최근 몇 년 동안 암을 발견하고 파괴하는 면역체계의 능력을 강화하는 면역요법의 치료로 혜택을 본 사람이 늘고 있다.

일부 환자들은 면역관문 억제제와 CAR T-세포 요법을 포함한 새로운 치료법에 극적이고 지속적인 반응을 보였다. 드문 경우지만, 암이 진행된 환자들은 면역 치료로 종양이 완전히 사라지게 되었다.

그러나 면역 치료제는 모든 약과 마찬가지로 부작용을 야기할 수 있다. 일부 환자에게는 생명을 위협할 수 있는 드문 합병증도 포함하고 있다.

"면역요법 약물과 관련된 부작용은 자주 발생하고 신체의 거의 모든 장기에 영향을 미칠 수 있다,"고 암 면역요법의 부작용에 대해 쓴 메릴랜드대 의대의 사라 답스 박사는 말했다.

"대부분의 부작용은 심각도가 낮거나 중간 정도이며 스테로이드와 같은 치료에 반응한다."고 답스 박사는 계속해서 말했다. 그러나 일부 환자들은 심각한 건강 문제를 일으킬 수 있기 때문에 면역요법을 받고 있는 환자를 돌보는 의사들은 늘 경각심을 가져야 한다고 덧붙였다.

면역요법이 암 치료용으로 보다 널리 사용되면서, 연구자들은 이전에 다른 암 치료법과 연관되지 않았던 합병증을 포함하여 이러한 치료법과 관련된 부작용에 대한 이해의 깊이를 더 할 수 있게 되었다.

이 연구를 바탕으로, 연구자들은 이제 이러한 부작용들이 특정 환자들에게 어떻게 그리고 왜 발생하는지 더 잘 이해하고, 그것들을 관리하기 위한 전략을 개발하려고 노력하고 있다.

너무 활성화된 면역체계

종양 세포를 공격하기 위해 면역 체계를 자극하는 약물은 일부 환자들에게서 면역 체계가 신체의 건강한 조직 중 일부를 외부 유입물로 인식시켜 공격하게 할 수 있다.

면역요법을 투여 받는 일부 환자들은 지나치게 활동적인 면역체계와 관련된 다른 부작용으로 대장과 폐, 또는 심장근육의 내벽에 염증을 일으킨다.

면역 치료와 관련된 부작용의 원인에 대해 더 많이 이해하고 그런 위험에 가장 많이 노출된 환자를 식별할 수 있게 되어, 의사들이 미래에 환자를 위한 면역 치료제를 선택하는 데 도움이 될 수 있다고 답스 박사는 말했다.

이 분야에 대한 연구를 진전시키기 위해, 연구자들은 면역 치료제와 관련된 합병증을 문서화하고, 생물학적 메커니즘(기전)을 연구하고, 면역 치료제를 수정하여 부작용을 감소시키고, 임상의사와 환자들의 잠재적 부작용에 대한 인식을 높여 왔다.

예를 들어, 면역 치료제의 부작용과 부작용의 새로운 관리 방법은 최근 텍사스 대학교 MD 앤더슨 암 센터가 주최한 암 환자들을 치료하는 응급의학에 관한 과학 회의에서 논의되었다.

답스 박사는 "응급실 의사로서 우리는 치료의 최일선에 있으며, 우리는 의학 분야의 새로운 기술에 대해 스스로 교육하고 환자를 돌볼 준비가 되어 있어야 한다."고 말했다.

"우리가 환자의 의료 기록을 볼 때, 그들이 어떤 면역 치료법을 시행하고 있는지 물어보고, 구체적으로 말하는 것이 중요하다,"고 그녀는 계속해서 말했다. "화학요법의 경우 종류가 다양하기 때문에 어떤 종류인지 정확히 아는 것은 그렇게 중요하지는 않았다. 왜냐하면 약물이 체내에서 비슷하게 작용하기 때문이다.

"그러나 면역 치료제의 경우, 약물의 종류가 다르면 부작용도 다르기 때문에, 환자가 어떤 면역 치료제를 받았는지에 따라 치료결과가 달라질 수 있다,"고 답스 박사는 덧붙였다.

면역 반응을 강화하기

면역요법의 면역 관련 부작용은 이러한 약물과 다른 암 치료법 사이의 근본적인 차이를 강조한다. 화학요법과 같은 일반적인 치료법은 종양세포를 직접 죽이는 반면 면역요법은 그렇지 않다.

예를 들어 면역 검문소 억제제는 CTLA-4와 PD-1 또는 PD-L1(PD-1이 부착되는 단백질)과 같이 면역 반응을 억제하는 데 도움이 되는 단백질을 차단한다. 이러한 단백질 중 하나를 차단하면 면역 체계에 "브레이크를 풀어주며" 종양 세포를 공격하는 면역세포의 능력을 향상시킨다.

CAR T-세포 치료는 치료라는 같은 목표에 도달하기 위해 다른 접근법을 사용한다. 즉 환자의 T-세포는 실험실에서 암세포를 인식하고 암세포와 결합하여 죽이는 능력을 향상시키기 위해 수정된다. 그런 다음 이 수정된 세포들을 대폭 증식하여 환자에게 다시 주입된다.

치료에 관련된 부작용은 다양하다

면역요법을 받은 사람이 경험하는 부작용의 종류는 면역요법의 종류와 복용량, 치료 전 그 사람이 얼마나 건강했는가, 암의 종류, 그리고 암이 얼마나 진행되었는가를 포함한 몇 가지 요인에 따라 달라지는 법이다.

정맥으로 주사하는 면역요법제를 투여 받는 환자의 경우 가장 흔한 부작용으로는 주사를 맞은 부위의 피부반응, 즉 통증과 부종, 쓰라림 등이 있다. 일부 면역 치료제는 비록 드물지만 심각한 알레르기 반응이나 때로는 치명적인 반응을 일으킬 수도 있다.

면역요법 약을 복용하는 모든 환자가 면역과 관련된 합병증을 일으키는 것은 아니다. 이런 부작용을 일으키는 환자들 중에는 장기적으로 영향을 미치는 상당한 변화가 있다고 한다. MD 앤더슨의 상 T. 킴 박사와 수아레즈 알마조 박사는 최근 관문 억제제와 관련된 부작용 관리에 관한 논평을 통해 이같이 밝혔다.

관문 억제제를 복용하는 환자 중 가장 많이 영향을 받는 부위는 피부와 대장, 내분비계, 간, 폐, 심장, 근골격계 및 중추신경계라고 김 박사와 수아레스-알마조 박사는 덧붙였다.

CAR T세포 요법을 받는 많은 환자들은 다른 증상들 중에서 발열과 빠른 심장 박동수, 저혈압, 발진을 일으킬 수 있는 사이토카인 방출 증후군이라고 알려진 병을 일으킨다. 이 증후군은 면역요법의 영향을 받는 면역세포로부터 시토카인이라고 불리는 단백질이 혈액으로 크고 빠르게 분비되면서 발생한다.

시토카인 분비 증후군은 일반적으로 주입 후 수 시간에서 수일 이내에 발병한다. 대부분의 환자들은 주입에 대해 가벼운 반응을 보이나 몇몇 환자들은 더 심한 반응을 보인다. 환자들은 또한 혼란과 경련 또는 의사소통의 장애 같은 신경학적 증상을 경험할 수 있다.

이례적이고 예상 불가한 부작용

면역요법과 관련된 부작용이 생기는 시기는 다른 종류의 암 치료법에 비해 예측 가능성이 떨어진다. 면역요법을 받는 환자들은 약물의 첫 번째 투여 후나 또는 치료 과정이 끝난 지 한참 후에 부작용이 생길 수 있다.

예를 들어, MD 앤더슨의 의사들은 최근, 육종 치료를 받고 있는 환자가 면역 치료제인 펨브롤리주맙(상표명 : 키트루다)을 한 번 복용한 후 약 3주 후에 심각한 당뇨 합병증이 발생했다고 보고했다.

당뇨병을 앓은 전력이 없고 면역요법을 받은 적도 없는 47세의 이 여성은 응급실 입원 중 당뇨성 케톤산증 진단을 받았다.

▲ 당뇨병성케톤산증(Diabetic ketoacidosis, DKA)은 당뇨병의 합병증으로서 인슐린의 부족과 스트레스호르몬(에피네프린 등)의 상승과 연관이 있다. 주로 1형 당뇨병에서 나타나지만 2형 당뇨병에서도 나타날 수 있다. 2형 당뇨병에서 나타나는 경우는 감염과 같은 신체 스트레스가 증가하는 상황이다. 1형 당뇨병에서 나타나는 경우는 자신이 당뇨병이 있는지 모르는 경우, 병을 알고 인슐린 주사를 맞아오던 환자가 인슐린 주사를 안 놓은 시기 등이다. 치료 받지 않는 경우 치사율이 높지만 현재는 대부분의 환자가 치료를 받고 있다.

패트릭 차프타리(Patrick Chaftari)와 그의 동료들은 환자에 대한 사례 보고서에서 "이런 성인에게 발병하는 1형 당뇨병은 면역관문 억제제를 잠시 사용한 후에 나타날 수 있는 바람직하지 않은 부작용의 예"라고 썼다.

면역관문억제제를 복용하는 환자들은 생명을 위협하는 합병증을 조기에 진단하고 치료할 수 있도록 "유심히 관찰해야 한다."고 저자들은 덧붙였다.

의사들이 임상시험에 참가한 83세 노인의 폐에 의심스러운 덩어리가 있음을 확인한 것은 몇 년 전 일상적인 스캔 후였다. 이 남자는 메르켈 세포암이라는 피부암을 치료하기 위해 약 5개월 동안 펨브로롤리주맙(키트루다) 치료를 받아왔다.

추가 테스트 결과 전혀 예상치 못한 결과가 나왔다. 이 환자는 암에 대한 면역 반응을 강화하는 약을 복용하다가 결핵에 걸렸다.

NCI의 암 치료 평가 프로그램의 엘라드 샤론 박사는 그 소식을 듣고 "물론 나는 우울했다"고 말했다. 환자의 건강 기록에서는 그가 결핵, 즉 마이코박테리움 결핵(Mtb)을 일으키는 박테리아에 감염되었다는 것을 알 수 있는 것은 아무것도 없었다.

이 환자는 감염성 질환 전문의와 종양 전문의들에 의해 결핵과 암을 치료받았으며 지금도 살아있다고 샤론 박사는 말했다.

샤론 박사와 그의 동료들은 쥐의 Mtb와 면역 반응을 연구해온 국립 알레르기 감염성 질병 연구소(NIAID)의 다니엘 바버 박사와 함께 환자의 질병에 대한 분석을 실시했다.

이 결과는 면역 반응을 촉진하기 위해 면역 치료제를 사용하는 것이 결핵의 위험성이나 심각성을 증가시킬 수 있다는 것을 보여주는 쥐의 실험 결과와 일치한다고 바버 박사와 그의 동료들은 작년에 보고했으며 아울러 면역요법에 이은 두 번째 결핵 사례도 보고했다.

"우리는 면역 세포의 반응을 증가시킬 때, 그것이 좋은 것이 될 수도 있고 나쁜 것이 될 수도 있다는 것을 오래 전부터 알고 있었다,"라고 바버 박사는 말했다. 그는 마이코박테리움 결핵(mtb)에 감염된 사람 중 면역반응을 증가시키는 것은 "해로울 수 있다"고 덧붙였다.

환자의 치료 관련 부작용의 관리

암 면역 치료제는 비교적 신약이기 때문에, 치료와 관련된 부작용을 어떻게 관리할 것인가에 대한 임상 실험의 증거는 그리 많지 않다. "이 약들은 너무 새로운 약이기 때문에 많은 응급 의사들과 심지어 일부 종양전문의들조차 잠재적인 부작용에 대해 알지 못할 수도 있다,"고 답스 박사는 말했다.

이러한 지식의 차이를 인식하여, 미국 임상 종양학회와 국가 종합 암 네트워크는 2018년에 면역관문 억제제의 합병증 관리에 대한 의료진을 위한 지침을 발표했다. 이 지침에는 스테로이드 사용 시기 및 면역 치료 중단 시기에 대한 권고사항이 포함되어 있다.

전문가 패널은 과학 문헌에 대한 검토를 바탕으로 이 지침을 개발했다. 이러한 지침은 제한된 과학적 근거라는 제약 안에서 면역 관련 부작용을 관리하기 위한 "최상의 실천요강"을 제공한다고 킴 박사와 수아레즈 알마조 박사는 사설에서 언급했다. 다른 단체들도 면역 치료 부작용 관리를 가장 잘 하는 방법에 대한 지침을 개발하였다.

면역 관련 부작용 관리에 대한 많은 의문점들이 해결되지 않고 있지만, 전문가들은 면역 관련 부작용들이 더 심각한 합병증으로 발전하기 전에 진단하는 것이 중요하다는 데 동의한다.

면역관문억제제의 부작용에 대해 쓴 토마스 제퍼슨 대학의 위장병 학자인 몬주르 아흐메드 박사는 "면역치료와 관련된 어떤 종류의 부작용도 조기에, 효과적으로 치료하는 것이 우리의 책무"라고 말했다.

아흐메드 박사는 일부 환자들의 경우, 이것은 면역 치료제를 최소한 일시적으로 중단하고 면역 관련 부작용을 치료하기 위해 스테로이드와 같은 약을 사용하는 것을 포함할 것이라고 언급했다.

그는 "어떤 환자들은 나중에 원래의 면역요법으로 되돌아가고, 어떤 환자들은 그렇지 않다"고 말했다. "특정 부작용을 관리하기 위한 최적의 접근법을 찾아내는 데는 더 많은 연구가 필요할 것"이라고 그는 덧붙였다.

"나는 면역요법을 받을 자격이 있는가?"

2018년 미국 미네소타 대학의 에밀 로우 박사는 자신의 클리닉에서 암 환자로부터 들은 가장 흔한 질문은 "내가 면역요법을 받을 자격이 있는가?"이다.

"대부분의 환자들이 TV에서 면역 치료 광고를 보거나 환자의 종양이 녹아 없어졌다는 이야기를 들었으며, 그들은 그들이 면역 치료를 받을 수 있는지 알고 싶어 했다."고 소화관계 암 환자를 치료하는 루 박사는 말했다.

그의 환자들은 일부 진행성 암 환자들 사이에서 면역 치료제에 대한 극적이고 지속적인 반응을 들어왔다.

비록 그의 환자 중 종양의 유전적 특징에 근거한 면역 치료의 적격자가 된 적은 거의 없지만, 루 박사는 치료와 가능한 부작용에 대해 논의했다.

이러한 대화에서 그는 면역 치료제가 부작용을 일으킨다는 생각을 소개하곤 했다. 그는 환자들에게 "그런 점에서 면역요법제는 다른 암의 치료법과 같다"고 말한다. "발진과 관절통, 설사를 일으킬 수 있다. 그리고 소수의 환자들에게 면역요법은 호흡곤란과 다른 심각한 합병증을 일으킬 수 있다."

면역요법과 관련된 부작용은 더 많은 연구가 필요하다

수십 년간의 자가 면역 장애 치료를 통해 얻은 지식은 의사들이 면역과 관련된 부작용을 식별하고 관리하는 방법을 알려 주었다고 샤론 박사는 말했다.

그러나 그는 면역요법과 관련된 부작용이 자가면역 장애와 다른 생물학적 메커니즘을 통해 발생할 수 있다고 지적했는데, 이는 이러한 부작용의 치료법도 다를 수 있음을 시사한다.

이러한 질문을 보다 효과적으로 탐구하기 위해서는 의사와 연구자가 면역요법과 관련된 부작용에 대한 정의를 수립하고 환자들에게서 관찰되는 바와 같이 이러한 부작용을 보고하기 위한 기준을 개발할 필요가 있다고 샤론 박사는 지적했다.

의사들은 치료를 위해 전문가들에게 의뢰해야 할 필요가 있는 환자를 식별하기 위해 면역 관련 부작용의 정의를 사용할 수 있다고 그는 덧붙였다.

그는 "정의 외에도 새로운 바이오 마커(표지자)와 면역 관련 부작용을 진단하는 테스트가 필요하며, 이를 위해서는 여러 분야의 전문가들의 협업이 필요할 것"이라고 말했다.

샤론 박사는 작년에 열린 암과 자가 면역, 면역학에 관한 과학 워크숍의 주최자 중 한 사람이었는데, 이 워크숍에서는 여러 분야의 전문가들이 함께 면역 관련 부작용을 포함한 다양한 주제를 논의했다.

이 회의에서 기조연설을 하는 동안 샌프란시스코 캘리포니아 대학의 제프리 블루스톤 박사는 다음과 같이 말했다. 아직 배울 게 많다"고 말했다.

"다른 질문들 중에서 왜 면역과 관련된 부작용이 일부 환자에게는 발생하지만 다른 환자에게는 발생하지 않는지 또는 다른 약물이 다른 환자에게는 다른 질병을 유발하는 이유는 분명하지 않다"고 그는 덧붙였다.

치료와 관련된 부작용이 환자가 면역요법에 반응할 수 있다는 징후가 될 수 있는지 여부는 워크숍에서 논의된 지속적인 연구의 영역이다.

"우리는 면역과 관련된 부작용이 그 환자의 치료에 좋은 징조가 될 수 있는지 알고 싶다,"라고 샤론 박사는 말했다. "이 문제에 대해 아직 어떤 식으로든 결정적인 증거는 없다."

이러한 질문에 대한 답변은 수년이 걸릴 수 있지만, 연구를 진전시키기 위한 노력이 진행 중이다.

예를 들어, NCI는 면역요법이나 치료 관련 부작용과 관련된 바이오 마커를 식별하는 데 도움이 될 수 있는 실험실 네트워크와 데이터 센터를 구축했다. 그리고 연구원들은 면역 치료 임상 실험에서 환자들을 위한 생물학적 자료저장소 뿐만 아니라 면역 치료 연구를 위한 생쥐 실험모델을 개발하기 위해 노력하고 있다.

이러한 노력과 관련 진행 중인 작업은 2019년 4월 1516일 국립보건원과 미국암 연구협회가 후원한 제2차 워크샵에서 암과 자가면역, 면역학에 관하여 논의되었다. [워크샾의 이틀에 대한 기록은 NIH 비디오캐스트 웹사이트의 첫째 날과 둘째 날에서 확인할 수 있다.]

샤론 박사는 "우리는 지난해처럼 각 분야의 전문가들을 모아 환자들을 위해 진정한 진전이 되는 이 중요하고도 새로운 면역치료제를 더 잘 이해할 수 있도록 도와줬다"고 말했다.

May 10, 2019, by NCI Staff

2019년 5월 10일 : 국립암연구소 제공