Targeted Drug Trio Improves Survival in Colorectal Cancer with BRAF Mutations

표적치료제 3종 조합이 BRAF 변이의 대장암 환자의 생존을 향상시키다.

November 13, 2019, by NCI Staff

2019년 11월 13일 : 국립암연구소 제공

For some patients with an aggressive form of metastatic colorectal cancer, a treatment regimen that consists of a combination of targeted cancer drugs can improve how long they live without increasing their risk of serious side effects, results from a new clinical trial show.

공격적 형태의 전이성 대장암의 일부 환자들의 경우, 표적 암 치료제의 조합으로 구성된 투약방식은 심각한 부작용의 위험을 증가시키지 않고 그 환자의 생존기간을 개선할 수 있다.

The phase 3 BEACON CRC trial tested both a three-drug combination and two-drug combination to treat people with advanced colorectal cancer whose tumors have a specific mutation in the BRAF gene. The mutation, called V600E, is found in about 10% of metastatic colorectal cancers and is associated with especially poor outcomes for patients.

3상의 ‘BEACON CRC’ 실험은 BRAF 유전자에 특정 돌연변이가 있는 종양이 진행된 대장암 환자를 치료하기 위해 3종 약물과 2종 약물의 조합을 모두 테스트했다. V600E라는 이 돌연변이는 전이성 대장암의 약 10%에서 발견되며 특히 좋지 않은 치료결과와 관련이 있다.

Patients who received the three-drug regimen—which used the drugs encorafenib (Braftovi), cetuximab (Erbitux), and binimetinib (Mektovi)—had the longest survival, nearly 4 months longer than those who received standard treatments for advanced colorectal cancer.

앙코라페닙(상표명 ; 브라프토비)과 세투시맙(상표명 : 어비툭스), 비니메티닙(상표명 : 멕토비)을 사용한 3종 투약 방식을 받은 환자들은 진행성 대장암에 대한 표준 치료를 받은 사람들보다 거의 4개월이나 더 오래 생존했다.

Results from the trial were presented at the European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress 2019 in Barcelona and simultaneously published in the New England Journal of Medicine (NEJM) on September 30. The trial was funded by Array BioPharma, which manufactures encorafenib and binimetinib.

이번 시험 결과는 바르셀로나에서 열린 유럽종양학협회(ESMO)의 2019년 총회에서 발표됐으며, 9월 30일자 뉴잉글랜드 의학저널(NEJM)에 동시에 게재됐다. 이 시험은 앙코라페닙과 비니메티닙을 제조하는 어레이 바이오파마사의 자금 지원을 받았다.

“This study builds on a decade of research into the tumor biology of BRAF-mutated colorectal cancer and reflects a rational combination to address the vulnerabilities unique to this tumor,” said the study’s lead investigator, Scott Kopetz, M.D., Ph.D., of the University of Texas MD Anderson Cancer Center, in a news release. “We are encouraged to see a meaningful improvement in outcomes with this new regimen.”

이 연구의 선임연구원이자 텍사스 주립대 MD 앤더슨 암 센터의 스콧 코페츠 박사는 보도 자료를 통해 "이번 연구는 BRAF-변이 대장암의 종양생물학에 대한 10년간의 연구를 바탕으로 이 종양 특유의 취약성에 대처하기 위한 합리적 약물의 조합을 반영하고 있다"고 밝혔다. "우리는 이 새로운 투약 방식으로 치료결과에서 의미 있는 향상을 볼 수 있어 격려가 된다."고 말했다.

Attacking Multiple Targets

다중 표적을 공격

The BRAF protein is part of a communication route, or signaling pathway, in cells that is necessary for their growth and survival. In many cancer types, the V600E mutation in the BRAF gene causes the protein to be overly active, leading to uncontrolled cell growth and driving the development of cancer.

BRAF 단백질은 세포의 성장과 생존에 필요한 통신 경로나 혹은 신호 경로에 속한다. 많은 종류의 암 중에서 BRAF 유전자 V600E의 돌연변이는 단백질을 지나치게 활성화시켜 통제 불가한 세포 성장을 유도하여 암의 발병을 촉진시킨다.

Although drugs that inhibit BRAF have been shown to be effective therapies against BRAF V600E-mutated melanoma and non-small cell lung cancer, “BRAF inhibitors alone have limited activity in BRAF V600E-mutated colorectal cancer,” the authors wrote in NEJM.

BRAF를 억제하는 약물은 BRAF V600E-변이 흑색종 및 비소세포 폐암에 대한 효과적인 치료법임이 밝혀졌지만, 저자들은 뉴잉글랜드 의학저널에 "BRAF 억제제만이 BRAF V600E 변이 대장암에 대한 활동을 제한시켰다"고 썼다.

The challenge in targeting this pathway in colorectal cancer, they explained, is something called feedback activation—that is, when BRAF activity is inhibited, other parts of the pathway can compensate by increasing their activity, thereby overcoming the inhibition.

그들은 대장암에서 이러한 경로를 표적으로 삼는 데 있어 해결해야 할 과제는 피드백 활성화라는 것이라고 설명했다. 즉, BRAF 활동이 억제될 때, 경로의 다른 부분들이 활동을 증가시켜 이 억제력을 극복할 수 있다는 것이다.

“Many preclinical studies have shown that this feedback may be overcome by targeting multiple nodes in this pathway,” said study investigator Josep Tabernero, M.D., Ph.D., of the Medical Oncology Department of Vall d’Hebron University Hospital in Barcelona, Spain, during his presentation of the findings at the ESMO Meeting.

스페인 바르셀로나에 있는 발 드 헤브론 대학 병원의 의학 종양학부의 연구원인 호셉 타버네로 박사는 ESMO 회의에서 연구 결과를 발표하면서 "이 피드백은 이 경로에 있는 다중(여러 개)의 결절을 표적으로 공격하여 이길 수 있다는 것을 보여 주었다"고 말했다.

So, for their trial, the authors combined the BRAF inhibitor encorafenib with drugs that inhibit other components of the BRAF signaling pathway: cetuximab, which inhibits the EGFR protein, and binimetinib, which inhibits the MEK protein.

그래서 그들의 실험을 위해 저자들은 BRAF 억제제 앙코라페닙과 BRAF 신호 경로의 다른 요소들을 억제하는 약물, 즉 EGFR 단백질을 억제하는 세투시맙과 MEK 단백질을 억제하는 비니메티닙을 결합했다.

The BEACON CRC trial involved 665 patients with BRAF V600E-mutated metastatic colorectal cancer whose disease had progressed after at least one previous line of treatment. The participants were randomly assigned to one of three treatment regimens: triplet therapy with encorafenib, cetuximab, and binimetinib; a doublet therapy with encorafenib and cetuximab; or a control treatment consisting of cetuximab and the physician’s choice of one of two standard chemotherapy treatments: irinotecan or the chemotherapy cocktail called FOLFIRI (folinic acid, fluorouracil, and irinotecan).

BEACON CRC 실험에는 BRAF V600E 변이의 전이성 대장암 환자 665명이 참여했으며, 이 환자들은 적어도 한 번 이상의 이전 치료 후에 병이 진행되었다. 참가자들은 무작위로 3가지 치료 요법 중 하나에 배정되었다: 앙코라페닙과 세투시맙, 비니메티닙을 사용한 3종 치료법과 세토라페닙과 세투시맙을 사용한 2종 치료법, 세투시맵과 의사가 선택한 두 가지 표준 화학 요법 중 하나인 이리노테칸 또는 화학 요법 칵테일로 구성된 치료법 즉 FOLFIRI(폴린산, 플루오로라실, 이리노테칸)이다.

Dr. Kopetz noted that the control treatment options chosen for the trial were "aligned with the standards of care for patients with BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer at [the] time" the trial was launched in 2016.

코페츠 박사는 시험에서 대조군 치료법으로 선택한 것은 2016년 임상시험이 시작된 당시 BRAF V600E-변이의 전이성 대장암 환자에 대한 치료의 표준과 맞추어 조정했다고 지적했다.

After a median follow-up of 7.8 months, patients in the triplet arm had a median overall survival of 9.0 months, compared with 8.4 months among patients in the doublet arm and 5.4 months in the control arm.

7.8개월의 중위수 추적 검사 후, 3종 치료법 그룹의 환자는 전체 평균 생존 기간이 9.0개월인 데 비해, 2종 치료법 그룹의 환자는 8.4개월, 대조군 환자들의 생존기간은 5.4개월이었다.

More patients who received the triplet regimen had reductions in the size of their tumors (a tumor response) than patients in the control arm: 26% versus 2%. Patients who had received only one prior line of treatment were more likely to have a response, the researchers reported.

3종 투약법을 받은 환자들은 대조군의 환자보다 종양 크기가 줄어든 환자 수가 26% 대 2%로 증가했다. 이전 한 번의 치료만 받은 환자들은 반응 가능성이 더 높았다고 연구진은 보고하였다.

Severe side effects occurred in 58% of patients assigned the triplet therapy, 50% of those assigned doublet therapy, and 61% of those in the control group.

3종 투약법을 배정받은 환자의 58%와 2종 투약법을 배정받은 환자의 50% 그리고 대조군 환자의 61%에서 심각한 부작용이 발생했다.

However, less than 10% of patients in the triplet and doublet arms stopped all treatment due to side effects, the researchers reported, which allowed the drugs to be administered for longer periods of time than the control (21 and 19 weeks versus 7 weeks) and to maintain a high dose of the drugs.

그러나 3종 투약법과 2종 투약법 그룹의 환자 중 10% 미만이 부작용 때문에 모든 치료를 중단했다고 연구진은 보고했으며, 이를 통해 통제군(각각 21주 대 19주 대 7주)보다 장기간 약을 투여하고 고용량의 복용을 유지할 수 있었다.

A New Standard of Care?

새로운 치료 표준?

“Standard chemotherapy is obviously not particularly useful in this patient population,” said Carmen Allegra, M.D., head of Gastrointestinal Cancer Therapeutics in NCI’s Division of Cancer Treatment and Diagnosis. The results of the trial are “a very important step forward in improving outcomes for patients who have BRAF-mutated tumors,” said Dr. Allegra, who was not involved in the study.

"표준 화학요법은 분명히 이 환자 집단에서 특히 유용하지 않다,"고 국립암연구소의 암 치료 및 진단 부서의 위장관 암 치료의 책임자인 카르멘 알레그라 박사는 말했다. 이번 실험의 결과는 "BRAF-변이 암 환자들의 결과 개선에 매우 중요한 진전"이라고 이 연구에 참여하지 않은 알레그라 박사는 말했다.

Although the triplet-regimen has not been approved by FDA to treat BRAF-mutated advanced colorectal cancer, Dr. Kopetz noted that it has been added as a second-line treatment option in National Comprehensive Cancer Network guidelines.

비록 3종 투약법이 FDA로부터 BRAF-변이 진행성 대장암 치료용으로 승인을 받지 못했지만, 코페츠 박사는 그것이 국가 종합 암 네트워크 가이드라인에서 2선 치료 옵션으로 추가되었다는 점에 주목했다.

“The triplet regimen may have clinically relevant advantages over the doublet, but further follow-up will better define the relative benefits of the two regimens,” Dr. Tabernero said.

타베르네로 박사는 "3종 조합 투약법은 2종 조합 투약법보다 임상적으로 의미 있는 장점을 가지고 있을 수 있지만, 더 많은 후속 추적을 통하여 2종 투약법의 상대적 이점을 더 잘 정의할 것"이라고 말했다.

Still, “there was a cost in toxicity with the triplet,” Dr. Allegra said. Side effects such as diarrhea, nausea/vomiting, and constipation were more frequent in patients receiving the triplet therapy than the doublet therapy.

알레그라 박사는 "아직 3종 조합 투약법은 부작용이라는 대가가 있다."고 말했다. 2종 조합 투약법보다 3종 조합 투약법을 받는 환자에게 설사와 구역질/구토 및 변비 등의 부작용이 더 많았다.

“I think it’s still a bit of an outstanding question whether you need the three drugs or if two drugs are enough,” he continued. “I think the follow-up from this trial will help us to understand that.”

그는 이어 "3종 조합 약이 필요한지, 2종 조합 약으로도 충분한지는 아직 미해결된 질문이라고 생각한다."고 덧붙였다. "이번 시험의 후속조치가 그 점을 이해하는 데 도움이 될 것 같다."

Dr. Tabernero noted that although patients receiving the triplet therapy were slightly more likely to experience severe side effects than those who received the doublet therapy, they had fewer BRAF inhibitor-related side effects, such as skin warts, joint pain, and muscle aches.

타베르네로 박사는 3종 조합 치료를 받은 환자들이 2종 조합 치료를 받은 환자들보다 심한 부작용을 겪을 가능성이 약간 높았지만 피부 사마귀와 관절통 및 근육통 등 BRAF 억제제 관련 부작용이 적었다고 지적했다.

A next step, Dr. Allegra said, is to test the combination as an initial, or first-line, treatment in patients newly diagnosed with advanced colorectal cancer. But, he cautioned, “before I were to go that direction, I would want to be very sure about the value of three drugs versus two.”

알레그라 박사는 다음 단계는 이 조합을 새로이 대장암 진단을 받은 환자들의 초기 혹은 첫 번째 치료로 시험하는 것이라고 말했다. 그러나 그는 "내가 그 방향으로 가기 전에, 나는 3종 조합 약물과 2종 조합 약의 가치를 매우 확신하고 싶다"고 경고했다.

In fact, there is already an ongoing phase 2 study, ANCHOR-CRC, to test the triplet therapy as initial therapy for patients with metastatic BRAF V600E-mutant colorectal cancer.

실제로 전이성 BRAF V600E- 변이 대장암 환자에 대한 초기 치료로서 3종 조합 요법을 테스트하기 위한 2상 실험인 ANCHOR-CRC가 이미 진행 중이다.

“The bottom line is that this is a terrific study, and it’s a great opportunity to help people with colon cancer who have this particular mutation, who tend to have very, very poor prognoses,” Dr. Allegra concluded. “This is a gigantic step in the right direction.”

요컨대 "결국 이것은 훌륭한 연구로, 이 특별한 돌연변이를 가지고 있는 대장암 환자들을 도울 수 있는 좋은 기회이며, 이것은 올바른 방향으로 가는 거대한 발걸음이다."라고 알레그라 박사는 결론지었다.