Children with Acute Lymphoblastic Leukemia Can Skip Radiation to the Brain
급성 림프구성 백혈병의 소아 환자는 뇌에 방사선 조사를 생략할 수 있다.
November 25, 2019, by NCI Staff
2019년 11월 25일 : 국립암연구소 제공
In children with acute lymphoblastic leukemia (ALL), radiation therapy to prevent the cancer from returning in the brain is likely unnecessary, according to a new study. Radiation can even be omitted for children at the highest risk of the cancer coming back, the study showed.
급성 림프구성 백혈병에서, 새로운 연구결과에 의하면 암이 뇌에 재발하는 것을 예방하기 위한 방사선 치료는 불필요할 것 같다. 암의 재발 위험이 가장 큰 어린이에게도 방사선 치료는 생략할 수 있다는 연구 경과가 나왔다.
Over the 10-year course of the clinical trial, only 8 out of the 598 children in the study had a relapse that involved their central nervous system (CNS). Six of the 8 children were successfully treated with additional therapies and were still alive at the time of the study’s publication.
임상 시험의 10년 동안, 연구에 참가한 598명의 어린이 환자 중 8명 만 그들의 중추 신경계(CNS)가 포함된 병이 재발했고 그 8명 중 6명은 추가 치료를 하여 나았고, 연구결과가 출판될 당시에도 살아 있었다.
“Given the long-term risks of CNS radiation therapy, particularly in younger children, this [study] is really important,” said Nirali Shah, M.D., of NCI’s Pediatric Oncology Branch, who was not involved with the trial.
“중추신경계 방사선 치료의 장기적인 위험을 감안할 때, 특히 상대적으로 더 어린 어린이에게는 이 연구 결과는 정말로 중요하다”고 이 연구에는 관여하지 않았던 국립암연구소 소아종양학과의 니랄리 샤 박사는 말했다.
“We're at the end of an era,” said Ching-Hon Pui, M.D., of St. Jude Children’s Research Hospital, who led the study. With modern chemotherapy regimens, “no child with ALL really should get prophylactic radiation.”
“우리는 한 시대의 끝에 와 있다. 최신의 화학요법 치료법으로 치료를 한다면, 급성림프구성 백혈병에 걸린 어떤 어린이도 예방적 방사선 치료를 받을 필요가 없다”고 이 연구를 이끌었던 세인트 주드 소아병원의 칭혼 푸이 박사가 말했다.
Results from the St. Jude Total Therapy Study 16 were published October 28 in the Journal of Clinical Oncology.
‘세인트 주드 토탈 치료 연구16’의 연구결과는 10월 28일 ‘임상 종양학 저널’에 실렸다.
Earlier Indications of Safety
초기 안전지표
Survival for children diagnosed with ALL—the most common type of pediatric leukemia—has improved greatly over the last several decades. Before the 1960s, only about 10% of children with ALL were alive with no evidence of cancer 5 years after diagnosis. Today, that number is above 90%.
소아 백혈병의 가장 흔한 유형인 급성림프구성 백혈병 진단을 받은 어린이들의 생존은 지난 수십 년 동안 크게 향상되었다. 1960년대 이전에는, 진단 후 5년이 지나서 암의 증거가 없이 살아 있는 어린이의 수는 단지 약 10%였다. 오늘날에는 그 숫치가 90% 이상이다.
Ongoing research is now focusing not only on further improving the survival rate but also on reducing the long-term, often lifelong, side effects of treatment experienced by survivors.
현재 진행 중인 연구에서는 생존율을 더욱 향상시키는 것뿐만 아니라 생존자들이 경험하는 치료의 장기적인, 때로는 평생의 부작용을 줄이는 데 초점을 맞추고 있다.
Some children with ALL have disease features that put them at high risk of their cancer returning in the brain. Historically, after completing the initial phase of chemotherapy to induce cancer remission, these children have also received radiation therapy to the brain. But this treatment can produce devastating side effects.
일부 어린이들의 특징은 암이 뇌에 재발할 위험이 높다는 것이다. 예전에는, 이 아이들은 암의 관해를 유도하기 위한 화학 요법의 초기 단계를 마친 후, 뇌에 대한 방사선 치료도 한다. 그러나 이 치료는 엄청난 부작용을 낳을 수 있다.
“Some [of these side effects] are permanent,” said Dr. Pui. “These children have a lifelong risk of developing a [second] malignancy within the radiation field, mainly within the brain. They have lifelong problems with thinking, memory, and other neurocognitive functions, as well as a risk of dementia. They can also develop endocrine disorders. On average, they [can] lose 10 or 15 years of life,” as a result of radiation therapy, he explained.
"이러한 부작용 중 일부는 영구적" 이라고 푸이 박사가 말했다. "이 아이들은 방사선 조사 부위 즉 주로 뇌에 두 번째 암이 발병할 위험을 평생 지니고 있다. 이들은 치매의 위험뿐만 아니라 사고와 기억, 그리고 다른 신경 인지 기능에 평생의 문제를 가지고 있다. 이들은 또한 내분비계 장애를 일으킬 수 있다. 평균적으로, 그들은 총 수명에서 10년이나 15년을 잃을 수 있다." 고 푸이 박사는 설명했다.
In an earlier clinical trial, run from 2000 to 2007, called the St. Jude Total Therapy Study 15, Dr. Pui and his colleagues tested whether prophylactic cranial radiation therapy could be omitted in all children with newly diagnosed ALL, even those at high risk of relapse.
2000년부터 2007년까지 실시된 ‘세인트 주드 통합치료연구 15’라고 명명한 임상 실험 초기에, 푸이 박사와 그의 동료들은 새로운 진단을 받은 모든 어린이들, 심지어 재발 위험이 높은 어린이들에서도 예방적 두개골 방사선 치료를 생략할 수 있는지를 실험했다.
They found that, when they omitted radiation therapy but used intensified chemotherapy, fewer than 4% of children had a relapse that involved the CNS. Overall, more than 90% of children in Study 15 were alive without any relapse 5 years after treatment. In children who normally would have received prophylactic cranial radiation based on their risk of CNS relapse, the relapse rate was lower than what was seen in a previous study among children who received radiation.
그들은 방사선 치료를 생략하고 강화 화학요법을 사용했을 때, 4% 미만의 어린이들이 CNS와 관련된 재발을 경험했다는 것을 발견했다. 전반적으로, Study 15의 어린이 90% 이상이 치료 후 5년 뒤에도 재발없이 살아 있었다. 보통 CNS 재발 위험에 근거하여 예방적 두개골 방사선을 받은 어린이의 경우, 재발률은 방사선을 받은 어린이들이 이전의 연구에서 보았던 것보다 더 낮았다.
Since that study was published in 2009, four other clinical trials have also omitted prophylactic cranial irradiation in similar children “with excellent results,” said Dr. Pui. “But some [doctors] were still skeptical” of omitting radiation in all children with ALL.
푸이 박사는 "2009년 이 연구가 발표된 이후 4건의 다른 임상실험에서도 유사한 어린이들에 대한 예방적 방사선 조사가 누락됐지만 결과는 훌륭했다"고 말했다. "그러나 일부 의사들은 여전히 모든 아이들을 대상으로 방사선 조사를 생략하는 것에 대해 회의적이었다.
Further Chemotherapy Intensification
추가적인 화학요법의 강화
In Total Therapy Study 16, the researchers tested additional chemotherapy intensification in addition to omitting cranial radiation. Between 2007 and 2017, 598 children with newly diagnosed ALL were enrolled in the trial.
‘Total Therapy Study 16’에서 연구원들은 두개골 방사선 조사를 생략하는 것 외에 추가적인 화학 요법 강화도 테스트했다. 2007년부터 2017년 사이에 신규로 급성림프구성 백혈병 진단을 받은 598명의 어린이들이 이 시험에 등록하였다.
Of these, 414 were randomly assigned to received one of two doses of a chemotherapy drug called PEG-asparaginase: the conventional dose, or a higher-than-normal dose. This drug depletes an amino acid that tumor cells can use to survive and grow. Some children at high risk of their leukemia relapsing also received higher doses of other chemotherapy drugs.
이 중 414명을 무작위로 배정하여 PEG-아스파라기나제(아스파라긴 분해효소)라는 2가지 화학요법 투여(복용)량 중 하나에 배정을 받았다. 즉, 종래의 투여량 또는 정상보다 높은 투여량이다. 이 약은 종양 세포가 생존하고 성장하는 데 사용할 수 있는 아미노산을 제거한다. 백혈병 재발 위험이 높은 일부 어린이들은 다른 화학요법제의 투여량도 더 많이 받았다.
In addition, for 359 children at increased risk of relapse specifically in the CNS, the researchers added two doses of three other drugs given directly into the spinal cord (intrathecally) at the beginning of treatment.
또한 중추신경계에 특히 재발할 위험이 높은 359명의 어린이들에 대해, 연구자들은 치료 시작 시 척추관에 직접 투여되는 세 가지 다른 약물 중 두 가지 투여법(량)을 추가했다.
The full course of chemotherapy lasted for just over 2 years, unless a child’s leukemia returned during treatment or didn’t respond to treatment. At the time of the study’s publication, 92% of the participants were alive at 10 years after diagnosis without any evidence of leukemia.
한 아이의 백혈병이 치료 중 재발하거나 치료에 반응하지 않는 한 항암치료는 2년 남짓 지속되었다. 연구 발표 당시 참가자의 92%가 백혈병의 흔적도 없이 진단 10년 후에도 살아있었다.
Increasing the dose of PEG-asparaginase did not improve outcomes for the children in the trial. The risk of relapse anywhere in the body—and in the CNS specifically—was the same in both dose groups. Increasing PEG-asparaginase and the other conventional chemotherapy drugs also made treatment less safe. Overall, 3% of children in Study 16 died during treatment, compared with about 1.5% in Study 15.
PEG-아스파라기나제 투여량을 늘린다고 해서 실험 대상 어린이들의 치료결과는 개선되지는 않았다. 신체 내, 특히 중추신경계 내 어느 곳에서도 재발할 위험은 두 투여량 그룹에서 동일했다. PEG 아스파라기나제와 다른 전통적인 화학요법 약물들 또한 치료를 덜 안전하게 만들었다. 전체적으로 ‘스터디 16’에 참가한 어린이 중 3%가 치료 중 사망했으며, ‘스터디 15’에서는 약 1.5%가 치료 중 사망하였다.
In contrast, the extra two doses of intrathecal chemotherapy did reduce the risk of CNS relapse, but did not substantially increase side effects. Only 1.5% of children with an increased risk of CNS relapse experienced a recurrence that involved the CNS, compared with 4.0% in Study 15.
이와는 대조적으로, 2회 복용량의 추가적 화학요법은 중추신경계(CNS) 재발 위험을 감소시켰지만, 부작용을 크게 증가시키지는 않았다. CNS 재발 위험이 높은 아동 중 1.5%만이 CNS와 관련된 재발을 경험했으며, ‘연구 15’ 참가자의 4.0%는 재발을 경험했다.
These CNS relapses, explained Dr. Pui, could be treated successfully with second-line therapies, including CAR T-cell therapy.
푸이 박사는 이러한 중추신경계(CNS)의 재발은 CAR T세포 요법을 포함한 2선 치료로 성공적으로 치료될 수 있다고 설명했다.
Overall, out of almost 1,100 children treated in Study 15 and 16, none of whom received radiation, only one child with B-cell ALL and one child with T-cell ALL died because of a CNS relapse, explained Dr. Pui.
전체적으로, ‘연구 15’와 ‘연구16’에서 치료받은 거의 1,100명의 어린이들 중, 방사선 치료를 받은 아이들은 아무도 없었고, 오직 B세포 급성림프구성 백혈병 환자 한 명과 T세포 급성 림프구성 백혈병 환자 한 명만이 중추신경계 재발로 사망했다고 푸이 박사는 설명했다.
The End of Two Eras
두 시대의 종말
In addition to confirming the safety of omitting CNS radiation for children with newly diagnosed ALL, Total Therapy Study 16 also marks the end of an era in terms of intensifying chemotherapy, explained Dr. Pui. There’s unlikely to be more that can be done with older drugs to balance improvements in survival with the side effects of treatment. “We've pushed [intensification] to the limit,” he said.
푸이 박사는, 새로 진단을 받은 ALL 어린이들에게 중추신경계(CNS) 방사선 치료를 생략하는 것의 안전성을 확인하는 것 외에도, Total Therapy Study 16은 화학 요법의 투여량 강화 측면에서 한 시대의 종말을 맞이한다고 설명했다. 생존의 개선과 치료의 부작용 간의 균형을 맞추기 위한 오래된 약으로는 더 많은 것을 할 수 있을 것 같지는 않다. 그래서 그는 "화학요법 제제 투여량 강화 작업을 극한까지 밀어붙였다"고 말했다.
Dr. Shah agreed. “I think what we have to recognize is that there’s going to be a subgroup of patients who, for biological reasons in their leukemia, have higher-risk disease that is inherently resistant to chemotherapy,” she said. “So going higher and higher on the [intensity of] chemotherapy is not going to be the right strategy.”
샤 박사도 동의했다. "우리가 인식해야 할 것은 백혈병에 생물학적 이유로 화학 요법에 내성이 있는 고 위험성 암 환자들의 하위 그룹이 있을 것이라는 것이다. 그러므로 화학요법의 강도를 점점 더 높이는 것은 올바른 전략이 될 수 없다." 고 샤 박사가 말했다.
Going forward, clinical trials in children with ALL will need to focus on learning how best to use targeted therapies and immunotherapies, Dr. Pui said. Some of these types of drugs have already been approved for children with ALL, including the 2017 approvals of blinatumomab (Blincyto), a type of monoclonal antibody, and tisagenlecleucel (Kymriah), part of the first generation of CAR T-cell therapies.
앞으로, 급성 림프구성 백혈병 어린이 환자들의 임상 실험은 표적 치료법과 면역 치료법을 가장 잘 사용하는 방법을 배우는 데 초점을 맞출 필요가 있을 것이라고 푸이 박사는 말했다. 이들 약품 중 일부는 이미 급성림프구성 백혈병 어린이용으로 승인을 받았는데, 여기에는 단클론 항체 중 하나인 블리나투무맙(상표명 : 블린시토)과 1세대 CAR-T세포요법의 일종인 티사겐레클류셀(상표명 : 킴리아)이 2017년 승인을 받았다.
“Now, we have lots to learn. We need to learn how to [best] combine [targeted drugs and immunotherapies], like we did with chemotherapy,” said Dr. Pui. In the future, adding such therapies to initial treatment might help doctors shorten the grueling course of chemotherapy currently required, he explained.
"자, 우리는 배울 것이 많다. 푸이 박사는 "화학요법으로 했던 것처럼 표적요법과 면역요법을 결합하는 방법을 배워야 한다."고 말했다. 앞으로 이러한 치료법을 초기(1선) 치료에 추가하는 것은 의사들이 현재 필요한 화학요법의 환자를 녹초로 만드는 과정을 단축하는 데 도움이 될 것이라고 그는 설명했다.
Research is also needed to better understand which children are at high risk of recurrence so they can receive the newer treatment strategies earlier in the course of their disease, explained Dr. Shah. Doctors are now regularly using cytogenetic profiling, which looks for irregularities in cancer cells’ chromosomes and can help identify high-risk disease, she said.
또한 어떤 아이들이 재발을 일으킬 위험이 높은지 더 잘 이해하기 위한 연구가 필요하며, 따라서 아이들은 질병의 초기에 새로운 치료 전략을 받을 수 있다고 샤 박사는 설명했다. 현재 암세포의 염색체에서 비정상적인 것을 찾아내고 고 위험성 질병을 식별하는 데 도움을 주는 세포유전학적 프로파일링을 정기적으로 이용하고 있다고 그녀는 말했다.
Although children generally are better able to tolerate intensive chemotherapy than adults, they can still experience side effects for the rest of their lives, Dr. Shah added. These can include liver problems, neuropathy (which can lead to problems with walking and running), and infertility.
비록 어린이들이 일반적으로 성인보다 집중적인 화학요법을 더 잘 견딜 수 있지만, 그들은 여전히 평생 동안 부작용을 겪을 수도 있다고 샤 박사는 덧붙였다. 여기에는 간 질환, 걷기와 달리기 장애를 일으킬 수 있는 신경증과 불임 등이 포함된다.
“We want these children to not only survive but to have normal lives,” concluded Dr. Pui. So in the future, “we need to replace toxic chemotherapy [as well].”
"우리는 이 아이들이 생존뿐만 아니라 정상적인 삶을 살기를 원한다. 그래서 앞으로 "독성 화학요법도 무언가로 교체해야 한다."고 푸이 박사는 말했다.