Osimertinib Improves Survival in Advanced Lung Cancer with EGFR Mutations
오시머티닙은 EGFR 단백질 변이의 진행성 폐암 환자의 생존율을 높인다.
December 12, 2019, by NCI Staff
2019년 12월 12일 : 국립암연구소 제공
EGFR ; (Epidermal Growth Factor Receptor) 상피세포 성장인자 수용체
The first therapies that target mutated forms of the EGFR protein were approved for use in people with non-small cell lung cancer (NSCLC) more than 15 years ago. Updated results from a large clinical trial now show that one of the newest EGFR-targeted drugs, osimertinib (Tagrisso), is more effective than earlier EGFR-targeted therapies in people whose NSCLC tumors have specific alterations in the EGFR gene.
15년 전에 EGFR 단백질의 돌연변이를 대상으로 하는 첫 번째 치료법은 비소세포 폐암 환자들에게 사용하도록 승인을 받았다. 현재 대규모 임상 실험에서 업데이트된 결과, 즉 최신 EGFR 표적 치료제 중 하나인 오시머티닙(상표명 ; 타그리쏘)가 이전의 EGFR 표적 치료제보다 EGFR 유전자에 특정한 변화가 있는 사람들에게 더 효과적이라는 것을 보여준다.
In the trial, dubbed FLAURA, patients with advanced NSCLC who received osimertinib as an initial treatment lived approximately 7 months longer than patients treated with erlotinib (Tarceva) or gefinitib (Iressa). And the survival improvement did not come at the cost of safety; the investigators saw no increase in serious side effects in people treated with osimertinib.
FLAURA라고 명명한 이 실험에서 초기 치료로 오시머티닙 치료를 받은 진행성 비소세포 폐암 환자는 엘로티닙(상표명 : 타세바)이나 게피니티닙(상표명 : 이레싸)으로 치료받은 환자보다 약 7개월 더 오래 살았다. 그리고 생존율의 향상의 향상을 위해 환자의 안전을 희생하지 않았다; 연구원들은 오시머티닙으로 치료받은 사람들에게서 심각한 부작용이 증가되는 것을 보지 못했다.
The trial’s overall survival results were initially presented in late September at the European Society for Medical Oncology (ESMO) annual meeting in Barcelona and were published November 21 in the New England Journal of Medicine.
이 시험의 전반적인 생존의 연구결과는 9월 말 바르셀로나에서 열린 유럽 의료종양학 협회 연례 회의에서 처음 발표되었고 11월 21일 뉴잉글랜드 의학 저널에도 발표되었다.
Osimertinib was approved by the Food and Drug Administration (FDA) in 2018 as an initial, or first-line, treatment for people with advanced NSCLC that has specific EGFR mutations. The approval was based on earlier findings from the FLAURA trial showing that the drug improved how long people lived without their cancer getting worse (progression-free survival).
오시머티닙은 특정 EGFR 돌연변이의 비소세포 폐암(NSCLC) 환자들을 위한 초기 또는 일선 치료법으로 2018년 식품의약청(FDA)의 승인을 받았다. 이 승인은 FLAURA의 초기 연구 결과에 근거하여, 이 약이 암의 무 진행 생존을 개선시켜 주었다.
The finding that osimertinib also improves how long patients live overall further cements its role in treatment, said the FLAURA trial’s lead investigator, Suresh Ramalingam, M.D., of the Winship Cancer Institute of Emory University in Atlanta.
FLAURA 임상시험의 수석 연구원이자 아틀란타의 에머리 대학의 윈십 암센터의 수레시 라말링엄 박사는 오시머티티닙이 환자의 전체 생존율도 향상시킨다는 발견은 치료에서 이 약의 역할을 공고히 하였다고 말했다.
In patients with advanced NSCLC whose tumors have EGFR mutations, Dr. Ramalingam said, “osimertinib is now the standard of care for first-line therapy.”
종양에 EGFR 변이가 있는 비소세포 폐암(NSCLC)이 진행된 환자들에 대해 "오시머티닙은 현재 1선 치료의 표준 치료법"이라고 라말링엄 박사가 말했다.
Leora Horn, M.D., clinical director of the Thoracic Oncology Program at Vanderbilt-Ingram Cancer Center in Tennessee, agreed. The FLAURA results “tell us that [osimertinib] is definitely the drug you should be using first” for these patients, Dr. Horn said.
테네시 반데르빌트-인그램 암 센터의 흉부 종양학 프로그램의 임상 책임자인 레오라 혼 박사는 이에 동의했다. 혼 박사는 "FLAURA 시험의 결과는 이런 환자들을 위해 반드시 오시머티닙을 가장 먼저 사용해야 할 약이라고 우리에게 알려 준다"고 혼 박사가 말했다.
Improving on the Earlier Generation EGFR-Targeted Drugs
이전 세대의 EGFR 표적 치료제의 성능 향상
Non-small cell lung cancer is the most common type of lung cancer. Although EGFR mutations are relatively common in advanced NSCLC, their frequency varies substantially by ethnicity and geographic region, explained Pilar Garrido, M.D., Ph.D., who specializes in treating lung cancer at the Universidad de Alcalá in Spain.
비소세포 폐암은 폐암의 가장 흔한 유형의 폐암이다. EGFR 돌연변이는 진행성 비소세포 폐암(NSCLC)에서 비교적 흔하지만 그 발병 빈도는 민족과 지역에 따라 상당히 다양하다고 스페인 유니버시아드 데 알칼라 대학에서 폐암 치료 전문의인 필라 개리도 박사는 설명했다.
In European and Caucasian populations, the mutations occur in 10% to 15% of patients with advanced NSCLC. But they are present in nearly 40% of patients in some Asian countries, Dr. Garrido said during a press briefing on the FLAURA results at the ESMO meeting.
유럽과 백인종 중 이 돌연변이는 진행성 비소세포 폐암 환자의 10%에서 15%에서 발병하지만 "이 돌연변이는 아시아 일부 국가에서는 환자의 거의 40%에게 존재한다."고 개리도 박사는 유럽 의료종양학 협회 회의에서 FLAURA 시험의 결과에 대한 언론 브리핑에서 말했다.
Gefitinib and erlotinib were the first two EGFR-targeted therapies to be approved by FDA to treat lung cancer. Shortly after those approvals, a series of studies showed that the drugs were effective only in patients whose tumors had specific “activating” mutations in the EGFR gene—that is, mutations that can keep the gene constantly turned on, fueling the cancer’s growth.
게피티닙과 엘로티닙은 폐암 치료용으로 FDA가 승인한 최초의 두 가지 EGFR 표적 치료법이다. 이러한 승인 직후, 일련의 연구는 이 약이 EGFR 유전자에 특정 "활성화" 돌연변이를 가진 환자들에게만 효과가 있다는 것을 보여주었다. 즉, 유전자를 지속적으로 각성시켜 암의 성장을 촉진시킬 수 있는 돌연변이가 있다.
Osimertinib works against tumors with the same EGFR activating mutations (known as exon 19 deletions and exon 21 L858R) targeted by the other EGFR-targeted drugs. However, it was also designed to specifically target tumor cells with an EGFR mutation known as T790M, which has been shown to cause resistance to the earlier-generation EGFR-targeted therapies.
오시머티닙은 다른 EGFR 표적 치료제가 겨냥하는 돌연변이를 활성화시키는 동일한 EGFR을 가진 종양에 대해 작동한다. 그러나 그것은 또한 T790M으로 알려진 EGFR 돌연변이를 가진 종양 세포를 구체적으로 겨냥하도록 설계되었는데, 이것은 초기 세대의 EGFR 표적 치료법에 대한 내성을 유발하는 것으로 밝혀졌다.
Importantly, Dr. Horn explained, osimertinib also appears to be more effective than other EGFR inhibitors in lung cancer that has spread to the central nervous system (CNS), primarily the brain. “For many patients, the first site of progression can be the CNS,” she said.
중요한 것은, 오시머티닙은 중추신경계로 전이된 폐암 특히 뇌로 퍼진 폐암 치료에서 다른 EGFR 억제제보다 더 효과적인 것으로 보인다고 혼 박사는 설명했다. "많은 환자들에게, 가장 먼저 진행이 되는 부위가 중추신경계일 수 있다,"라고 그녀는 말했다.
First Trial to Show Better Overall Survival
전체 생존율의 향상을 보여주는 첫 번째 임상시험
The 2018 FDA approval for osimertinib was not its first. It was initially approved in 2015 for use in some people with NSCLC whose cancer returned after receiving one of the other EGFR-targeted therapies. The FLAURA trial was launched to determine whether osimertinib was more effective as an initial treatment than the earlier-generation EGFR inhibitors.
2018년 FDA의 오시머티닙 승인은 처음이 아니었다. 그것은 2015년에 다른 EGFR 표적 치료제 중 하나로 치료한 후 암이 재발한 비소세포 폐암(NSCLC)의 일부 환자들에게 사용하도록 처음 승인되었다. FLAURA 시험은 1차 치료제로서 오시머티닙이 이전의 EGFR 억제제보다 더 효과적이었는지를 판단하기 위해 시작되었다.
More than 550 patients were enrolled in the trial, which was funded by AstraZeneca, the manufacturer of osimertinib. All patients in the trial had newly diagnosed advanced NSCLC with EGFR-activating mutations and were randomly assigned to receive osimertinib or their physician’s choice of either gefitinib or erlotinib.
이 시험에는 550명 이상의 환자가 등록되었는데, 오시머티닙의 제조업체인 아스트라제네카 사가 자금을 지원했다. 임상 시험의 모든 환자들은 EGFR을 활성화하는 돌연변이의 진행성 비소세포 폐암 진단을 받았으며 무작위로 오시머티닙이나 그들의 의사가 선택한 게피티닙이나 에로티닙을 투여 받도록 배정받았다.
Among participants in the osimertinib treatment group, median overall survival was 38.6 months, compared with 31.8 months in the erlotinib/gefitinib group. Three years after initiating treatment, 28% of patients assigned to osimertinib were still taking the drug—meaning that their cancer was still responding to it—compared with approximately 9% of patients in the gefitinib/erlotinib group.
오시머티닙 치료 그룹의 참가자의 전체 생존기간은 중위수 38.6개월로, 엘로티닙/게피티닙 그룹의 31.8개월에 비해 길었다. 치료를 시작한 지 3년이 지난 지금도, 오시머티닙 치료 그룹에 배정된 환자의 28%가 여전히 그들의 암이 여전히 그것에 반응하고 있는 약물을 복용하고 있었다. 이에 비해, 게피티닙/엘로티닙 그룹 환자의 약 9%만이 약을 복용 중이었다.
Reflecting the aggressiveness of advanced NSCLC, 30% of patients in the trial whose cancer progressed did not undergo further treatment with another therapy, most often because they died quickly after their cancer progressed.
진보된 NSCLC의 공격성을 반영하듯, 암이 진행된 실험의 환자 중 30%는 다른 치료법으로 더 이상의 치료를 받지 않았는데, 가장 흔한 이유는 암이 진행된 후 빠르게 사망했기 때문이다.
However, for those in the control group who could receive another treatment after their cancer progressed, nearly half received osimertinib, often referred to as treatment “crossover.”
그러나 암이 진행된 후 다른 치료를 받을 수 있는 대조군에게는 절반 가까이가 종종 치료의 "크로스오버"라는 오시머티닙 치료를 받았다.
The median survival of nearly 32 months in the erlotinib/gefitinib group “is among the highest reported” for patients initially treated with either of these drugs, Dr. Ramalingam noted, which he attributed to the large number of these patients who went on to receive osimertinib.
라몰링엄 박사는 "엘로티닙/게피티닙 그룹에서 32개월 가까이 생존한 것은 이 두 약물로 처음 치료된 환자들의 경우 "가장 높은 기록에 속한다."고 지적했다.
Given the high crossover rate, it is particularly noteworthy that osimertinib was able to produce an improvement in overall survival, he said.
"치료에 사용한 약물 중 오사머티닙 비중이 높았음을 가정할 때 오시머티닙이 전반적인 생존율을 향상시킬 수 있었다는 점은 특히 주목할 만하다"고 그는 말했다.
Rates of serious side effects were similar between the two treatment groups. More patients treated with osimertinib experienced cardiac issues, including a problem called QT prolongation that can cause heart rhythm issues. Inflammation in the lungs, or pneumonitis, an issue seen in earlier trials with osimertinib, occurred in only a few patients.
심각한 부작용의 비율은 두 치료 그룹 간에 유사했다. 더 많은 환자들이 오시머티닙으로 치료받았고, 심장 박동 문제를 일으킬 수 있는 QT 연장이라는 문제를 포함했다. 폐의 염증, 즉 폐렴은, 오시머티닙과의 초기 실험에서 보았던 문제로서, 소수의 환자들에게만 발생했다.
A total of 15% of patients in the osimertinib group stopped taking the drug because of side effects, compared with 18% in erlotinib/gefitinib group.
오시머티닙 그룹의 환자 중 15%가 부작용 때문에 이 약의 복용을 중단했는데, 반면 엘로티닙/게피티닙 그룹의 환자 중 18%가 부작용으로 복약을 중단하였다.
In everyday care, Dr. Horn said, patients tolerate osimertinib quite well and are less likely to experience side effects like severe skin rashes and diarrhea commonly seen with the other EGFR-targeted drugs.
일상적인 치료에서 환자들은 오시머티닙을 잘 견디고 다른 EGFR 표적 약물에서 흔히 볼 수 있는 심한 피부 발진과 설사 같은 부작용을 경험할 가능성이 적다고 혼 박사는 말했다.
The Importance of Molecular Testing
분자 검사의 중요성
The improved survival seen with osimertinib, combined with its relative safety, “is good news for patients,” Dr. Garrido said.
개리도 박사는 "상대적인 안전성에 비해 오시머티니브에 의한 생존율 개선은 환자들에게 좋은 소식"이라고 말했다.
She stressed, however, that clinicians’ use of molecular testing to identify patients who are candidates for targeted therapy is still lacking. Such testing has been hampered in part by what is often referred to as therapeutic nihilism—that is, a belief that the testing won’t produce any benefit for patients.
그러나 누가 표적 치료의 대상인지 환자들을 식별하기 위해 임상 의사들이 분자 검사를 사용하는 것은 여전히 뭔가가 부족하다고 강조했다. 그러한 시험은 치료의 허무주의라고 불리는 것, 즉 그 테스트가 환자들에게 어떤 이득도 주지 못할 것이라는 믿음 때문에 다소 방해를 받아왔다.
Although this nihilism has subsided somewhat among clinicians who treat lung cancer, Dr. Ramalingam said, it still exists. “Only a subset of patients are getting testing.”
비록 이러한 허무주의가 폐암을 치료하는 임상의들 사이에서 다소 가라앉았지만, 라말링엄 박사는 여전히 존재한다고 말했다. "환자의 일부만이 검사를 받고 있다."
In cases where testing is performed but there is a delay in obtaining the results, clinicians will often begin giving other treatments, Dr. Horn said. Increasingly, that treatment is chemotherapy combined with immune checkpoint inhibitors.
"테스트를 실시하지만 결과를 얻는 데 지연되는 경우 임상의는 종종 다른 치료를 하기 시작할 것"이라고 혼 박사는 말했다. 그들이 선택한 치료법은 면역관문 억제제와 결합된 화학 요법이 점차 늘어나는 추세이다.
Although these immunotherapy drugs can be effective in people with advanced lung cancer, she added, they rarely work in tumors that have EGFR mutations. Checkpoint inhibitors also greatly increase the risk of pneumonitis, she continued, so once they are given, the opportunity to use osimertinib may be lost.
비록 이러한 면역 치료제가 폐암이 진행된 사람들에게 효과적일 수 있지만, EGFR 돌연변이가 있는 종양에서는 거의 효과가 없다고 그녀는 덧붙였다. 관문 억제제는 또한 기흉의 위험을 크게 증가시키므로 일단 관문 억제제를 투여하면 오시머티닙을 사용할 기회가 없어질 수도 있다.
“So if you feel like you have to start therapy, start with chemo and leave out the immunotherapy until you know the patient’s molecular status,” she said.
"그러므로 치료를 시작해야 한다고 생각되면, 항암치료부터 시작해서 환자의 분자 상태를 알 때까지 면역요법을 배제해야 한다,"라고 그녀는 말했다.
A critical message for clinicians treating patients with advanced lung cancer, she stressed, is that they need to order molecular tests, “and wait for the result until you start therapy.”
그녀는 임상 의사가 진행성 폐암 환자를 치료하는 중요한 메시지는 그들이 "먼저 분자 검사를 하고, 그 분자검사의 결과를 기다린 후에 치료를 시작할 필요가 있다"고 강조했다.