Epigenetic Changes Pinpointed as the Cause of Some GISTs
일부 위장관 기질종양의 원인으로 지목되는 후생유전자 변이
November 19, 2019, by NCI Staff
2019년 11월 19일 : 국립임연구소 제공
● GIST(Gastro Intestinal Stromal Tomor) : 위장관 기질종양은 전체 소화기계 종양의 1% 미만이며, 모든 육종의 5%를 차지한다. 비교적 드문 질환이지만, 조직학적으로 볼 때 위장관의 가장 흔한 암인 선암에 이어 두 번째 종양이다. 소화관의 중간엽, 즉 근육이나 신경 세포 등의 간질에서 발생하는 종양 중에는 가장 흔한 종양이다(80%). 위장관 기질종양은 위장관 전체에서 발생할 수 있고 위장관 이외의 장기를 침범할 수도 있다.
Scientists may have pinpointed the cause of some forms of a rare cancer called gastrointestinal stromal tumors (GISTs), according to a new NCI-funded study. However, the culprit isn’t a harmful genetic mutation, as is typical for cancer, but changes in genes that don’t involve mutations—what are called epigenetic alterations.
새로운 국립암연구소의 연구에 따르면, 과학자들은 위장관 기질종양이라고 불리는 희귀한 암의 원인을 정확히 밝혀냈을 수도 있다고 한다. 그러나 범인은 암의 전형적인 경우처럼 유해한 유전적 돌연변이가 아니라 돌연변이를 수반하지 않는 유전자의 변화, 즉 후생유전자변이를 말한다.
About 10% of people with GIST have a form of the disease known as SDH-deficient GIST. Tumors of this type are marked by widespread epigenetic alterations but, until now, it hasn’t been clear if these alterations caused the cancer and could be potential targets for treatment.
GIST에 걸린 사람들의 약 10%는 SDH 결핍 GIST로 알려진 질병의 형태를 가지고 있다. 이러한 유형의 종양은 광범위한 후생유전자 변이로 특징지어지지만, 지금까지 이러한 변화가 암을 유발했는지 그리고 잠재적인 치료대상이 될 수 있는지에 대해서는 명확하지 않았다.
The new study shows that, in tumors of some people with SDH-deficient GIST, epigenetic alterations turned up several cell-growth genes to such high levels that they drove cancer growth.
새로운 연구는 SDH가 결핍된 GIST에 걸린 일부 사람들의 종양에서 후생유전학적 변화가 암 성장을 이끌 정도로 높은 수준으로 몇몇 세포의 성장 유전자로 밝혀졌다는 것을 보여준다.
What’s more, treatment with a combination of drugs that block the proteins made by those genes substantially slowed the growth of SDH-deficient GIST in mice, Bradley Bernstein, M.D., Ph.D., of Massachusetts General Hospital and the Broad Institute, and his colleagues reported October 16 in Nature. One of the drugs, sunitinib (Sutent), is used to treat another form of GIST. The other, infigratinib (also called BGJ398), is being tested in clinical trials of a few types of cancer.
게다가, 이러한 유전자들이 만든 단백질을 차단하는 약물의 조합으로 치료하면, 쥐의 SDH 결핍 GIST의 성장이 현저하게 느려지게 된다고 매사추세츠 종합 병원과 브로드 연구소의 브래들리 번스타인 박사와 그의 동료들은 10월 16일 네이쳐 지에 보고했다. 그 약물 중 하나인 수니티닙(상표명 : 수텐트)은 다른 형태의 GIST를 치료하는데 사용된다. 또 다른 약물인 인피그라티닙(BGJ398이라고도 함)이 몇 가지 종류의 암의 임상시험에서 시험되고 있다.
There are no effective drug treatments for SDH-deficient GIST, which typically develops in the stomachs of children and young adults, said John Glod, M.D., Ph.D., of NCI’s Pediatric Oncology Branch. After surgery to remove the tumor(s), most patients are carefully monitored for cancer growth, he explained.
국립암연구소의 소아 종양학과의 존 글로드 박사는 주로 소아와 어린 성년들의 위에서 발병하는 SDH 결핍 GIST에 효과적인 약물 치료법은 없다고 말했다. 그는 종양을 제거하는 수술을 받은 후 대부분의 환자들이 암의 성장 여부을 주의 깊게 감시한다고 설명했다.
The study findings “have the potential to open up new avenues for therapeutic intervention…in this subset of GIST tumors,” said Ian Fingerman, Ph.D., a program director in the DNA and Chromosome Aberrations Branch of NCI’s Division of Cancer Biology. Neither Dr. Glod nor Dr. Fingerman was involved in the study.
국립암연구소 암 생물학부 DNA 및 염색체 수차 과의 프로그램 책임자인 이안 핑거만 박사는 "이번 연구 결과는 아형(하위형)의 GIST에서 치료 개입에 대한 새로운 길을 열어줄 가능성이 있다"고 말했다. 글로드 박사나 핑거만 박사는 어느 누구도 연구에 참여하지 않았다.
The Three-dimensional DNA Landscape
3차원의 DNA 모습
Although it may be hard to imagine, about 6 feet of DNA fits into the nucleus of every human cell. To make this possible, DNA is wound, woven, and folded into compact structures that resemble a tangled heap of yarn.
비록 상상하기 어렵겠지만, 약 6피트 정도의 DNA가 모든 인간 세포의 핵에 들어갈 수 있다. 이것이 가능하도록 DNA에 상처를 입혀 엮은 뒤 엉킨 실타래 같은 치밀한 구조에 접어 넣는다.
But DNA isn’t arbitrarily strewn around the nucleus—rather, it is carefully arranged to create a precise three-dimensional “landscape” in which each section of DNA is placed in a specific location.
그러나 DNA는 마구잡이로 핵 주위에 흩어져 있는 것이 아니라, DNA의 각 부분이 특정 위치에 배치되는 정확한 3차원적 "경관"을 만들기 위해 세심하게 배열되어 있다.
This precise landscape helps control which genes get turned on and when. For example, DNA can be folded into loops to separate certain genes from nearby “on switches”—sections of DNA that send genes into overdrive, that is, cause them to make more protein.
이 정밀한 풍경은 어떤 유전자가 언제 켜지는지 조절하는 데 도움이 된다. 예를 들어, DNA는 고리 형태로 접혀서 근처의 DNA의 "온 스위치"가 부위로부터 특정 유전자를 분리한다. 즉, 유전자를 과 작동시켜 더 많은 단백질을 만들게 한다.
Epigenetic alterations can change how DNA is folded, affecting which genes are turned on and off. Such changes are, in part, what makes a blood cell different from a nerve cell even though they have the exact same set of genes, Dr. Bernstein explained.
후생유전자 변이는 DNA가 접히는 방법을 변화시켜 어떤 유전자가 켜지거나 꺼지는지에 영향을 줄 수 있다. 그러한 변화는 부분적으로는 정확히 같은 유전자의 세트를 가지고 있음에도 불구하고 혈액세포와 신경세포를 다르게 만드는 것이라고 번스타인 박사는 설명했다.
Epigenetic Alterations in SDH-deficient GIST
SDH 결핍 위장관 기질종양의 후생유전자 변이
Dr. Bernstein’s team studies epigenetic alterations in diseases like cancer. The group became interested in GIST because although the vast majority of these tumors are caused by mutations in two oncogenes (KIT and PDGFRA), some GIST tumors lack these mutations.
번스타인 박사팀은 암과 같은 질병의 후생유전학적 변형을 연구한다. 이 그룹은 대부분의 종양이 두 개의 종양(KIT와 PDGFRA)의 돌연변이에 의해 발생하지만, 일부 GIST 종양에서는 이러한 돌연변이들이 없기 때문에 GIST에 관심을 갖게 되었다.
However, most of these tumors that lack KIT and PDGFRA mutations (also called wild-type GIST) have genetic or epigenetic alterations that lead to the loss of a protein named SDH. A few years ago, NCI researchers found that SDH-deficient GIST is marked by widespread epigenetic changes, but it wasn’t clear if and how these changes caused the cancer to grow.
그러나 KIT와 PDGFRA 돌연변이(Wild-Type GIST라고도 함)가 없는 이러한 종양의 대부분은 SDH라는 단백질의 소실을 초래하는 유전적 또는 후생적 변화를 가지고 있다. 몇 년 전 NCI 연구자들은 SDH 결핍 GIST가 광범위한 후생유전자 변화라는 특징이 있는 것을 발견했지만, 이러한 변화들이 암의 성장의 원인인지 또는 어떻게 발생했는지는 명확하지 않았다.
The new study suggests that epigenetic alterations do in fact cause the growth of SDH-deficient GIST.
새로운 연구결과는 후생유전학적 변화가 SDH 결핍 GIST의 성장을 실제로 유발한다고 말한다.
More specifically, epigenetic changes called DNA methylation displaced several hundred DNA “anchors” in the SDH-deficient GIST tumors, the researchers found. Anchors create physical boundaries between adjacent loops of DNA, like a knot between two shoelace loops, Dr. Bernstein explained.
좀 더 구체적으로, DNA 메틸화라는 후생유전자적 변화는 SDH 결핍 GIST 종양에서 수백 개의 DNA "앵커"를 대체했다는 것을 발견했다. 앵커들은 두 개의 신발 끈 사이의 매듭처럼 DNA의 인접한 루프 사이에 물리적 경계를 형성한다고 번스타인 박사는 설명했다.
Some of the displaced anchors were located near loops containing the oncogenes FGF3, FGF4, and KIT. Without anchors, the oncogenes were able to interact with on switches in adjacent loops.
일부 교체된 앵커들은 종양 유전자 FGF3와 FGF4 및 KIT를 포함하는 루프 근처에 자리 잡고 있다. 앵커가 없으면, 종양 유전자는 인접한 루프의 스위치와 상호작용할 수 있었다.
“Under normal conditions, [anchors] protect the cancer-causing genes from an on switch in the other loop. But what we found was that DNA methylation destroys the anchor, causing the loops to merge into one,” Dr. Bernstein said.
"정상 상황에서는 [앵커]는 다른 루프의 ON 스위치로부터 암을 유발하는 유전자를 보호한다. 하지만 우리가 발견한 것은 DNA 메틸화의 이 닻을 파괴하여 루프가 하나로 합쳐지게 한다는 것이었다,"라고 번스타인 박사는 말했다.
As a result, all three genes were turned on and made high levels of protein, the researchers found. In contrast, FGF3 and FGF4 protein levels were low or not detected in tumors of people with KIT- or PDGFRA-mutant GIST.
그 결과, 세 개의 유전자가 모두 켜졌고 높은 수준의 단백질을 만들었다는 것을 연구진은 알아냈다. 이와는 대조적으로, FGF3 및 FGF4 단백질 수치는 KIT- 또는 PDGFRA-변이의 GIST가 있는 사람들의 종양에서는 검출되지 않았거나 혹은 낮았다.
These findings demonstrate how, even “in the absence of a mutation, an oncogene can still be potently activated,” Dr. Bernstein said.
번스타인 박사는 이러한 발견은 "변이가 없는 상황에서도 종양 유전자가 어떻게 여전히 강력하게 활성화될 수 있는지를 보여준다."고 말했다.
An Opportunity for Treatment?
치료의 한 가지 기회가 되나?
The team wondered whether drugs targeting KIT and FGF could stop SDH-deficient GIST from growing.
연구팀은 KIT와 FGF를 겨냥한 약물이 SDH 결핍 GIST의 성장을 막을 수 있을지 궁금해 했다.
So, they created a mouse model using tumor samples from a patient with SDH-deficient GIST. Based on lab tests, the model appeared to faithfully represent the patient’s tumor.
그래서 그들은 SDH 결핍 GIST환자의 종양 샘플을 이용하여 마우스 모델을 만들었다. 실험실 테스트 결과, 이 생쥐(모델)는 환자의 종양을 충실히 나타내는 것처럼 보였다.
It has been difficult to create laboratory models of SDH-deficient GIST in the past, Dr. Glod noted, so having a model on which to test potential therapies is really important and useful.
Glod 박사는 과거에는 SDH가 부족한 GIST의 실험실 모델을 만드는 것이 어려웠기 때문에 잠재적인 치료법을 테스트할 수 있는 모델을 갖는 것이 정말 중요하고 유용하다고 지적했다.
Treating the mice with sunitinib (a drug that blocks KIT and other proteins) had a small effect on tumor growth. But treatment with infigratinib, an experimental drug that blocks FGFR (proteins that interact with FGF), substantially slowed tumor growth.
쥐를 수니티닙(KIT와 다른 단백질을 차단하는 약)으로 치료하는 것은 종양 성장에 작은 영향을 미쳤다. 그러나 FGFR(FGF와 상호작용하는 단백질)을 차단하는 실험신약인 인피그라티닙과의 치료는 종양 성장을 상당히 둔화시켰다.
Simultaneously treating mice with sunitinib and infigratinib was even more effective, the researchers found, suppressing tumor growth to a greater extent and for a longer period of time than either drug alone, even after the treatment was stopped.
연구진은 쥐를 선니티니브와 인피그라티니브로 동시에 치료하는 것이 훨씬 효과적이라고 밝혀, 치료를 중단한 후에도 어느 약물보다 종양의 성장을 훨씬 더 억제하고 장기간에 걸쳐 억제했다.
Dr. Bernstein and his colleagues are currently working with NCI’s Clinical Therapy Evaluation Program in hopes of launching a clinical trial of infigratinib for people with SDH-deficient GIST. Their goal is to test the combination treatment further down the road, Dr. Bernstein said.
번스타인 박사와 그의 동료들은 현재 SDH 결핍 GIST가 있는 사람들을 위한 인피그라티닙의 임상시험을 시작하기를 희망하며 NCI의 임상 치료 평가 프로그램과 함께 일하고 있다. 번스타인 박사는 "그들의 목표는 앞으로 더 나아가서 복합 치료법을 시험하는 것"이라고 말했다.
SDH-deficient GIST typically grows quite slowly, Dr. Glod noted, so potential side effects of any treatment need to be carefully considered.
SDH 결핍 GIST는 일반적으로 상당히 느리게 성장하므로 치료의 잠재적인 부작용에 대해 주의 깊게 고려할 필요가 있다고 Glod 박사는 지적했다.
In a small clinical trial, infigratinib was tested in combination with another drug that blocks KIT, imatinib (Gleevec), for people with GIST who had previously received imatinib, Dr. Glod added. The combination appeared to be tolerated, although it did not shrink tumors. Whether a similar combination would be more effective for people with SDH-deficient GIST is an open question, he said.
한 소규모 임상 실험에서 인피그라티닙은 이전에 이마티닙을 받은 GIST를 가진 사람들을 위해 KIT, 이마티닙(상표명 : 글리벡)를 차단하는 또 다른 약물과 결합하여 테스트되었다고 글로드 박사는 덧붙였다. 비록 종양을 축소시키지는 않았지만, 그 결합은 용인되는 것처럼 보였다. SDH 결핍 GIST 환자들에게 유사한 조합이 더 효과적일지는 의문이라고 그는 말했다.
Dr. Glod leads an ongoing clinical trial of people with wild-type GIST that is testing guadecitabine, a drug that that reverses DNA methylation.
글로드 박사는 DNA 메틸화를 역전시키는 약물인 가데시타빈을 실험하고 있는 야생형 GIST 환자들에 대한 임상실험을 진행 중이다.
Epigenetic Culprits of Cancer
후생유전자는 암의 범인
Cancer researchers have been studying epigenetics for years and studies suggest that epigenetic alterations are common in many kinds of cancer. In fact, several drugs that target epigenetic changes are used as cancer treatments.
암 연구자들은 몇 년 동안 후생유전학을 연구해왔고 연구는 후생유전학의 변화가 많은 종류의 암에서 흔하다는 것을 보여준다. 실제로 후생유전자변화를 표적으로 삼는 여러 가지 약이 암 치료제로 쓰인다.
But “one of the many questions that remains in the epigenetic field is: what are the underlying mechanisms that link epigenetic aberrations to a specific disease?” Dr. Fingerman said. This study is one of few to pinpoint a very specific epigenetic change as the cause of a cancer, he added.
그러나 "후생유전학 분야에 남아 있는 많은 의문들 중 하나는 후생유전학 이상과 특정 질병을 연결하는 근본적인 메커니즘(기전)은 무엇인가?" 라고 핑거맨 박사가 말했다. 이 연구는 매우 구체적인 후생유전학적 변화를 암의 원인으로 지목하는 몇 안 되는 연구 중 하나라고 그는 덧붙였다.
Dr. Bernstein’s team has also identified an epigenetic culprit for a type of brain cancer called IDH-mutant glioma. Like SDH-deficient GIST, IDH-mutant gliomas have widespread DNA methylation changes which, they showed, disrupts loop anchors and activates the PDGFRA oncogene.
번스타인 박사팀은 또한 IDH-변이 신경교종이라는 일종의 뇌종양의 후생유전자를 밝혀냈다. SDH 결핍 GIST와 마찬가지로, IDH-변이 신경교종은 광범위한 DNA 메틸화 변화를 가지고 있으며, 이는 루프 앵커들을 방해하고 PDGFRA 종양 유전자를 활성화시키는 것을 보여준다.