FDA Approves Entrectinib Based on Tumor Genetics Rather Than Cancer Type

식약청은 암의 종류보다는 암의 유전학에 의거하여 엔트렉티닙을 승인하다.

September 17, 2019, by NCI Staff

2019년 9월 17일 : 국립암연구소 제공

On August 15, the Food and Drug Administration (FDA) granted accelerated approval to entrectinib (Rozlytrek) for adults and adolescents aged 12 or older who have solid tumors that harbor a specific genetic alteration.

식품의약품안전청은 8월 15일 특정 유전자 변형을 수반하는 고형 종양의 12세 이상 성인 및 청소년 환자들 대상으로 엔트렉티닙(상표명 : 로즐리트렉)에 대해 신속 승인을 내렸다.

This is the third cancer drug that has been approved for a “tissue agnostic” indication, meaning for tumors with a specific genetic feature rather than a certain type of tumor.

이는 특정 종류의 종양이 아닌 특정 유전적 특징을 가진 종양을 의미하는 "조직 에고노스틱" 표시로 승인된 세 번째 암 치료제이다.

In the case of entrectinib, patients must have an alteration that causes one of the three NTRK genes to fuse with another gene, leading to the production of TRK fusion proteins. Entrectinib is a targeted therapy that blocks the activity of TRK and other proteins that can drive cancer growth.

엔트렉티닙의 경우, 환자들은 3개의 NTRK 유전자 중 하나가 다른 유전자와 융합되어 TRK 융합 단백질이 생성되는 변형을 갖고 있어야 한다. 엔트렉티닙은 암 성장을 촉진할 수 있는 TRK와 다른 단백질의 활동을 차단하는 표적 치료법이다.

The approval covers the use of entrectinib in people with either metastatic cancer that has gotten worse after receiving systemic treatment or locally advanced cancer that cannot be surgically removed. In addition, patients must have no other effective treatment options available.

이 승인서는 전신 치료를 받은 후 악화된 전이 암 환자나 외과적(수술)으로 절제할 수 없는 국소적으로 진행된 암에 걸린 사람들에게 엔트레티닙의 사용까지 허용한다. 또한, 환자들은 사용 가능한 다른 효과적인 치료 방법이 없어야 한다.

Entrectinib is the second drug approved by FDA for the treatment of cancers with NTRK fusions. The first, called larotrectinib (Vitrakvi), was approved by the agency in November 2018.

엔트렉티니브는 FDA가 NTRK 환각으로 암을 치료하기 위해 승인한 두 번째 약물이다. 첫 번째로 애로트렉티니브(비트락비)라고 불리는 이 단체는 2018년 11월 이 기관의 승인을 받았다.

“It’s great that another agent that is tissue agnostic has been approved, because that broadens the availability of different drugs for physicians to treat patients with these fusions,” said Nita Seibel, M.D., head of Pediatric Solid Tumor Therapeutics in NCI’s Cancer Therapy Evaluation Program.

NCI 암 치료 프로그램의 소아 청소년 고형암과 전문의 니타 세이벨 박사는 "조직 에고노스틱 치료제인 또 다른 약이 승인을 받아 기쁘다. 왜냐하면 이런 복합 증상의 환자를 치료하는데 의사들이 다른 약의 선택지를 넓혀 주기 때문이라고 말했다.

“I don’t think we’re going to get rid of tissue-specific therapies any time soon, but we’re going to see more and more of these tissue agnostic therapies in the future,” said David Hong, M.D., who leads phase 1 trials of new cancer therapies at M.D. Anderson Cancer Center. Dr. Hong led the early clinical studies of larotrectinib.

M.D. 앤더슨 암센터에서 새로운 암 치료제의 1상 임상시험을 이끌고 있는 데이비드 홍 박사는 "특정 조직 치료제를 곧 없앨 것 같지는 않지만 앞으로는 이런 조직 에그노스틱 치료제를 점점 더 많이 보게 될 것"이라고 말했다. 홍 박사는 라로트렉티닙의 초기 임상 연구를 이끌었다.

Also on August 15, FDA approved entrectinib for adults with non-small cell lung cancer (NSCLC) that has a gene fusion involving the ROS1 gene. Entrectinib also blocks the activity of ROS1 proteins.

또한 FDA는 8월 15일 ROS1 유전자와 관련된 유전자가 융합된 비소세포 폐암(NSCLC) 성인 환자를 위해 엔트렉티닙을 승인했다. 엔트렉티닙은 ROS1 단백질의 활동도 차단한다.

Solid Tumors with NTRK Fusions

NTRK 유전자 융합 고형 암

The approval of entrectinib for solid tumors with NTRK gene fusions was based in part on results from three small clinical trials: ALKA-372-001, STARTRK-1, and STARTRK-2. The trials were sponsored by Hoffmann-La Roche, the manufacturer of entrectinib.

NTRK 유전자가 융합된 고형 암에 대한 엔트렉티닙의 승인은 부분적으로 ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2라는 세 가지 소규모 임상 실험의 결과에 기초하였다. 이 실험은 엔트렉티닙의 제조회사인 호프만-라 로슈의 후원을 받았다.

Trial participants had different types of cancer—mostly sarcoma, lung cancer, and salivary gland cancer—that was either metastatic or locally advanced. NTRK gene fusions were identified by a genetic test.

시험 참가자는 전이성 또는 국소적으로 진행된 다른 종류의 암(대부분 육종과 폐암, 침샘 암)을 가지고 있었다. NTRK 유전자 융합은 유전자 검사로 확인되었다.

Among the 54 trial participants with NTRK fusions who were included in the analysis, 31 (57%) saw their tumors shrink, including four whose tumors were totally eliminated (a complete response). Among the participants whose tumors shrank, 61% had responses that lasted 9 months or longer.

분석에 포함된 NTRK 환상을 가진 54명의 실험 참가자 중 31명(57%)은 종양이 완전히 제거된 4명을 포함해 종양이 줄어들었다(완전반응). 종양이 줄어든 참가자 중, 61%가 9개월 이상 지속된 반응을 보였다.

Entrectinib was also tested in a fourth trial, called STARTRK-NG, that included 30 children with fusions involving NTRK, ROS1, or another gene called ALK. Most of the children had neuroblastoma, brain and spinal cord tumors, or sarcoma.

엔트렉티닙은 또한 NTRK, ROS1 또는 ALK라는 다른 유전자가 포함된 30명의 아이들을 포함하는 STARTRK-NG라고 불리는 네 번째 실험에서도 테스트를 받았다. 대부분의 아이들은 신경아 세포종과 뇌와 척수 종양, 또는 육종을 앓고 있었다.

Early study findings showed that “entrectinib produced striking, rapid, and durable responses,” the trial investigators reported earlier this year. The treatment shrank tumors in several children with brain and spinal cord tumors, they noted.

초기 연구 결과는 "놀랍고, 정확하고, 빠르고, 오래 지속되는 반응을 유발했다"고 올해 초에 시험 조사관들은 보고했다. 그들은 이 치료법이 뇌와 척수 종양의 몇몇 어린이들의 종양을 줄였다고 지적했다.

These findings “look very promising,” said Dr. Seibel. “Anytime we see activity with brain and spinal cord tumors we get excited” because there are very few treatment options for such patients, she added.

세이벨 박사는 "이 발견은 매우 유망해 보인다"고 말했다. "뇌와 척수종양에의 작용을 볼 때마다 흥분이 된다."고 그녀는 덧붙였다.

Data on how well the treatment worked in children did not contribute to the agency’s approval, however.

그러나 어린이에 대한 치료법의 효과에 대한 자료는 식약청의 승인에 기여하지 못했다.

Under an accelerated approval, the drug manufacturer must further study and verify a treatment’s clinical benefit.

신속 승인을 득했기 때문에, 제약사는 치료제의 임상적 효험(장점)을 더 연구하고 검증해야 한다.

NSCLC with ROS1 Alterations

ROS1 유전자의 변형의 비 소세포 폐암

The approval of entrectinib for people with NSCLC harboring ROS1 gene fusions was also based on results from the ALKA-372-001, STARTRK-1, and STARTRK-2 trials.

또한 ROS1 유전자 융합을 갖고 있는 비 소세포 폐암 환자에 대한 엔트르티닙의 승인은 ALKA-372-001, STARTRK-1 및 STARTRK-2 시험 결과에 기초했다.

Among participants with NSCLC harboring ROS1 fusions, entrectinib shrank the tumors of 40 out of 51 (78%) people, including 3 people who had complete responses. For more than half of the people whose tumors shrank, the response lasted for at least 12 months.

ROS1 유전자 융합의 비 소세포 폐암 참가자들 중 엔트르티닙은 완전 반응을 보인 3명을 포함해 51명(78%) 중 40명의 종양을 줄였다. 종양이 줄어든 사람의 절반 이상에게 반응은 최소 12개월 이상 지속됐다.

At the beginning of the studies, seven people with NSCLC harboring ROS1 fusions were found to have tumors that had spread to their brain or spinal cord, and entrectinib shrank these metastatic tumors in five people.

연구가 시작될 때, ROS1 유전자 융합의 비 소세포 페암 환자 7명이 뇌나 척수로 전이된 종양을 가지고 있는 것이 발견되었고, 엔트레티닙은 5명의 이러한 전이성 종양을 줄였다.

Although people with brain metastases have often been excluded from clinical trials in the past, new guidelines aim to change that.

비록 뇌 전이 환자들이 과거에는 종종 임상실험에서 제외되었지만, 새로운 가이드라인은 그것을 바꾸는 것을 목표로 한다.

People with ROS1 fusion–bearing NSCLC often develop metastatic tumors in the brain or spinal cord, Dr. Hong noted. Though radiation can sometimes shrink such tumors, treatments like targeted therapies and chemotherapy often don’t work, he added.

ROS1 융합 비 소세포 폐암 환자들은 종종 뇌나 척수에 전이성 종양이 발병한다고 홍 박사는 지적했다. 방사능은 때때로 그러한 종양을 줄일 수 있지만 표적 치료나 화학 요법과 같은 치료는 종종 효과가 없다고 그는 덧붙였다.

Side Effects Include Heart Failure, Cognitive Effects

부작용은 심부전과 인지장애 등이 있다.

The most serious side effects seen in the four clinical trials, as well as in other studies of entrectinib, were congestive heart failure, central nervous system effects (such as cognitive impairment and dizziness), and bone fractures. The most common side effects were fatigue, constipation, and a distorted sense of taste (dysgeusia).

엔트렉티닙에 대한 다른 연구에서도 볼 수 있듯이 이 4건의 시험에서 보인 가장 심각한 부작용은 울혈성 심부전과 중추신경계 영향(인지기 장애, 어지럼증 등) 및 골절 등이었다. 가장 흔한 부작용은 피로와 변비, 그리고 미각장애였다.

Children who received entrectinib were more likely than adults to experience certain adverse effects like neutropenia, bone fractures, and weight gain.

엔트로피니브를 받은 아이들은 성인보다 중성지방, 골절, 체중 증가와 같은 특정한 부작용을 경험할 가능성이 더 높았다.

Effects on the central nervous system—especially dizziness—are expected from drugs that target NTRK, Dr. Hong explained, because TRK proteins play important roles in the development and functions of the nervous system.

TRK 단백질이 신경계의 발달과 기능에서 중요한 역할을 하기 때문에 중추신경계, 특히 어지럼증에 대한 영향은 NTRK를 대상으로 하는 약에서 기대된다고 홍 박사는 설명했다.

“Over time, patients can acclimate themselves and [those symptoms will] improve, but in a very small subset of patients, it can be a significant problem,” he said.

그는 "시간이 지나면 환자가 스스로 적응할 수 있고 (이 증상들은) 나아질 수 있지만 아주 작은 부분집합에서는 상당한 문제가 될 수 있다"고 말했다.

Overall, about 3% of patients experienced congestive heart failure, which, in most cases, resolved after entrectinib was paused or stopped and the patient was given other medicines to treat heart failure.

전반적으로, 약 3%의 환자들은 울혈성 심부전을 경험했는데, 대부분의 경우 엔트르티니브가 일시 중지되거나 중지된 후 해결되었고, 환자는 심부전을 치료하기 위해 다른 약을 투여받았다.

Unlike larotrectinib—which did not appear to cause congestive heart failure—entrectinib targets multiple proteins. “I suspect that’s why it can cause heart failure,” Dr. Hong said.

울혈성 심부전을 일으키지 않는 것으로 보이는 유충형(larotrectinib)과는 달리, 자궁근종은 여러 개의 단백질을 대상으로 한다. 홍 박사는 "그래서 심장마비를 일으킬 수 있는 게 아닌가 싶다"고 말했다.

A Choice of Treatment

치료의 선택

The approval of entrectinib provides an additional treatment option for patients with advanced cancer, potentially creating the opportunity for patients and their doctors to choose between different therapies.

엔트레티닙의 승인은 암이 진행된 환자들에게 추가적인 치료 옵션을 제공함으로써 환자와 의사들에게 다른 치료법들 중에서 선택할 기회를 만들어 줄 가능성이 있다.

For example, some adults and children with cancers that have an NTRK fusion are also eligible for treatment with larotrectinib.

예를 들어 NTRK 유전자 융합의 일부 성인 및 소아암 환자들도 라로트렉티닙의 치료를 받을 수 있다.

For children, the choice between entrectinib and larotrectinib may come down to the patient’s age and what type of cancer they have, Dr. Seibel said. Larotrectinib is available in a liquid formulation that is approved for children who are younger than 12 years old, she pointed out, whereas entrectinib is not. On the other hand, entrectinib may be effective for children with brain tumors, while larotrectinib’s efficacy for brain tumors and brain metastases is currently being evaluated. The two drugs also have different side effect profiles, Dr. Seibel added.

아이들의 경우, 엔트렉티닙과 라로트렉티닙 사이의 선택은 환자의 나이와 그들이 어떤 종류의 암을 가지고 있는지에 따라 다를 수 있다고 세이벨 박사는 말했다. 라로트렉티닙은 12세 미만의 어린이에게 승인된 액체 제형으로 사용할 수 있지만, 엔트렉티닙은 그렇지 않다고 그녀는 지적했다. 한편, 엔트렉티닙은 뇌종양을 앓고 있는 어린이들에게 효과적일 수 있는 반면, 뇌종양과 뇌 전이에 대한 라로트렉티닙의 효능은 현재 평가 중이다. 시벨 박사는 두 약물은 부작용 프로필도 다르다고 덧붙였다.

And for people with NSCLC harboring a ROS1 fusion, the only other targeted therapy option approved by the FDA is crizotinib (Xalkori).

그리고 ROS1 유전자 융합을 갖고 있는 비 소세포 폐암 환자들의 경우 FDA가 승인한 유일한 다른 표적 치료제 선택은 크리조티닙(상표명 : 잘코리i)이다.

Finding Rare Genetic Alterations

희귀한 유전자 변형 찾기

Gene fusions involving the NTRK and ROS1 genes are found in around 1% of people with solid tumors and NSCLC, respectively. But for some specific tumor types, like mammary analogue secretory carcinoma (a rare salivary gland cancer) and infantile fibrosarcoma, the prevalence of NTRK fusions is nearly 100%, Dr. Hong noted.

NTRK와 ROS1 유전자와 관련된 유전자 융합은 각각 고형 암과 비 소세포 폐암 환자의 약 1%에서 발견된다. 그러나 희귀한 침샘 암인 유방 유사체 분비선 암이나 유아 섬유육종과 같은 특정 종양의 경우 NTRK 유전자 융합의 유병률은 거의 100%라고 홍 박사는 지적했다.

The gold standard for finding these fusions is a type of genetic test called next-generation sequencing.

이러한 융합을 찾기 위한 최적의 표준은 차세대 염기서열이라고 불리는 일종의 유전자 테스트이다.

“This approval, and the approval of larotrectinib, emphasize the need for next-generation sequencing profiling of patients’ tumors, particularly metastatic cancer patients,” Dr. Hong said, because sequencing can sometimes identify potential treatment options. Although more people with metastatic cancer are getting these tests than ever before, it’s nowhere near 100%, he added.

"이 승인과 라로트렉티닙의 승인은 환자 종양의 특히 전이성 암 환자의 차세대 염기서열 분석의 필요성을 강조한다"고 홍 박사는 말했다. 왜냐하면 이 배열은 때때로 잠재적인 치료 방법을 찾아낼 수 있기 때문이다. 더 많은 전이성 암 환자들이 이전보다 더 많이 이런 검사를 받고 있지만 100%에 가까운 치료성적이 나는 것은 아니라고 그는 덧붙였다.

Yet some health care facilities are incorporating these tests into the standard procedure for people who are being diagnosed with cancer, Dr. Seibel pointed out.

그러나 일부 의료 시설은 이러한 검사를 암 진단을 받고 있는 사람들의 표준 절차에 포함시키고 있다고 세이벨 박사는 지적했다.

“If we screen [patients] when they are first diagnosed, it may even turn out that [these gene fusions] are a bit more frequent than we think,” she added.

그는 "환자가 처음 진단될 때 검사를 해보면 유전자 조작이 생각보다 자주 일어나는 것으로 밝혀질 수도 있다"고 덧붙였다.

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