PARP Inhibitors Show Promise as Initial Treatment for Ovarian Cancer

난소암의 초기 치료제로 가능성을 보여주는 PARP 억제제

October 29, 2019, by NCI Staff

2019년 10월 29일 : 국립암연구소 제공

Drugs known as PARP inhibitors are used to treat some women with advanced ovarian cancer that has returned after earlier treatment. Now, results from three new clinical trials show that the drugs might also benefit women who are newly diagnosed with advanced ovarian cancer.

PARP(다중 ADT 당 중합효소) 억제제로 알려진 약들은 초기 치료 후에 재발한 일부 진행성 난소암 여성들을 치료하는데 사용된다. 이제, 세 건의 새로운 임상 실험의 결과는 이 약이 새로이 난소암 진단을 받은 여성들에게도 도움이 될 수 있다는 것을 보여준다.

The studies—which tested the PARP inhibitors niraparib (Zejula), olaparib (Lynparza), and veliparib, respectively—involved women with high-grade serous epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer.

PARP 억제제 니라파립(상표명;제줄라)과 올라파립(상표명;린파자), 벨리파립을 각각 시험한 이 연구는 높은 등급의 혈청성 상피 난소암과 나팔관 암 또는 원발성 복막암 여성들을 포함시켰다.

Standard initial treatment for women with newly diagnosed advanced ovarian cancer typically includes first-line therapy with a combination of surgery and chemotherapy, sometimes followed by maintenance therapy—an additional treatment intended to help prevent the cancer from coming back. But for most patients, the cancer still returns within 3 years of initial treatment.

새롭게 진단을 받은 진행성 난소암 여성들을 위한 표준적인 초기 치료는 일반적으로 수술과 화학요법의 조합을 통한 첫 번째 치료와 때로는 유지치료, 즉 암이 재발하는 것을 막기 위한 추가적인 치료법을 포함한다. 그러나 대부분의 환자들은 초기 치료 후 3년 이내에 암이 재발된다.

In all three studies, the use of a PARP inhibitor as first-line therapy, maintenance therapy, or both substantially delayed the length of time before participants’ cancers came back or got worse. Results from all three trials were presented recently at the European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress 2019 in Barcelona, Spain.

세 가지 연구 모두에서, PARP 억제제를 1차 치료와 유지요법 또는 두 가지 병행치료는 참가자의 암이 재발하거나 악화되기 전까지의 기간을 상당히 지연시켰다. 3건의 시험 결과가 최근 스페인 바르셀로나에서 열린 유럽 의료종양학 협회(ESMO)의 2019년 총회에서 발표되었다.

“After decades studying different chemotherapy approaches, it is the first time we have meaningfully prolonged progression-free survival and hopefully we will improve long-term outcome,” Ana Oaknin, M.D., of Vall d' Hebron Institute of Oncology in Barcelona, an investigator on one of the trials, said in a news release.

바르셀로나에 있는 발 드 헤브론 종양학 연구소의 아나 오크닌 박사는 보도 자료를 통해 "수십 년 동안 다양한 화학요법 접근법을 연구한 후, 우리가 의미 있는 무진행 생존을 경험한 것은 처음이며 장기적인 치료결과를 개선하기를 희망한다."고 말했다.

Christina Annunziata, M.D., Ph.D., of the Women’s Malignancies Branch in NCI's Center for Cancer Research, who was not involved in the studies, said that these results are exciting, but she noted that differences among the study designs and outcomes raises questions about how best to incorporate the different PARP inhibitors into treatment strategies for women with ovarian cancer.

이 연구에 참여하지 않은 NCI의 암 연구 센터에 있는 여성 악성종양 지점의 크리스티나 안눈자타 박사는 이러한 결과는 흥미롭다고 말했지만, 연구 설계와 결과의 차이 때문에 다양한 PARP 억제제를 어떻게 치료법에 가장 잘 통합할 수 있는지에 대한 의문이 생긴다고 언급했다. 난소암에 걸린 여성에 대한 찬성

Experts are currently working together to draft new guidelines for ovarian cancer treatment, Dr. Annunziata added.

전문가들은 현재 난소암 치료에 대한 새로운 지침을 마련하기 위해 협력하고 있다고 아넌지아타 박사는 덧붙였다.

The Trouble with DNA Repair

DNA 복구의 장애

One in three women with ovarian cancer has tumors that are unable to repair a certain kind of DNA damage. Harmful mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes, for example, lead to faulty DNA repair.

난소암에 걸린 여성 3명 중 1명은 특정 종류의 DNA 손상을 고칠 수 없는 종양을 가지고 있다. 예를 들어, BRCA1과 BRCA2 유전자의 유해한 돌연변이는 DNA 복구불량으로 이어진다.

Tumors that lack this crucial DNA repair ability are called homologous recombination deficient, or HRD. HRD is defined as the presence of a harmful BRCA mutation or a certain score on a molecular test.

이 중요한 DNA 복구 능력이 결여된 종양을 HRD(상동 재조합 결함)라고 한다. HRD는 유해한 BRCA 돌연변이의 존재를 의미하거나 또는 분자 테스트에서 특정 점수로 정의할 수 있다.

In 2018, a landmark clinical trial showed that maintenance therapy with the PARP inhibitor olaparib benefitted women with ovarian cancer that had a harmful BRCA mutation.

2018년, 획기적인 임상실험에서 PARP 억제제 올라파립을 이용한 유지요법이 유해한 BRCA 돌연변이를 가진 난소암 여성들에게 혜택을 주었다는 것을 보여주었다.

Since then, doctors questioned whether PARP inhibitors also benefit the larger group of women with HRD tumors and women with ovarian tumors that are not HRD. The three new clinical trials begin to address these questions.

그 이후로 의사들은 PARP 억제제가 HRD 종양의 여성들과 HRD가 아닌 난소 종양의 여성들 중 더 큰 그룹의 여성들에게 도움이 되는지 의문을 제기했다. 세 개의 새로운 임상 실험에서 이러한 질문들을 다루기 시작한다.

PRIMA: Niraparib as Maintenance Therapy

「PRIMA」 시험 : 유지요법으로의 니라파닙

In one of the new trials, an international trial called PRIMA, the PARP inhibitor niraparib was evaluated as maintenance therapy for women with newly diagnosed ovarian cancer. The trial was sponsored by GlaxoSmithKline, the manufacturer of niraparib.

PRIMA라고 불리는 새로운 실험 중 하나인 국제규모의 실험에서, PARP 억제제 니라파립은 새롭게 진단을 받은 난소암 환자들을 위한 유지요법으로 평가를 받았다. 이 시험은 니라파립 제조업체인 글락소스미스클라인의 후원을 받았다.

More than 700 women whose tumors had responded to first-line chemotherapy were randomly assigned to receive niraparib or a placebo. Half of the women had HRD tumors.

1차 화학요법에 종양이 반응한 700명 이상의 여성들이 무작위로 니라파립이나 혹은 위약(플라시보)을 투여 받았다. 여성들 중 절반은 HRD 종양을 가지고 있었다.

Overall, niraparib increased the median length of time women lived without their cancer getting worse or coming back (median progression-free survival, the trial’s primary endpoint) by about 6 months compared with placebo (14 months versus 8 months).

전체적으로 니라파립은 위약에 비해 14개월 대 8개월로 암이 악화되거나 재발하지 않고 사는 시간을 중위수 약 6개월로 연장시켰다. 그리고 이 실험의 주된 목적이 무 진행 생존 기간이었다.

It is important to note that the overall group included women with a high risk of recurrence—those with very advanced cancer and those whose tumors could not be fully removed by surgery—making it more representative of a real-world setting, Dr. Annunziata said.

전체 그룹에는 진행이 많이 된 암과 수술로 종양을 완전히 제거할 수 없는 여성 등 현실적 환경에서 시험의 대표성을 더 많이 보이는 재발 위험이 높은 여성들이 포함되었다는 점을 유념해야 한다고 아눈지아타 박사는 말했다.

The improvement in progression-free survival was even more striking for women with HRD tumors. For these women, median progression-free survival was 22 months in the niraparib group and 10 months in the placebo group.

HRD 종양을 앓고 있는 여성들에게 무 진행 생존의 개선은 더욱 두드러졌다. 이 여성들에게 중위수 무 진행 생존은 니라파립 그룹에서 22개월이었고 위약 그룹에서 10개월이었다.

And for women whose tumors were not HRD, niraparib improved median progression-free survival by about 3 months (8 months versus 5 months).

그리고 종양이 HRD가 아닌 여성의 경우, 니라파립은 중위수 무 진행 생존을 약 3개월 향상시켰다.

PARP inhibitors can affect blood cells, and the most common serious side effects of niraparib were lower than normal levels of red blood cells (anemia), platelets (thrombocytopenia), and white blood cells (neutropenia).

PARP 억제제는 혈구(혈액세포)에 영향을 줄 수 있으며, 니라파립의 가장 흔한 심각한 부작용은 적혈구(빈혈)와 혈소판(혈소판 감소증) 및 백혈구(호중구 감소증)의 수가 정상 수준보다 낮았다.

Findings from the PRIMA trial were published September 28 in the New England Journal of Medicine.

PRIMA 임상시험의 결과는 9월 28일 뉴잉글랜드 의학저널에 실렸다.

Niraparib was recently approved by the Food and Drug Administration (FDA) for a slightly different setting. The indication is for women with advanced ovarian cancer that is HRD and who have received at least three or more lines of chemotherapy. FDA also approved a test for HRD tumors, called myChoice CDxm, which is manufactured by Myriad Genetics.

니라파립은 최근 식품의약국(FDA)으로부터 약간 다른 설정으로 승인을 받았다. 이 약의 용도 표시는 HRD인 진행성 난소암에 걸렸고 최소 3가지 이상의 항암치료를 받은 여성용이다. FDA는 또한 미리아드 제네텍스 제약사가 제조한 MyChoice CDxm이라는 HRD 종양에 대한 시험의 결과도 승인하였다.

PAOLA-1: Olaparib Plus Bevacizumab as Maintenance Therapy

PAOLA-1 시험 : 유지요법제로서 올라파립 + 베바시주맙

Women with advanced ovarian cancer have two FDA-approved options for maintenance therapy after first-line treatment. Olaparib is approved for women whose tumors have a harmful BRCA mutation, whereas the other drug, bevacizumab (Avastin), is approved for all women regardless of their BRCA mutation status.

난소암이 진행된 여성은 FDA가 승인한 1차 치료 후 유지치료를 받을 수 있는 2가지 선택권이 있다. 올라파립은 종양이 해로운 BRCA 돌연변이를 가지고 있는 여성에 대해 승인된 반면, 다른 약인 베바시주맙(아바스틴)은 BRCA 돌연변이의 상태에 관계없이 모든 여성에 대해 승인이 되었다.

Another new trial, called PAOLA-1, tested the combination of bevacizumab plus olaparib as maintenance therapy. More than 800 women with advanced ovarian cancer whose tumors shrank either completely or partially in response to first-line therapy were randomly assigned to receive maintenance therapy with bevacizumab plus either olaparib or a placebo.

PAOLA-1이라고 불리는 또 다른 새로운 실험은 유지 관리 요법으로 베바시주맵과 올라파립의 결합을 시험했다. 1차 요법에 따라 종양이 완전히 또는 부분적으로 줄어든 진행성 난소암 여성 800여 명을 무작위로 배정해 베바시주맵+올라파립이나 플라시보(placebo)로 유지치료를 받게 하였다.

Among all of the women in the study, treatment with bevacizumab plus olaparib improved median progression-free survival by about 5 months compared with bevacizumab plus placebo (22 months versus 17 months).

이 연구에 참가한 모든 여성들 중에서, 베바시주맵 + 올라파립으로 치료하면 베바시주맵 + 위약과 비교하여 약 5개월의 중위수 무 진행 생존이 개선되었다.(22개월 대 17개월)

As with the PRIMA study, patients with HRD tumors appeared to have the greatest benefit. Among these women, median progression-free survival was 19 months longer in the olaparib group than the placebo group (37 months versus 18 months).

PRIMA 연구와 마찬가지로, HRD 종양 환자들은 가장 큰 이득을 보고 있는 것으로 나타났다. 이 여성들 중 중위수 무 진행 생존은 올라파립 그룹이 위약 그룹(37개월 대 18개월)보다 19개월 더 길었다.

On the other hand, there was no difference in median progression-free survival between the olaparib and placebo groups among women whose tumors were not HRD.

한편, 종양이 HRD가 아닌 여성들 사이에서는 올라파립 그룹과 플라시보 그룹 간의 중위수 무 진행 생존에는 차이가 없었다.

However, study investigator Nicoletta Colombo, M.D., of the University of Milan-Bicocca, said at the conference, “I wouldn’t exclude patients with a negative HRD test” because “the benefit was confirmed in the overall population,” the trial's primary endpoint.

그러나 이 연구의 연구원인 밀라노-비코카 대학의 니코레타 콜롬보 박사는 이날 회의에서 전체 참가자에서 이점이 확인됐기 때문에 검사 결과 HRD 음성의 환자들도 제외하지는 않을 것이라고 밝혔다. 왜냐하면 전체 참가자에게 이점이 있는지를 확인하는 것이 이 연구의 목표이기 때문이다.

Patients in both groups reported similar rates of severe side effects, the most common of which were high blood pressure and anemia. In the olaparib group, 20% of patients discontinued the treatment due to toxicity.

두 그룹의 환자들은 심각한 부작용이 비슷한 비율로 보고했는데, 그 중 가장 흔한 것은 고혈압과 빈혈이었다. 올라파립 그룹에서는 20%의 환자가 부작용으로 치료를 중단하였다.

That the combination of bevacizumab and olaparib improves outcomes is an exciting finding, Dr. Annunziata said. “In the past, we had to choose between olaparib for BRCA mutation carriers or bevacizumab for nonmutation carriers,” she said, implying that it might be possible to combine both options.

베바시주맵과 올라파립의 결합이 결과를 향상시킨다는 것은 흥미로운 발견이라고 안눈자타 박사는 말했다. 그는 "과거에는 BRCA 돌연변이 숙주인 환자에게는 올라파을 돌연변이 숙주가 아닌 환자에게는 베바시주맙 중 하나를 선택해야 했다"고 말해 두 가지 옵션을 모두 결합할 수 있음을 시사했다.

VELIA: Veliparib as First-Line and Maintenance Therapy

벨리아 시험 : 1차 치료 및 유지요법으로의 벨리파립

The VELIA trial took a slightly different approach, testing veliparib as part of first-line treatment and as maintenance therapy. AbbVie, the manufacturer of veliparib, sponsored the international trial. The findings were published September 28 in the New England Journal of Medicine.

VELIA 시험은 벨리파립을 1차 치료의 일부로서 그리고 유지요법으로 테스트하는 등 약간 다른 접근법을 취했다. 벨리파립의 제조사인 abbVie는 다 국가적 임상시험을 후원했다. 이 연구결과는 9월 28일 뉴잉글랜드 의학 저널에 실렸다.

More than 1,000 women with newly diagnosed advanced ovarian cancer were randomly assigned to receive chemotherapy plus either a placebo or veliparib as first-line treatment followed by either placebo or veliparib as maintenance therapy.

새로 진단받은 진행성 난소암 환자 1,000명 이상이 무작위로 화학요법과 위약 또는 벨리파립 중 하나를 1차 치료법으로 받고, 그 다음 유지요법으로 위약이나 벨리파립을 받았다.

Outcomes of the veliparib-throughout group (those who received veliparib during first-line and maintenance therapy) were compared with outcomes of the control group (those who received placebo during first-line and maintenance therapy).

벨리파리브-일관 그룹(일차 치료 및 유지요법 내내 벨리파립을 받은 그룹)의 결과를 대조군(일차 치료 및 유지요법 치료 중 위약을 받은 그룹)의 결과와 비교하였다.

Overall, veliparib extended the median progression-free survival by about 7 months (24 months versus 17 months). For women with HRD tumors, median progression-free survival was 11 months longer in the veliparib-throughout group than in the control group (32 months versus 21 months).

전체적으로 벨리파립은 중위수 무 진행 생존 기간을 약 7개월 연장했다.(24개월 대 17개월). HRD 종양이 있는 여성의 경우, 벨리파립 일관 그룹에서 대조군(32개월 대 21개월)보다 중위수 무 진행 생존이 11개월 더 길었다.

The benefit was even more striking among women with harmful BRCA mutations. For these women, median progression-free survival was 35 months in the veliparib-throughout group and 22 months in the control group.

치료의 효험은 유해한 BRCA 돌연변이가 있는 여성들 사이에서 더욱 두드러졌다. 이러한 여성의 경우 중위수 무 진행 생존 기간은 벨리파립 일관 그룹에서 35개월, 대조군 그룹에서 22개월이었다.

The most common side effect reported by patients in the veliparib-throughout group was nausea. These patients also had higher rates of thrombocytopenia than those in the control group. Nineteen percent of people in the veliparib-throughout group discontinued veliparib during the maintenance phase due to side effects.

벨리파립 일관 그룹에서 환자들이 보고한 가장 흔한 부작용은 메스꺼움이었다. 이 환자들은 또한 대조군에 있는 환자들보다 혈소판 감소증 발병률이 더 높았다. 벨리파립 일관 그룹의 19%의 사람들이 부작용 때문에 유지 치료 단계에서 벨리파립 치료를 중단했다.

Who Should Get PARP Inhibitors for Initial Treatment?

PARP 억제제를 초기 치료로 받아야 하는 대상은 누구인가?

The three new studies show that, in addition to women with BRCA-mutated tumors, initial treatment with PARP inhibitors “also benefits the larger HRD population, which is a major step forward,” said Daniela Matei, M.D., a medical oncologist at Northwestern University in Chicago, who wasn’t involved in the studies.

"BRCA 변이 종양을 가진 여성 외에도 PARP 억제제를 사용한 초기 치료는 보다 많은 HRD 종양 환자들에게 효과가 있고, 이것은 새로운 진전이라고 이번 연구에 참여하지 않은 시카고 소재 노스웨스턴 대학의 종양학자인 다니엘라 마테이 박사가 말했다.

Given that none of the three regimens are currently indicated by FDA for women with newly diagnosed ovarian cancer, it is difficult to predict how physicians might choose between them, Dr. Matei noted. However, doctors may be less likely to choose veliparib because it is a newer drug and they have less experience with it, she added.

현재 FDA가 새로 명기한 난소암 여성에 대해 제시한 세 가지 요법 중 어느 것도 없다는 점을 감안할 때 의사가 이 세 종류의 처방 중 어떤 것을 선택할지 예측하기 어렵다고 마테이 박사는 지적했다. 그러나 의사들은 벨리파립이 새로운 약이고 또한 새 약에 대한 경험이 적기 때문에 벨리파립을 선택할 가능성이 더 적을 수 있다고 그녀는 덧붙였다.

As for women whose tumors are not HRD, the impact of initial treatment with a PARP inhibitor is unclear. Outcomes for this group of women differed among the trials, and because none of the studies were designed to specifically analyze outcomes for this group of women, those findings are “not really definitive,” Dr. Annunziata explained.

종양이 HRD가 아닌 여성의 경우, PARP 억제제를 사용한 초기 치료의 영향은 명확하지 않다. 이 여성 집단의 연구결과는 실험마다 달랐으며, 어떤 연구도 이 여성 집단의 결과를 구체적으로 분석하기 위해 고안된 것이 없었기 때문에, 이 연구 결과는 "정확하지 않다"고 안눈자타 박사는 설명했다.

So right now, it isn’t clear whether initial treatment with a PARP inhibitor should be recommended for all women, or only those with HRD tumors, she said. Although tests for BRCA mutations are part of standard care, HRD tests are not yet mainstream.

그래서 현재 PARP 억제제를 사용한 초기 치료가 모든 여성들에게 권장되어야 하는지 아니면 HRD 종양이 있는 여성들에게만 권장되어야 하는지는 분명하지 않다고 그녀는 말했다. BRCA 돌연변이에 대한 테스트는 표준 치료의 일부분이지만, HRD 테스트는 아직 주류가 아니다.

Another important question, said Dr. Matei, is what treatments will work for patients whose disease returns or who don’t respond to initial treatment with PARP inhibitors?

또 다른 중요한 질문은 질병이 재발하거나 PARP 억제제를 사용한 초기 치료에 반응하지 않는 환자에게 어떤 치료가 효과가 있을 것인가라고 마테이 박사는 말했다.

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