To Treat Pancreatic Cancer, Mouse Study Suggests Altering Tumor Microbiome.

생쥐 연구에 의하면 췌장암 치료에는 종양의 미생물군 유전체의 변경을 제안한다.

September 9, 2019, by NCI Staff

2019년 9월 9일 : 국립암연구소 제공

Many cancer studies focus on the genetic changes in a tumor that may influence its development or identify potential targets for new treatments. But a growing number of researchers have been looking into a different factor that might affect how tumors behave: bacteria.

많은 암 연구들은 종양의 발달에 영향을 미치거나 새로운 치료의 잠재적인 표적물을 식별할 수 있는 종양의 유전적 변화에 초점을 맞추고 있다. 하지만 점점 더 많은 연구자들이 종양이 어떻게 작용하는지에 영향을 미칠 수 있는 다른 요소인 박테리아를 조사하고 있다.

Several studies have suggested that the mix of bacteria in the gut of people with cancer—their gut microbiome—can affect their immune system’s ability to recognize and attack tumors or the effectiveness of some cancer treatments. Now, results from a new study suggest that, in the case of people with pancreatic cancer, the makeup of bacteria that populate their tumors could predict how long they live.

몇몇 연구들은 암 환자의 내장에 있는 박테리아(암 환자의 내장 미생물)의 혼합이 암 환자의 면역체계가 종양을 인식하고 공격하는 능력이나 일부 암 치료의 효과에 영향을 줄 수 있다고 제안했다. 이제, 새로운 한 가지 연구 결과에 따르면, 췌장암에 걸린 사람들의 경우, 종양에 살고 있는 박테리아의 구성은 그들의 수명을 예측할 수 있다고 한다.

Experiments in mice conducted as part of the study also pointed to the possibility that fecal transplants—which are primarily used to treat people with a serious infection with a particular type of bacteria—might have potential as a way to treat pancreatic cancer.

이 연구의 일부로서 수행된 쥐에 대한 실험은 또한 주로 특정 종류의 박테리아로 심각하게 감염된 사람들을 치료하기 위해 사용되는 배설물 이식이 췌장암을 치료하기 위한 방법으로 잠재성을 가질 수 있다는 가능성을 지적했다.

Findings from the NCI-supported study, led by researchers at the University of Texas MD Anderson Cancer Center and Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, were published August 7 in Cell.

텍사스 대학 MD 앤더슨 암 센터와 존스 홉킨스 킴멜 암 센터의 연구원들이 주도한 국립암연구소 지원 연구 결과는 8월 7일 「셀」지에서 발표되었다.

Based on the results, an early-stage clinical trial is being planned to test fecal transplants in people with pancreatic cancer.

그 결과에 따라 췌장암 환자들의 배변 이식을 테스트하기 위한 초기 단계의 임상 실험이 계획되고 있다.

While the study’s findings are encouraging, said the study’s lead investigator, Florencia McAllister, M.D., of MD Anderson’s Department of Clinical Cancer Prevention, she cautioned that it’s still too early to say what will come of them.

이번 연구의 주요 조사원인 MD 앤더슨 임상 암 예방과의 플로렌시아 맥칼리스터 박사는 이번 연구 결과가 고무적이지만, 앞으로 어떤 결과가 나올지 말하기에는 아직 시기상조라고 경고했다.

At the same time, Dr. McAllister added, the findings point to wide-ranging possibilities for altering the tumor microbiome in people with this highly fatal form of cancer. “I think it’s something that could have an impact on any strategy that’s being thought about for pancreatic cancer treatment,” she said.

이와 동시에, 맥칼리스터 박사는 이 발견은 매우 치명적인 형태의 암에 걸린 사람들의 종양 미생물군 유전체를 변화시킬 수 있는 광범위한 가능성을 지적한다고 덧붙였다. 그는 "췌장암 치료를 위해 고민하고 있는 어떤 전략에도 영향을 미칠 수 있는 부분이라고 생각한다."고 말했다.

Building on Earlier Research

조기 연구의 기반 축적

Mounting evidence shows that there is a complex relationship between the microbes in a person’s body—primarily those in the gastrointestinal tract, or gut, where the majority of the bacteria in the body reside—and the formation and development of cancer.

증거들이 축적되어감에 따라, 사람의 몸 안에 있는 미생물 즉 주로 체내 박테리아의 대부분이 살고 있는 소화관이나 내장의 미생물들과 암의 형성과 진행 사이에 복잡한 관계가 있음을 보여준다.

One recent study, for example, found that the composition of the gut microbiome appears to affect the efficacy of immunotherapy drugs in people with melanoma. Another study, from NCI researchers, showed that the makeup of the gut microbiome can influence the immune response to tumors in the liver.

예를 들어, 최근의 한 연구에서는 장내 미생물체의 구성이 흑색종 환자들의 면역 치료제의 효능에 영향을 미치는 것으로 보인다는 사실을 알아냈다. 국립암연구소 연구자들의 또 다른 연구에서 내장의 미생물군 유전체의 구성이 간의 종양에 대한 면역 반응에 영향을 줄 수 있다는 것을 보여주었다.

Dr. McAllister and her colleagues, which also included researchers from Texas Southern University and the Weizmann Institute of Science in Israel, wanted to look more closely at the microbiome in people with pancreatic cancer—in particular, the bacteria in their tumors—and whether it might be a factor in the poor prognosis of people diagnosed with the disease. To do so, they turned to the rare group of people diagnosed with pancreatic cancer who live for a long period.

예를 들어, 남부텍사스 대학과 이스라엘의 와이즈만 연구소의 연구원들을 포함한 메칼리스터 박사와 그녀의 동료들은 내장의 미생물군 유전체의 구성이 췌장암 환자들의 미생물군 유전체를 보다 자세히 연구하고 싶어 했다. 특히 종양 내의 박테리아와 췌장암 진단을 받은 환자의 나쁜 예후의 요인이 되는지 여부에 관심이 많았다. 그래서 연구자들은 췌장암에 걸렸지만 오래 생존한 희귀한 환자 그룹으로 눈을 돌렸다.

The study, the research team wrote, builds on data from other recent studies of long-term survivors of pancreatic cancer.

연구팀은 췌장암에 걸린 장기 생존자들에 대한 최근의 또 다른 연구 자료를 모으고 있다고 밝혔다.

One study, for instance, failed to find differences in mutations found in common cancer-associated genes that might potentially account for why some people live longer. And another identified the same proteins on tumor cells that can induce an immune response as those that are produced in response to bacterial infections.

예를 들어, 한 연구에서는 어떤 사람들은 왜 더 오래 사는지를 잠재적으로 설명할 수 있는 일반적인 암 관련 유전자에서 발견된 돌연변이들의 차이를 발견하지 못했다. 그리고 또 다른 단백질은 종양 세포에서 박테리아 감염에 반응하여 생성되는 단백질과 면역 반응을 유도할 수 있는 동일한 단백질을 확인했다.

According to Laura Wood, M.D., Ph.D., a member of the research team from Johns Hopkins, these latter findings suggest a scenario where, absent any noteworthy genetic differences between the tumors in long- and short-term survivors, perhaps there is a bacterial component at play.

존스 홉킨스 연구팀의 일원인 로라 우드 박사(M.D., Ph.D)에 따르면, 이 단백질의 발견은 장기 생존자와 단기 생존자의 종양 사이에 주목할 만한 유전적 차이가 없는 상황에서 박테리아 성분이 작용하고 있는 시나리오를 제시한다고 한다.

In long-term survivors, Dr. Wood said, maybe “their immune systems are already primed by [their microbiome] to respond to tumors.”

장기 생존자들에게는, "그들의 면역체계는 이미 종양에 반응하는데 그들이 갖고 있는 미생물군 유전체가 크게 작용한다."고 우드 박사가 말했다.

A Bacterial Survival “Signature”

박테리아의 생존 신호

The team began with a group of people treated at MD Anderson who had undergone surgery for their disease. The group included 21 long-term survivors (median survival of 10.1 years) and 22 short-term survivors (median survival of 1.6 years) who were matched to the long-term survivors based on age, sex, treatments received, and other factors.

그 팀은 MD 앤더슨에서 치료받고 수술을 했던 한 그룹의 환자들과 함께 시작했다. 이 그룹에는 21명의 장기 생존자(중위수 평균 10.1년)와 연령과 성별 및 치료 등 요인에 따라 장기 생존자와 조건을 비교한 단기 생존자 22명(중위수 생존 1.6년)이 대상이었다.

The researchers found a far greater diversity in the type of bacterial species in the tumors of the long-term survivors than in those of the short-term survivors. To validate those findings, they looked at a similar cohort of long- and short-term survivors who had been treated at Johns Hopkins. They saw the same pattern: long-term survivors had a greater diversity of bacterial species in their tumors.

연구원들은 장기 생존자들의 종양에서 단기 생존자들의 종양보다 훨씬 더 다양한 종류의 박테리아를 발견했다. 이 발견 결과를 검증하기 위해, 그들은 존 홉킨스에서 치료를 받은 유사한 장기 생존자들과 단기 생존자들을 조사했다. 그들은 동일한 패턴을 보았다. 즉 장기 생존자들의 종양에는 더 다양한 종류의 박테리아를 가지고 있었다.

In the MD Anderson group, they were also able to identify a “bacterial signature”—a group of bacteria that, when collectively present at high levels, could predict which patients had been long-term survivors. As with the bacterial diversity finding, the same signature was seen in long-term survivors from the Hopkins group.

MD 앤더슨 그룹에서 연구자들은 또한 이 박테리아의 수치가 높을 때, 한 박테리아 군에서 어떤 환자가 장기간 생존했는지를 예측할 수 있는 박테리아의 특징을 찾아낼 수 있었다. 세균의 다양성 발견과 마찬가지로, 홉킨스 그룹의 장기 생존자들에게서도 같은 특징이 보였다.

And, consistent with the idea that the microbiome was exerting its effect by influencing the immune response, tumors of long-term survivors also tended to have much higher numbers of cell-killing T cells than tumors in short-term survivors.

그리고 미생물군 유전체는 면역 반응에 영향을 줌으로써 그 효과를 발휘하고 있다는 생각과 일치하며, 장기 생존자의 종양 역시 단기 생존자의 종양보다 훨씬 더 많은 수의 세포 박멸 T세포의 수치가 많은 경향이 있었다.

Analysis of stool and tissue samples collected from three long-term survivors in the MD Anderson cohort revealed something else: There were no similarities between the bacterial communities seen in healthy tissue near pancreatic tumors and those present in the gut. But approximately one-fifth of the bacterial species in tumors were also present in the gut.

The finding, the research team wrote, suggests a bacterial migration from the gut to the tumor.

MD 앤더슨 코호트에서 3명의 장기 생존자로부터 채취한 대변과 조직 샘플 분석 결과 다른 사실이 밝혀졌다. 즉 췌장 종양 근처의 건강한 조직에서 볼 수 있는 박테리아 집단과 내장에 존재하는 세균 집단 사이에는 유사점이 없었다. 그러나 종양에 있는 박테리아의 약 5분의 1은 내장에 존재했다.

이 발견을 통하여 내장에서 종양으로 박테리아가 전이되는 것을 암시한다고 연구팀이 썼다.

Turning to Fecal Transplants

배설물 이식으로 전환

If bacteria can migrate from the gut to the pancreas, Dr. McAllister said, that raises the question of whether it’s possible to alter the microbiome of pancreatic tumors so that they resemble those of long-term survivors.

박테리아가 내장에서 췌장으로 옮겨갈 수만 있다면 그것은 췌장 종양의 미생물군 유전체를 장기 생존자의 것과 비슷하게 바꾸는 것이 가능한지에 대한 의문을 제기한다고 메칼리스트 박사가 말했다.

To begin to answer that question, the research team tested fecal transplants in mice. In humans, fecal transplants have cured gastrointestinal tract infections with the bacteria C. difficile that won’t respond to existing antibiotics. The transplants, which come from healthy donors, introduce a new community of bacteria into the patient’s gut that, through mechanisms that aren’t well understood, resolve the C. difficile infection.

그 질문에 답하기 위해, 연구팀은 쥐의 배설물 이식을 실험했다. 인간의 배설물 이식은 기존 항생제에 반응하지 않는 C. 디피실리 균의 소화관 감염을 치료했다. 건강한 기증자의 배설물을 이용한 이식을 통해 잘 알려지지 않은 메커니즘을 통해 C. 디피실리 감염을 해결하는 새로운 박테리아 집단을 환자의 내장에 전한다.

The team began by eliminating as much of the existing microbiomes as possible in tumor-free mice by treating them with antibiotics. The mice then underwent fecal transplants using fecal material not from other mice, but from one of three groups of people: those currently being treated for advanced pancreatic cancer, long-term survivors who had no evidence of cancer, and healthy volunteers. Finally, the mice were implanted with tumor cells taken from mice engineered to develop pancreatic cancer.

연구팀은 종양이 없는 생쥐에 있는 기존 미생물군 유전체를 항생제로 치료하여 가능한 한 많이 제거하는 것으로 시작했다. 그 후 이 쥐들은 다른 쥐가 아닌 세 그룹의 사람들 중 한 그룹으로부터 배설물 이식을 받았다. 이 세 그룹은 현재 진행성 췌장암으로 치료를 받고 있는 사람들과 암의 증거가 없는 장기 생존자들, 그리고 건강한 자원 봉사자들이다. 끝으로 이 쥐들은 췌장암을 발병시키도록 조작된 쥐로부터 채취한 종양세포를 이식받았다.

When the researchers assessed the mice 5 weeks later, they found that the tumors were largest in mice that received a fecal transplant from patients with active cancer and smallest in mice that received fecal transplants from long-term survivors. Transplants from healthy volunteers also slowed tumor growth, but not to the same extent as those from long-term survivors.

연구원들은 5주 후에 쥐를 검사했을 때, 활동형 암 환자의 대변 이식을 받은 쥐들에서는 종양이 가장 크고, 장기 생존자들의 대변 이식을 받은 쥐들이 가장 작다는 것을 발견했다. 건강한 자원 봉사자 것의 이식 또한 종양의 성장을 둔화시키지만, 장기 생존자들의 것과 같은 정도는 아니다.

The researchers also found that tumors in mice given fecal transplants from the long-term survivors had more cell-killing T cells in and around their tumors, whereas tumors in mice that received transplants from people with advanced pancreatic cancer had higher levels of a type of immune cell that holds back an immune response.

연구원들은 또한 장기 생존자들로부터 대변 이식을 받은 쥐의 종양이 종양 안과 주변에 더 많은 세포를 죽이는 T세포를 가지고 있는 반면, 췌장암을 앓고 있는 사람들로부터 이식을 받은 쥐의 종양은 면역 반응을 억제하는 면역세포의 수치가 더 높다는 것을 발견했다.

Finally, treating mice that received fecal transplants from long-term survivors with antibodies that blocked T cells negated the impact on tumor growth.

마지막으로 T세포를 차단한 항체를 가진 장기 생존자의 대변 이식을 받은 쥐를 치료하면 종양 성장에 미치는 영향이 무효화되었다.

Building the Evidence

증거 쌓기

William Hawkins, M.D., who directs the NCI-funded Specialized Program of Research Excellence for pancreatic cancer at Siteman Cancer Center in St. Louis, called the study’s findings promising. But he cautioned that there is still much more to learn.

세인트루이스에 있는 사이트먼 암 센터에서 국립암연구소가 후원하는 췌장암 전문 연구 프로그램 책임자인 윌리엄 호킨스 박사는 이 연구의 결과가 유망하다고 했다. 그러나 그는 아직 배워야 할 것이 많이 남아 있다고 경고했다.

Given all that’s been unearthed about the affect of a person’s microbiome on their health, Dr. Hawkins said he wasn’t surprised to see an association between certain bacteria in the tumor and survival.

호킨스 박사는 사람의 미생물군 유전체가 건강에 미치는 영향에 대해 밝혀진 모든 것을 감안할 때, 종양의 특정 박테리아와 (암 환자의)생존 사이의 연관성을 보고 놀라지 않았다고 말했다.

“But you have to ask the question: Is it causative, is it an effect, or is it somewhere in between?”

"하지만 당신은 다음과 같은 질문을 해야 해. 그것은 인과관계인가, 효과인가, 아니면 그 사이 어딘가에 있는가?"

Regardless of what role the bacterial communities in a tumor play, Dr. Wood pointed to the potential of using the bacterial signature found in the study as a biomarker of expected survival. Although it needs to be validated in other studies, she stressed, “I think that has potentially clinical utility in and of itself.”

종양에서 박테리아 공동체가 어떤 역할을 하는지에 상관없이, 우드 박사는 연구에서 발견된 박테리아의 특징을 예상 생존의 바이오마커(표지자)로 이용할 수 있는 가능성을 지적했다. 다른 연구에서 검증할 필요가 있지만, 그녀는 "나는 그것이 그 자체로 잠재적으로 임상적인 효용성을 가지고 있다고 생각한다."고 강조했다.

As for fecal transplants, this new study is not the first to investigate their potential role in cancer treatment.

배설물 이식에 대해서는, 이 새로운 연구가 암 치료에서 그들의 잠재적인 역할을 조사한 첫 번째 연구는 아니다.

In a study published last year, French researchers showed that fecal transplants could improve the efficacy of immune checkpoint inhibitors in mouse models of sarcoma and kidney cancer. And another research group at MD Anderson saw similar results with fecal transplants in combination with immune checkpoint inhibitors in mouse models of melanoma.

작년에 발표된 연구에서 프랑스 연구원들은 배설물 이식이 육종과 신장암에서 면역관문 억제제의 효능을 향상시킬 수 있다는 것을 보여주었다. 그리고 MD 앤드선의 또 다른 연구 그룹은 흑색종 생쥐 실험에서 면역관문 억제제와 결합한 배설물 이식에서도 한 유사한 결과를 보았다.

The early-phase clinical trial at MD Anderson will use fecal material from healthy donors, Dr. McAllister explained. Because it’s an early-phase trial, she stressed, it's primarily focused on the safety of the treatment and better understanding whether some of the tumor microbiome and immune changes seen in preclinical studies also occur in humans.

MD 앤더슨의 초기 임상시험은 건강한 기증자의 배설물을 사용할 것이라고 맥칼리스터 박사는 설명했다. 그녀는 이것이 초기 단계의 실험이기 때문에 주로 치료의 안전과 임상 전 연구에서 보이는 종양 미생물군 유전체 및 면역 변화 중 일부가 사람에게도 발생하는지 여부를 더 잘 이해하는 데 초점을 맞추고 있다고 강조했다.

That a fecal transplant could influence the immune system in humans in some way would not be a surprise, Dr. Hawkins noted. “But is it going to … turn some patient’s tumor from an immunologically ‘cold’ tumor to a ‘hot’ tumor and help cure them? We’re still some way away from knowing that,” he said.

배설물 이식이 어떤 식으로든 인간의 면역체계에 영향을 미칠 수 있다는 것은 놀라운 일이 아니라고 호킨스 박사는 지적했다. 그는 "그러나 환자의 종양을 면역학적으로 '차거운' 종양에서 '뜨거운' 종양으로 바꿔 치료하는데 도움을 줄 것인가? 그는 "우리는 아직 그것을 알 수 있는 어느 정도에는 도달하지 못하고 있다"고 말했다.