CD24, said Amira Barkal, an M.D., Ph.D. student at Stanford and lead researcher on the new study, which was published July 31 in Nature.
스탠퍼드대 박사과정 학생이자 네이처에 7월 31일 발표된 새 연구의 연구팀장인 아미라 바칼 박사는 "두 사람 모두 치료하기 힘들기로 악명 높은 난소암과 삼중 음성의 유방암이 CD24를 차단함으로써 표적이 될 수 있는 암에 속한다는 사실을 밝혀냈다"고 말했다.
Further work is needed to better understand CD24’s role in human tumors and develop drugs that can block its activity, said Susan McCarthy, Ph.D., of NCI’s Division of Cancer Biology. But the study “provides real possibilities” that targeting CD24 might help a patient’s immune system act more strongly against certain cancers, including ovarian cancer and triple-negative breast cancer, for which immunotherapy has so far shown limited efficacy, Dr. McCarthy said.
질병관리본부 암 생물학과의 수잔 매카시 박사는 CD24가 인간 종양에서 차지하는 역할을 더 잘 이해하고 그 활동을 막을 수 있는 약을 개발하기 위해서는 추가 연구가 필요하다고 말했다. 그러나 이 연구는 CD24를 표적으로 삼는 것이 환자의 면역체계가 난소암과 삼중 음성 유방암을 포함한 특정 암에 대해 더 강하게 작용하는데 도움을 줄 수 있는 실질적인 가능성을 제공한다고 매카시 박사는 말했다.
Most types of immunotherapy already in use target white blood cells called T cells, which are key components of the body’s second line of immune defense, known as adaptive immunity. By contrast, macrophages, whose action CD24 suppresses, are part of the innate immune system—the body’s first line of defense against infections and abnormal cells.
이미 사용되고 있는 대부분의 유형의 면역요법은 적응성 면역으로 알려진 신체의 두 번째 면역 방어선의 핵심 성분인 T세포라는 표적 백혈구를 사용하고 있다. 이와는 대조적으로 작용 CD24가 억제하는 대식세포는 감염과 비정상적인 세포에 대한 신체의 첫 방어선인 선천적인 면역체계의 일부분이다.
The new findings, Dr. McCarthy said, are a reminder that macrophages, and not just T cells, can eliminate cancer cells.
매카시 박사는 이 새로운 발견은 T세포뿐만 아니라 대식세포가 암세포를 없앨 수 있다는 것을 상기시켜준다고 말했다.
Searching for New ‘Don’t Eat Me’ Signals
새로운 ‘날 먹지 마!’ 신호 찾기
The usual purpose of “don’t eat me” signals is to keep macrophages from attacking normal cells in the body. In the past decade, Dr. Weissman’s lab has identified three other “don’t eat me” proteins, PD-L1, CD47, and B2M, that cancer cells use to evade macrophages.
"나를 먹지 말라"는 신호의 일반적인 목적은 대식세포가 신체의 정상적인 세포를 공격하는 것을 막는 것이다. 지난 10년 동안 위스먼 박사의 연구소는 암세포가 대식세포를 피하기 위해 사용하는 PD-L1, CD47, B2M이라는 세 가지 다른 단백질들을 확인했다.
In addition to serving as a “don’t eat me” signal to macrophages, PD-L1, which is present on some tumor cells, binds to the PD-1 immune checkpoint protein on T cells to turn down the adaptive immune response.
일부 종양 세포에 존재하는 PD-L1은 대식세포에게 "나를 먹지 말라"는 신호 역할을 할 뿐만 아니라 T세포의 PD-1 면역관문 단백질과 결합해 적응성 면역 반응을 떨어뜨린다.
Treatments that target PD-L1 on tumor cells are already used to treat some types of cancer, and antibodies that block CD47 are in early-stage clinical trials. (Dr. Weissman is a co-founder, director, and consultant at a company that holds licenses for CD47-based discoveries.)
종양 세포 위에 있는 PD-L1을 표적으로 하는 치료는 이미 어떤 종류의 암을 치료하는데 사용되고 있으며, CD47을 차단하는 항체는 초기 단계의 임상실험에 있다.(와이스만 박사는 CD47 기반 발견에 대한 면허를 보유하고 있는 회사의 공동창립자이자 이사이며 고문이다.)
Because not all patients with cancers that express CD47 respond equally to CD47-blocking antibodies, Barkal and others in Dr. Weissman’s lab suspected that some tumor cells had additional, as-yet-unknown “don’t eat me” proteins.
왜냐하면 CD47을 발현하는 모든 암환자가 다 CD47 차단 항체 등에 똑같이 반응하는 것은 아니기 때문에 와이즈만 연구소의 바칼 박사와 나머지 연구원들은 일부 종양 세포에 아직 알려지지 않은 "날 먹지 마" 단백질이 추가로 들어 있다고 의심하였다.
To search for new “don’t eat me” proteins, the team took advantage of the fact that all three previously identified proteins of this type produce similar types of signals inside macrophages. These signals suppress the ability of macrophages to engulf cells, Dr. Weissman said.
새로운 "나를 먹지 마" 단백질을 찾기 위해, 연구팀은 이전에 이 유형의 단백질 3개가 모두 대식세포 안에서 유사한 종류의 신호를 만들어낸다는 사실을 이용했다. 와이스먼 박사는 이러한 신호들은 세포를 집어삼킬 수 있는 대식세포의 능력을 억제한다고 말했다.
“We started looking in a variety of human cancers to see whether there were additional molecules that used this same type of signaling mechanism and were present at high levels in different tumor types. And that’s how we homed in on CD24,” Barkal said.
"우리는 이와 같은 유형의 신호 메커니즘을 사용하고 서로 다른 종류의 종양에서 많이 존재하는 추가 분자가 있는지 알아보기 위해 다양한 인간 암을 조사하기 시작했다. 그리고 그것이 우리가 CD24에 대해 연구를 집중한 방식입니다,"라고 바칼은 말했다.
Using data from The Cancer Genome Atlas program and NCI’s TARGET program, the Stanford team found that expression of the CD24 gene was higher in tumors than in the corresponding normal tissue. CD24 expression was elevated most dramatically in ovarian cancer. It also was markedly higher in triple-negative breast cancer than in healthy breast cells or in estrogen- and progesterone receptor–positive breast cancers.
스탠포드 연구팀은 The Cancer Genome Atlas 프로그램과 국립암연구소의 TARGET 프로그램의 데이터를 사용하여 CD24 유전자의 발현이 상응하는 정상 조직보다 종양에서 더 높다는 것을 발견했다. CD24 발현은 난소암에서 가장 극적으로 증가했다. 또한 건강한 유방 세포나 에스트로겐 수용체 양성 유방암보다 삼중 음성 유방암에서 현저하게 높았다.
In further experiments, the team showed that macrophages that infiltrate tumors interact with CD24 through a receptor called Siglec-10.
추가 실험에서 연구팀은 종양을 침투하는 대식세포가 시글렉-10이라는 수용체를 통해 CD24와 상호작용을 한다는 것을 보여주었다.
The Case for Blocking CD24
CD24 차단 사례
To find out whether CD24 is a new “don’t eat me” protein, the researchers used a gene-editing tool to remove the gene that makes the CD24 protein from a lab-grown human breast cancer cell line. They then mixed the CD24-deficient cells and normal breast cancer cells with human macrophages in lab dishes.
CD24가 새로운 '나를 먹지 마' 단백질인지 알아보기 위해 연구진은 유전자 편집 도구를 이용해 실험실에서 배양한 인간 유방암 세포 주에서 CD24 단백질을 만드는 유전자를 제거했다. 그리고 그들은 CD24 결핍 세포와 정상적인 유방암 세포를 실험실 접시에 있는 인간의 대식세포와 섞었다.
“We saw that cells that were deficient in CD24 were engulfed and eaten, or cleared, by the macrophages much more readily than the cancer cells that had CD24,” Barkal said.
바칼 박사는 "CD24가 부족한 세포는 CD24를 가진 암세포보다 훨씬 더 쉽게 대식세포에 의해 먹혀버리거나 제거되는 것을 확인했다"고 말했다.
Treating tumor cells that express CD24—including those from patients with metastatic ovarian cancer or triple-negative breast cancer—with an antibody that blocks the interaction between CD24 and its receptor on macrophages, Siglec-10, also boosted the ability of macrophages to clear the tumor cells. By contrast, the CD24-blocking antibody had no effect on macrophage clearance of tumor cells that lacked CD24.
전이성 난소암이나 삼중 음성 유방암 환자의 CD24를 포함하여 CD24와 대식세포 상의 수용체와의 상호작용을 차단하는 항체로 종양세포를 치료하는 시글렉-10도 종양세포를 제거하기 위한 대식세포의 능력을 높였다. 대조적으로 CD24 차단 항체는 CD24가 부족한 종양 세포의 대식세포 박멸에는 아무런 영향을 미치지 않았다.
Experiments in mice further linked CD24 to tumor growth and showed that it can stop macrophages from attacking tumor cells. In addition, in mice with already-established tumors, treatment with five doses of the CD24-blocking antibody over 2 weeks reduced tumor growth compared with treatment with a non-CD24–targeted (control) antibody.
쥐의 실험을 통해 CD24와 종양 성장이 연관성이 더 있음을 알았고, 대식세포가 종양세포를 공격하는 것을 막을 수 있다는 것을 보여주었다. 또한 이미 종양이 자리를 잡은 생쥐의 경우, 2주 동안 CD24 차단 항체 5회 투여로 치료하면 CD24를 표적으로 삼지 않는 항체로의 치료와 비교하여 종양 성장이 감소하였다.
Because some tumor cells may have elevated levels of both CD24 and CD47, the team also tested the effects of combined treatment with CD24- and CD47-blocking antibodies on various tumor cell types in laboratory experiments.
일부 종양 세포는 CD24와 CD47의 수치가 모두 상승했을 수 있기 때문에, 연구팀은 또한 실험실 실험에서 다양한 종양 세포 유형에 대한 CD24와 CD47 차단 항체와의 결합 치료 효과를 시험했다.
The findings suggest that blocking multiple “don’t eat me” proteins may be more effective in treating some cancers, the research team concluded, and that CD24 is the dominant “don’t eat me” signal in other cancers, including ovarian cancer and triple-negative breast cancer.
연구진은 이번 연구결과는 다수의 '나를 먹지 마' 단백질을 차단하는 것이 일부 암을 치료하는 데 더 효과적일 수 있으며 CD24는 난소암, 삼중 음성 유방암 등 다른 암에서 가장 큰 '나를 먹지 마'라는 신호라고 결론지었다.
And because CD24 levels are markedly higher in some tumors than in the corresponding normal tissue, Barkal said, CD24-blocking therapies should be able to target and eliminate tumor cells without harming healthy cells.
그리고 CD24 수치는 일부 종양에서 상응하는 일반 조직에서보다 현저하게 높기 때문에 CD24 차단 요법은 건강한 세포를 해치지 않고 종양 세포를 표적으로 삼아 제거할 수 있어야 한다고 바칼은 말했다.
“This study is important because we already had indications from earlier studies that if a tumor cell has multiple ‘don’t eat me’ proteins, then you’re going to have to block multiple proteins and figure out which ones are critical for each cancer type,” Dr. McCarthy said.
맥카시 박사는 "이 연구는 이미 종양 세포가 여러 개의 '나를 먹지 마' 단백질을 가지고 있다면, 여러 개의 단백질을 차단하고 각각의 암 유형에 어떤 단백질이 중요한지 알아내야 한다는 이전의 연구 결과를 제시했기 때문에 중요하다"고 말했다.
Plotting a Path Forward
향후의 경로 구상하기
To follow up on the new findings, Barkal said, “We will need to analyze more primary tumors from patients to figure out the extent to which CD24 is present—and found at elevated levels—in breast, ovarian, and other cancers.”
새로운 발견에 대한 후속 조치를 위해 바칼은 "우리는 CD24가 유방암과 난소암 및 기타 암에서 얼마나 높은 수준으로 존재하는지를 알아내기 위해 환자로부터 더 많은 원발암을 분석할 필요가 있을 것이다."라고 말했다.
Future work will also need to determine whether there are additional “don’t eat me” signals that should be blocked, Dr. Weissman said. Identifying which ones are expressed in each cancer type, as well as in different patients with the same tumor type, he said, may help predict which patients will respond to specific therapies that block these signals, he said.
또한 향후 작업은 차단되어야 할 추가적인 "날 먹지 마" 신호가 있는지 여부를 알아내기 위해 추가 연구가 필요하다고 Weissman 박사가 말했다. 그는 같은 종류의 종양의 다른 환자들뿐만 아니라 각 종류의 암에서 어떤 것이 발현되는지 확인하는 것은 어떤 환자가 이러한 신호를 차단하는 특정한 치료에 반응할 것인지를 예측하는 데 도움이 될 것이라고 말했다.
In the longer term, the team is hoping to develop a CD24-blocking antibody that is safe for use in people and begin testing it in patients, Barkal said.
바칼 박사는 보다 장기적으로 연구팀이 사람에게 안전한 CD24 차단 항체를 개발해 환자들에게 실험에 착수하기를 희망하고 있다고 말했다.
“We still don’t know whether CD24 blockade will be effective on its own in some cancers or whether it will need to be combined with other immunotherapies or other anticancer drugs to optimize the effect,” Barkal said.
바칼 박사는 "CD24를 차단하면 일부 암에서 그것만으로도 효과가 있을 것인지, 효과를 최적화하기 위해 다른 면역 치료제나 다른 항암제와 결합할 필요가 있을지는 아직 알 수 없다"고 말했다.
In addition, Dr. Weissman cautioned, while the team used a specific type of human macrophage in their laboratory experiments, the situation in patients is likely to be more complicated. The human immune system includes many macrophage subtypes, and individual human tumors may contain more than one of these, he said.
게다가 와이스먼 박사는 연구팀이 실험실에서 특정 유형의 대식세포를 사용한 반면, 환자의 상황은 더 복잡해질 가능성이 높다고 경고했다. 인간의 면역체계는 많은 대식세포 하위형태를 포함하고 있으며 개별적인 인간의 종양은 이것들 중 하나 이상을 포함하고 있을 수 있다고 그는 말했다.