Failed Alzheimer’s Drug Might Boost CAR T-Cell Therapy for Multiple Myeloma

실패한 알츠하이머 약이 다발성 골수종의 CAR T-Cell 요법의 효과를 제고할 수 있다.

October 25, 2019, by NCI Staff

2019년 10월 25일 : 국립암연구소 제공

The relatively new type of cancer treatment known as CAR T-cell therapy is already being used to treat some people with leukemia and lymphoma. This form of immunotherapy has also shown promise as a treatment for multiple myeloma, although it’s not yet approved by the Food and Drug Administration (FDA) for that use.

비교적 새로운 형태의 암 치료법은 CAR T세포 치료법으로서 이미 백혈병과 림프종 환자들을 치료하는데 사용되고 있다. 이러한 형태의 면역요법은 아직 식품의약국(FDA)의 승인을 받지 않았지만 다발성 골수종 치료제로서의 가능성도 보여주었다.

Although such an approval may not be far off, results from a new study already suggest a potential way to improve the effectiveness of CAR T-cell therapy for multiple myeloma. The approach, spearheaded by a research team from Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, relies on a class of drugs called gamma-secretase inhibitors (GSIs), several of which have been studied to treat Alzheimer’s disease but never panned out for that use.

비록 그러한 승인이 멀지 않을 수도 있지만, 새로운 연구에서 나온 결과는 이미 다발성 골수종에 대한 CAR T세포 치료의 효과를 개선할 수 있는 잠재적인 방법을 제안하고 있다. 시애틀에 있는 프레드 허친슨 암 연구 센터의 연구팀이 주도하는 이 접근법은 감마-세크레타제 억제제(GSI)라고 불리는 종류의 약물에 의존하고 있는데, 이 약들 중 몇 가지는 알츠하이머병을 치료하기 위해 연구되었지만 그 용도로는 성공하지 못했다.

CAR T cells are engineered to produce a receptor that homes in on a specific protein on the surface of cancer cells. For example, the two FDA-approved CAR T-cell therapies—tisagenlecleucel (Kymriah) and axicabtagene ciloleucel (Yescarta)—both target the CD19 protein.

CAR T 세포는 암세포 표면의 특정 단백질에 집적하는 수용체를 만들어내도록 설계되었다. 예를 들어, FDA가 승인한 두 가지 CAR T 세포 치료제인 티사겐레클레오셀과 악시카브타겐실롤루셀(예카르타)은 둘 다 CD19 단백질을 표적으로 삼는다.

For multiple myeloma, the CAR T-cell therapy nearing FDA approval is engineered to target a protein called BCMA. In the new study, published September 27 in Blood, the researchers showed that treating myeloma cells with a GSI increased the amount of BCMA they produced on their surface.

다발성 골수종의 경우, FDA 승인에 가까워지는 CAR T 세포 요법은 BCMA라는 단백질을 대상으로 설계되었다. 9월 27일 “혈액” 지에 발표된 새로운 연구에서, 연구자들은 골수종 세포를 GSI(감마 세크레타제 억제제)로 치료하면 표면에서 생성되는 BCMA의 양이 증가한다는 것을 보여주었다.

And when mice bearing myeloma tumors were treated with both a GSI and BCMA-targeted CAR T cells, the cancer was much more sensitive to the treatment than in mice given CAR T cells alone, and the mice lived for long periods. By contrast, mice that only received the CAR T cells initially responded to the treatment, but their cancer eventually returned and killed them.

그리고 골수종양에 걸린 쥐를 GSI와 BCMA 표적 CAR T 세포 두 가지로 치료했을 때, CAR T 세포만 투여한 쥐보다 암은 치료에 훨씬 반응을 잘했고, 오래 생존했다. 이와는 대조적으로 CAR T세포만 투여 받은 생쥐는 처음에는 치료에 반응했지만, 결국 암이 재발해 죽었다.

The findings, said the study’s lead investigator, Margot Pont, Ph.D., suggest that “if you can get more myeloma cells to express [BCMA], they can be recognized by the CAR T cells more efficiently.”

이번 연구 결과는 "[BCMA]를 표현(발현)할 수 있는 골수종 세포를 더 많이 얻을 수 있다면 CAR T 세포에 의해 보다 효율적으로 인지될 수 있다"고 말했다.

Improving Antigen Density

항원의 밀도 향상

BCMA is commonly found on plasma cells, the cell of origin for multiple myeloma, and is often found at higher levels on tumor cells in patients with this cancer.

BCMA는 다발성 골수종의 기원 세포인 혈장 세포에서 흔히 발견되며, 종종 이 암 환자의 종양 세포에서 더 많이 발견된다.

In clinical trials, many people with multiple myeloma treated with BCMA CAR T cells initially respond to the treatment, with no measurable traces of the cancer remaining in some patients. But in most people the cancer comes back, typically within 6 to 12 months.

임상 실험에서 BCMA CAR T 세포로 치료받은 다수의 골수종 환자들은 초기에 치료에 반응하며, 일부 환자에 남아 있는 암의 측정 가능한 흔적은 없다. 그러나 대부분의 사람들에게 암은 보통 6개월에서 12개월 이내에 재발한다.

There is some evidence that myeloma cells can avoid being attacked by CAR T cells by sloughing off BCMA, explained Jesus Berdeja, M.D., of the Sarah Cannon Research Institute in Tennessee, who has been involved in several trials of BCMA CAR T-cell therapy.

BCMA CAR T세포 치료법을 여러 차례 실험해 온 테네시 주 사라 캐논 연구소의 예수 버데자 박사는 골수종 세포가 BCMA를 버림으로써 CAR T세포의 공격을 피할 수 있다는 몇 가지 증거가 있다고 설명했다.

“Loss of the BCMA antigen does appear to be one of the mechanisms of resistance to CAR T-cell therapy,” Dr. Berdeja said. However, he continued, antigen loss as a cause of treatment resistance seems to be a bigger problem with CD19 CAR T-cell therapies.

"BCMA 항원을 없애버리는 것은 CAR T-세포 치료에 대한 저항의 메커니즘 중 하나로 보인다."고 버데자 박사는 말했다. 그러나 그는 계속하여 치료 저항의 원인으로서의 항원을 없애버리는 것은 CD19 CAR T세포 치료에서 더 큰 문제가 되는 것 같다.

Another potential hurdle for CAR T cells is that bits of the freed target antigen can remain in the circulation, acting as a decoy and drawing away CAR T cells that might otherwise attack tumor cells. It’s unclear how significant an issue this might be with BCMA CAR T-cell therapy, Dr. Berdeja noted.

CAR T 세포의 또 다른 잠재적 장애물은 자유로운 표적 항원의 일부분이 미끼 역할을 하며 종양 세포를 공격할 수 있는 CAR T 세포를 제거하면서 혈액의 순환에 남아있을 수 있다는 것이다. Berdeja 박사는 이것이 BCMA CAR T-cell 치료에서 얼마나 중요한 문제인지 명확하지 않다고 지적했다.

The Fred Hutchinson research team had been looking for ways to potentially improve how well BCMA CAR T cells work, focusing their efforts on finding ways to increase the amount of BCMA on myeloma cells, known as antigen density, Dr. Pont said. That led them to the enzyme gamma secretase, which cells rely on to rid themselves of BCMA from their surface.

프레드 허친슨 연구팀은 항원의 밀도로 알려진 골수종 세포 표면의 BCMA의 양을 증가시키는 방법을 찾는 데 초점을 맞추어 BCMA CAR T 세포가 얼마나 잘 작동하는지 잠재적으로 개선할 방법을 찾고 있었다고 폰트 박사는 말했다. 그것은 세포들이 표면에서 BCMA를 제거하는데 의존하는 감마 세크레타제 효소로 이끌어갔다.

Gamma secretase is also involved in the production, by brain cells, of the amyloid proteins that are thought to drive the development and progression of Alzheimer’s. It was this role that initially led researchers to develop drugs that blocked gamma secretase activity.

감마 세크레타제는 또한 알츠하이머병의 발병과 진행을 촉진하는 것으로 생각되는 아밀로이드 단백질의 생산에도 관여한다. 초기에 연구자들이 감마 세크레타제 활동을 차단하는 약물을 개발하도록 이끈 것은 아밀로이드 단백질의 역할이었다.

One of the new study’s senior authors, Damian Green, M.D., wondered whether blocking the activity of gamma secretase could enhance the efficacy of treatments targeting BCMA on myeloma cells. “Gamma secretase is responsible for cleaving BCMA from plasma cells all of the time,” Dr. Pont said, “and we explored if blocking gamma secretase might be a good approach to increase the target on the tumor cell surface.”

새로운 연구의 수석 저자인 데미안 그린 박사는 감마 세크레타제의 활동을 차단하는 것이 골수종 세포에 대한 BCMA를 표적으로 삼는 치료의 효과를 향상시킬 수 있는지 궁금해 했다. 폰트 박사는 "감마 세크레타제는 항상 혈장 세포에서 BCMA를 분리하는 역할을 한다면서 감마 세크레타제를 차단하는 것이 종양 세포 표면의 표적을 증가시키는 좋은 접근법이 될 수 있는지를 연구했다"고 말했다.

Encouraging Results in Mice

생쥐실험에서 얻은 고무적인 결과

In a series of experiments, the researchers showed that treating myeloma cells with a GSI, both in cell lines and those taken from the bone marrow of patients, dramatically increased the amount of BCMA the cells expressed. In turn, they found, this increased BCMA level improved CAR T cell binding to myeloma cells.

일련의 실험에서, 연구원들은 골수에서 환자의 실험실의 세포 실험과 채취한 골수에서 감마 세크레타제 억제제로 골수종 세포를 치료하는 것이 세포가 발현하는 BCMA의 양을 극적으로 증가시켰다는 것을 보여주었다. 그 결과, 그들은 BCMA 레벨이 증가함에 따라 골수종 세포에 CAR T 세포 결합이 개선되었다는 것을 발견했다.

When the researchers moved to mice, the results were consistent with what would be expected from their earlier experiments. For example, GSI treatment increased BCMA expression in tumor cells in the mice. And in two different mouse models, the cancer was far more likely to regress for long periods in mice that received the GSI‒CAR T cell combination and to improve how long mice lived, compared with CAR T-cell therapy alone.

연구자들이 동물시험(생쥐)으로 옮겨갔을 때, 그 결과는 이전의 실험에서 기대했던 것과 일치했다. 예를 들어, GSI 치료는 생쥐의 종양 세포에서 BCMA 발현을 증가시켰다. 그리고 두 개의 다른 생쥐 시험에서, GSI‒CAR T세포 병행치료를 받은 쥐의 암이 장기간 물러갈 가능성이 훨씬 높았고, CAR T세포 치료법에만 비해 생쥐의 수명을 향상시킬 가능성이 훨씬 높았다.

One concern, Dr. Pont noted, was whether GSI treatment might impair CAR T cells’ ability to kill cancer cells. That’s because gamma secretase also interacts with a protein called Notch, which plays an important role in the proper functioning of T cells.

폰트 박사는 GSI 치료가 CAR T세포의 암세포를 죽이는 능력을 손상시킬 수 있는지 여부에 대해 주목했다. 그것은 감마 세크레타제 또한 T세포의 적절한 기능에 중요한 역할을 하는 노치라는 단백질과 상호작용을 하기 때문이다.

Indeed, they did find evidence in laboratory studies that GSIs could impair T-cell activity. But it occurred only when the drugs were given at very high doses, much higher than what was used in the mouse experiments.

실제로, 그들은 GSI가 T세포 활동을 손상시킬 수 있다는 증거를 실험실 연구에서 발견했다. 그러나 그것은 생쥐 실험에 사용된 것보다 훨씬 더 높은, 매우 높은 용량으로 약을 투여했을 때에만 일어났다.

Nevertheless, Dr. Pont and her colleagues wrote that dosing of a GSI in patients being treated with BCMA CAR T cells may need to be adjusted “to avoid adverse effects on CAR T-cell function.”

그럼에도 불구하고, 폰트 박사와 그녀의 동료들은 BCMA CAR T 세포로 치료되고 있는 환자에게 GSI를 투여하는 것은 "CAR T-cell 기능에 대한 부작용을 피하기 위해" 조정이 필요할 수 있다고 썼다.

First Experience in Humans

인간 대상의 최초의 실험

Dr. Pont and her colleagues also reported on some findings from three people with advanced multiple myeloma who were eligible to participate in a small phase 1 clinical trial to test the safety of the combination approach.

폰트 박사와 그녀의 동료들은 또한 병행 치료법의 안전성을 시험하기 위해 소규모 1상 임상 실험에 참여할 자격이 있는 다발성 골수종 환자 3명에게서 얻은 몇 가지 결과를 보고했다.

The patients—part of a small “run in” group used to evaluate the impact of GSIs independently from the CAR T-cell therapy—received three doses of a GSI over 5 days. The treatment nearly tripled the percentage of myeloma cells with measurable expression of BCMA and increased expression in myeloma cells by a median of 33-fold.

CAR T 세포 치료와 독립적으로 GSI의 영향을 평가하는 데 사용되는 소규모 "이어 받기" 그룹의 일부 환자들은 5일 동안 GSI를 3회를 받았다. 이 치료는 측정 가능한 BCMA를 발현하는 골수종 세포의 비율을 거의 3배나 증가시켰고 또한 골수종 세포에서 발현을 중위수로 33배 증가시켰다.

The rationale and approach used in the study for increasing antigen density “is good and definitely worth pursuing,” Dr. Berdeja said.

버데자 박사는 항원 밀도를 높이기 위해 연구에 사용된 근거와 접근방식은 "좋은 것이며 확실히 추구할 가치가 있다"고 말했다.

As part of this trial, Dr. Pont noted, the research team is hoping to learn more about how myeloma cells resist CAR T-cell therapy. They also will carefully examine the effect of the GSI on T cells, she said, “particularly in the bone marrow.”

이 실험의 일환으로, 이 연구팀은 골수종 세포가 CAR T세포 치료에 어떻게 저항하는지에 대해 더 많은 것을 알기를 바라고 있다고 폰트 박사는 지적했다. 그들은 또한 GSI가 T세포에 미치는 영향을 면밀히 조사할 것이며, 특히 골수에서 많이 조사할 것"이라고 말했다.