전이성 HER2-양성 유방암에 새로운 치료법 출현

2020년 1월 8일 : 국립암연구소 제공

전이성 유방암에 걸린 여성들에게 임상시험의 긍정적인 결과에 따라 두 가지 새로운 치료법이 떠오르고 있다. 이 실험은 HER2 양성 유방암으로 알려진 HER2 단백질을 과다 생산하는 전이성 유방암에 대해 이전에 치료를 한 여성을 대상으로 투카티닙과 트라스투주맙 디럭스테칸(상표명 ; 엔허투))라는 약물을 실험했다.

HER2CLIMB라고 명명한 한 실험에서 트라스투주맙(상표명 : 허셉틴)과 카페시타빈에 추가하여 투카티닙으로 치료받은 여성들은 무진행 생존과 전체 생존율에서 트라스투주맙과 카페시타빈(상표명 : 젤로다)만으로 치료를 받은 여성들보다 더 오래 살았다. 이 치료법은 또한 특히 치료하기 어려운 집단인 뇌로 암이 퍼진 참가 여성들에게 혜택을 주었다.

트라스투주맙 디럭스테린은 ‘DESTINY-Breast01’이라는 작은 실험에서 테스트를 받았으며 다른 치료법과 직접 비교하지 않았다. 그러나 이 약을 받은 많은 여성들은 종양이 줄어들고 암이 악화되지 않고 더 오래 살았다.

실제로 ‘DESTINY-Breast01’의 결과를 바탕으로, 12월 20일, 식품의약품안전청은 이전에 HER2 양성 유방암을 치료한 여성들을 위한 치료법으로서 트라스투주맙 디럭스테칸에 대한 가속화 승인을 발표했다. 가속화된 승인에 따라, 이 약품 제조업체인 아스트라제네카사는 환자에게 도움이 되는지를 확인하기 위해 트라스투주맙 디럭스테칸에 대한 추가 연구를 수행해야 한다.

두 임상시험의 결과는 2019년 12월 초 샌안토니오 유방암 심포지엄(SABCS)에서 발표되었으며, 동시에 뉴잉글랜드 의학저널(New England Journal of Medicine)에 발표되었다.

두 약 모두 상당한 부작용을 일으킬 수 있다는 것이 시험 결과 밝혀졌다. 특히 트라스투주맙 디럭스테칸은 폐와 관련된 부작용을 일으켜 여러 명이 사망했다. 이 연구 결과에 따라 임상 의사가 투약한 여성들에게 폐질환을 주의 깊게 관찰하고 이를 관리하기 위한 적절한 조치를 취해야 한다는 것을 강조하였다.

FDA의 트라스투즈맵 디럭스테칸 승인에는 폐와 관련된 부작용(ILD)의 위험에 대한 임상의사에 대한 특별 경고가 포함되었다.

두 실험 모두, 암이 뇌로 전이된 여성들은 참가할 자격이 있었다. 뉴욕 몬테피오어 메디컬 센터의 유방암 치료를 전문으로 하는 지저스 아남파 박사는 그것이 중요하다고 설명했다. 유방암 임상실험은 종종 암이 뇌로 전이된 여성들을 제외하지만 전이성 HER2 양성 유방암의 여성들 중 25% 이상이 뇌 전이를 경험할 것이라고 아남파 박사는 말했다.

특히 뇌전이 여성에게서 투카티닙 치료의 결과는 "정말 인상적이며, 그 결과가 매우 흥미진진하다."고 아남파 박사가 말했다.

서로 다른 약물이 동일한 표적을 겨냥하다

HER2 양성의 유방암은 종양 세포에 과잉상태의 HER2 단백질이 암의 성장을 촉진하는 등 공격적인 경향이 있다. 1990년대 말 트라스투주맙은 전이성 HER2 양성 유방암 여성들에게서 생존력을 향상시킬 수 있다는 실험이 있은 후 FDA가 승인한 최초의 표적요법제 중 하나였다.

시간이 흐르면서, 다른 HER2 표적 치료법이 나타났고, 몇몇은 암세포의 HER2 활동을 방해하는 대체 메커니즘을 가지고 있었다. 트라스투주맙이나 퍼투주맙(상표명 : 퍼제타)과 같은 약물은 암세포 표면 위의 HER2 단백질에 결합하여 HER2 단백질을 생산하는 세포를 파괴하는 것을 돕기 위해 면역체계를 작동시키거나 징집하는 것을 막는 단클론항체이다.

반면 투카티닙은 티로신 키나아제 억제제(TKI)로 알려진 약의 일종이다. 이 약품들은 세포 안에 있는 HER2 단백질의 부분에 결합하여 세포 성장을 촉진하는 신호를 보내는 것을 막는 작용을 한다. 다른 HER2 대상 티로신키나제 억제제로는 네라티립(상표명 : 네르링스)과 라파티닙(상표명 : 타이커브)이 있다.

일부 티로신ㄴ키나제 억제제는 표적을 여러 개 갖고 있다. 그러나 다른 HER2 표적항암제들과 비교해 볼 때 투카티닙은 HER2에 대해 상대적으로 표적에 대해 선별적인 것으로 보인다고 NCI 암 연구센터의 여성 종양 부서장인 스탠리 립코위츠 박사가 설명했다. 립코위츠 박사는 그러한 선택성(투카티닙이 표적을 골라서 겨냥하는 성질)은 다른 표적들을 억제하는 HER2 표적의 티로신키나제 억제제에서 나타나는 부작용의 위험을 줄여준다고 말했다.

반면에, 트라스투즈맵 디럭스테칸은 항체-약물 접합제(ADCs)라는 약의 일종으로, 세포를 죽이는 약제와 화학적으로 연결된 단세포 항체로 구성되어 있다. 또 다른 ADC인 트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 T-DM1은 이미 전이성 HER2 양성 유방암에 대한 표준 치료법이다.

ADC를 사용하면 항체 성분이 호밍장치의 역할을 하여 연계된 약물을 암세포로 유도한다. DESTINY-Breast01 시험을 주도한 Dana-Farber 암 연구소의 이안 크롭 박사는 일단 그곳에 도착하면 ADC는 세포 안과 부착된 약물을 왕복하며 화학요법제 디럭스테칸을 방출한다.

크롭 박사는 SABCS 언론 브리핑에서 디럭스테칸은 국소이성화 효소 1 억제제라는 화학요법제의 일종이지만 다른 국소이성화 효소 I 억제제보다 훨씬 강력하다고 말했다. 그리고 디럭스테칸은 "세포막 투과성"이기 때문에, 그 후 표적 암세포를 떠나, "HER2의 발현과는 상관없이, 근처의 암세포를 죽일 수 있다고 그는 말했다.

HER2CLIMB와 DESTINY-Breast01 시험에 참가한 여성들은 이미 최소한 두 가지의 사전 치료를 받았고, 이 여성들은 초기 치료의 일부로 트라스투주맙과 퍼투주맙 및 T-DM1을 포함한 다른 HER2 표적 약물치료를 받았다.

이와 같이 투카티닙과 트라스투주맙 디럭스테칸은 둘다 중요한 필요를 충족시킬 수 있다고 립코위츠 박사는 말했다. 왜냐하면 전이성 HER2 양성 유방암에 대한 검증된 제3선 치료법이 없기 때문이다.

투카티닙은 무 진행 생존을 향상시켰다.

투카티닙은 두 실험 중 더 대규모 실험에서 시험을 거쳤다. 600명 이상의 참가자들이 위약과 함께 흔히 사용되는 제3선 치료법인 화학요법제 카페시타빈과 트라스투주맙이나 혹은 카페시타빈-트라스투주맙 듀오와 투카티닙으로 치료를 받았다.

투카티니브 그룹의 여성들은 암이 악화되지 않고 2개월 이상 더 살았다(7.8개월 대 5.6개월). 이는 무 진행 생존이라 부른다.

또한, 투카티닙 그룹의 여성들은 41% 대 23%라는 거의 두 배로 치료 후 종양이 감소하였다. 치료를 시작한 지 2년이 지났을 때, 다른 치료 그룹의 약 27%에 비해, 투카티닙 그룹의 약 45%가 여전히 살아 있었다.

실험 참가자의 약 45%를 차지했던 암이 뇌로 전이된 여성의 경우, 다른 치료 그룹의 0%에 비해, 약 25%가 치료를 시작한 지 1년이 지난 후에도 병이 진행되지 않고 여전히 살아 있었다.

이 연구의 수 연구원인 텍사스대 MD 앤더슨 암센터의 라시미 머시 박사는 보도 자료를 통해 이번 임상실험의 전반적인 결과는 "진행성 유방암의 3선 치료에서는 전례가 없었다."고 말했다.

클리블랜드 클리닉의 플로리다의 마룬 암센터의 제이나 나흘 원장은 이에 동의했다. 나흘 박사는 이미 많은 사전 치료를 받은 환자들의 생존을 증가시키는 것은 "큰 성과"라고 말했다.

설사, 구토, 피로 등 투카티닙 그룹의 여성에게 몇 가지 부작용이 더 흔했다. 투카티닙 치료를 받은 여성들 사이에서도 심한 설사가 더 잦았다. 그렇더라도 투카티닙 그룹 환자의 6% 미만이 부작용 때문에 치료를 중단했다.

12월 23일 투카티닙을 제조하고 HER2CLIMB 시험에 자금을 지원한 시애틀 게네틱스 사는 이 약품의 승인을 위해 FDA에 신청서를 제출했다고 발표했다.

트라스투주맙 디럭스테칸 병용요법은 치료 반응이 더 컸다.

DESTINY-Breast01 시험은 무작위 연구가 아니었기 때문에, 실험에 참가한 모든 환자들이 트라스투즈맵 디럭스테칸을 투여 받았다.

크롭 박사는 시험에 참가한 180명 이상의 여성들 중 거의 모두가 종양 크기가 최소한 어느 정도 감소했으며, 61%는 상당한 감소를 경험했다고 보고했다. 몇몇 환자들은 완전 반응으로 알려진 치료 후에 암의 흔적을 가지고 있지 않았다. 중위수 무 생존은 16개월 이상이었다.

크롭 박사는 종양 반응률이 "3선 또는 그 이후의 환자 모집단의 다른 연구에서 일반적으로 볼 수 있는 것의 두 배 또는 세 배"라는 점에 주목하면서, 그 결과를 "흥미진진한 것"이라 말했다.

크롭 박사는 이번 시험에서 나타난 치료와 관련된 부작용은 대부분 가벼운 것이었다고 말했다. 그렇더라도 부작용 때문에 참가자의 15%가 투약을 중단했다. 거의 모든 여성들이 간(질)성 폐질환(ILD)을 경험한 사람들이었다. 간(질)성 폐질환이 발병한 4명의 여성이 사망했다.

그는 "왜 이런 위험에 직면하는지 명확하지 않다"고 말했다. "그리고 우리는 가장 심각한 간성 페질환 환자를 찾아내기 위해 더 많은 연구가 필요하고 그 위험을 완화하는 방법을 배워야 한다." 고 말했다.

크롭 박사는 이 약물에 대한 향후 연구를 위해 임상의는 간성 폐질환(ILD)의 증거나 증상이 있는지 주의 깊게 관찰하고, 발병한 것으로 의심될 경우 즉시 약을 중단하고 스테로이드로 환자를 치료할 것을 권고할 것이라고 말했다.

종양학자들은 특히 면역요법의 출현으로 폐와 관련된 부작용을 다루는 데 더욱 편안해졌다고 아남파 박사는 말했다. 그러나 그 중 몇몇 면역요법은 폐에 염증을 일으킬 수도 있다.

그는 "우리는 분명히 신중해야 하지만 나는 간성 폐질환이 이 약을 발전시키는 데 큰 장애가 된다고 생각하지 않는다."고 말했다.

FDA의 트라스투주맙 디럭스테칸 승인은 아스트라제네카 사가 승인 신청을 한 지 약 2개월 후에 이루어졌다. FDA는 신청서에 생명을 위협하는 질환 치료에 있어 상당한 개선이 될 가능성이 있다고 생각되는 의약품의 평가를 촉진하는 데 사용되는 "우선 검토"를 승인했다.

미래를 보며..

나흘리 박사는 이 약이 환자에게 어떤 영향을 미칠지 알아보는 데 시간이 걸릴 것이라고 인정했다.

"하지만 이것은 환자들에게 현재 그들이 가지고 있지 않은 몇 가지 선택지를 제공할 수 있는 좋은 기회"라고 그녀는 말했다.

HER2CLIMB의 시험결과에 근거하여, 머시 박사는 투카티닙이 트라스투주맙과 카페시타빈과 결합을 통하여, HER2 양성 전이성 유방암을 가진 여성들에게 "새로운 치료의 기준이 되어야 한다"고 생각한다.

나흘 박사는 일단 승인되면, 투카티닙은 이 환자들 그룹에서 그녀가 의지할 약일 것이라는 점에 주목하면서 동의했다.

트라스투주맙 디럭스테칸에 대해 립코위츠 박사는 "매우 흥미진진하고 전도유망한 약물"라고 평가했다. 그는 두 가지 약품(투카티닙과 트라스투주맙-데룩스테칸)이 유사한 환자 그룹에 투여되었기 때문에 각 약물에 가장 적합한 환자가 어떤 환자인지 여부는 아직 알려지지 않았다고 말했다.

현재 진행 중인 이 약물의 3상 임상실험의 결과는 종양학자들이 어떻게 트라스투주맙 디럭스테칸을 임상 실험에 사용해야 하는지를 더 잘 이해하는 데 도움이 될 것이라고 그는 말했다.

그는 특히 주목을 끄는 점은 "HER2-low" 암에 걸린 환자들을 대상으로 이 약물을 테스트하는 연구가 진행 중이며, 즉 그들의 종양이 표준 기준을 사용한 HER2 표적 치료에 적합한 후보자로 간주되기에는 충분한 HER2를 발현하지 않는다.

이 연구의 초기 결과는 시험 참가 여성 중 약 45%가 종양 반응을 보였다는 것을 보여주었다.

For Metastatic HER2-Positive Breast Cancer, New Treatments Emerge

January 8, 2020, by NCI Staff

Two new treatment options are emerging for women with metastatic breast cancer, following positive results from clinical trials. The trials tested the drugs tucatinib and trastuzumab deruxtecan (Enhertu) in women who had been previously treated for metastatic breast cancer that overproduces the HER2 protein, known as HER2-positive breast cancer.

In one of the trials, called HER2CLIMB, women treated with tucatinib in addition to trastuzumab (Herceptin) and capecitabine lived longer both without their disease progressing and overall than women who received only trastuzumab and capecitabine (Xeloda). The treatment also benefited women in the trial whose cancer had spread to the brain, a particularly challenging group to treat.

Trastuzumab deruxtecan was tested in a smaller trial, called DESTINY-Breast01, and wasn’t compared directly with another treatment. But many women in the study who received the drug saw their tumors shrink and lived for an extended period without their cancer getting worse.

Based on the DESTINY-Breast01 results, in fact, on December 20, the Food and Drug Administration (FDA) announced an accelerated approval for trastuzumab deruxtecan as a treatment for women with previously treated HER2-positive breast cancer. Under an accelerated approval, the drug’s manufacturer, AstraZeneca, must conduct further studies of trastuzumab deruxtecan to confirm that it benefits patients.

Results from both clinical trials were presented in early December at the 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) and published simultaneously in the New England Journal of Medicine.

Both drugs also can have significant side effects, the trials showed. In particular, trastuzumab deruxtecan caused lung-related side effects that led to several deaths. That finding led the study’s leaders to stress that clinicians need to watch carefully for lung disease in women who receive the drug and take the appropriate measures to manage it.

FDA’s approval of trastuzumab deruxtecan included a special warning for clinicians on the risk of the lung-related side effects, known as interstitial lung disease (ILD).

In both trials, women whose cancers had spread to the brain were eligible to participate. That’s important, explained Jesus Anampa, M.D., who specializes in the treatment of breast cancer at the Montefiore Medical Center in New York. Breast cancer clinical trials often exclude women whose cancer has spread to the brain, but more than 25% of women with metastatic HER2-positive breast cancer will develop brain metastases, Dr. Anampa said.

In particular, the findings with tucatinib in women with brain metastases “are really impressive,” he said. “The results are very exciting.”

Different Drugs, Same Target

Breast cancers that are HER2-positive tend to be aggressive, with the excess HER2 protein on tumor cells fueling the cancer’s growth. In the late 1990s, trastuzumab was among the first targeted cancer therapies to be approved by FDA, after trials showed it could improve survival in women with metastatic HER2-positive breast cancer.

Over time, other HER2-targeted therapies emerged, some with alternative mechanisms for disrupting HER2 activity in cancer cells. Drugs like trastuzumab and pertuzumab (Perjeta) are monoclonal antibodies that bind to the HER2 protein above the cancer cell’s surface, preventing it from acting or enlisting the immune system to help destroy cells that produce it.

Tucatinib, on the other hand, is a member of a class of drugs known as tyrosine kinase inhibitors (TKIs). These drugs work by binding to the part of the HER2 protein that is inside the cell and preventing it from sending signals that promote cell growth. Other HER2-targeted TKIs include neratinib (Nerlynx) and lapatinib (Tykerb).

Some TKIs have multiple targets. But, compared with other HER2-targeted drugs, tucatinib appears to be relatively selective for HER2—that is, it’s less likely to bind to related proteins, explained Stanley Lipkowitz, M.D., Ph.D., chief of the Women’s Malignancies Branch in NCI’s Center for Cancer Research. That selectivity limits the risk of side effects seen with other HER2-targeted TKIs that inhibit other targets, Dr. Lipkowitz said.

Trastuzumab deruxtecan, meanwhile, is one of a class of drugs called antibody‒drug conjugates (ADCs), which consist of a monoclonal antibody chemically linked to a cell-killing drug. Another ADC, trastuzumab emtansine (Kadcyla), or T-DM1, is already a standard treatment for metastatic HER2-positive breast cancer.

With ADCs, the antibody component serves as a homing device, guiding the linked drug to cancer cells. Once there, the ADC is shuttled inside the cell and the attached payload—in this case, the chemotherapy drug deruxtecan—is released, explained Ian Krop, M.D., of Dana-Farber Cancer Institute, who led the DESTINY-Breast01 trial.

Deruxtecan is a type of chemotherapy drug called a topoisomerase I inhibitor, Dr. Krop said during an SABCS press briefing, but it is far more potent than other topoisomerase I inhibitors. And because deruxtecan is “membrane permeable,” he said, it can then leave the target cancer cell and kill nearby cancer cells, “regardless of their HER2 expression.”

Women in both the HER2CLIMB and DESTINY-Breast01 trials already had to have gone through at least two prior lines of treatment and all had received other HER2-targeted drugs, including trastuzumab, pertuzumab, and T-DM1, as part of those earlier treatments.

As such, both tucatinib and trastuzumab deruxtecan could meet an important need, Dr. Lipkowitz said, because there is no proven third-line treatment for metastatic HER2-positive breast cancer.

Tucatinib Improves Progression-Free Survival

Tucatinib was tested in the larger of the two trials. More than 600 participants were randomly assigned to receive either a commonly used third-line treatment regimen, the chemotherapy drug capecitabine and trastuzumab, along with a placebo, or treatment with the capecitabine‒trastuzumab duo and tucatinib.

Women in the tucatinib group lived a little more than 2 months longer without their cancer getting worse (median of 7.8 months versus 5.6 months), an outcome known as progression-free survival, than women in the capecitabine‒trastuzumab alone group.

In addition, nearly twice as many women in the tucatinib group saw their tumors shrink following treatment: 41% versus 23%. At 2 years after beginning treatment, approximately 45% of women in the tucatinib group were still alive, compared with approximately 27% in the other treatment group.

In women whose cancer had spread to the brain, which accounted for about 45% of trial participants, approximately 25% were still alive without their disease progressing 1 year after beginning treatment, compared with 0% in the other treatment group.

The trial’s overall findings “are unprecedented for late-line therapy in advanced breast cancer,” said its lead investigator, Rashmi Murthy, M.D., of the University of Texas MD Anderson Cancer Center, in a press release.

Zeina Nahleh, M.D., director of the Cleveland Clinic Florida’s Maroone Cancer Center, agreed. Increasing survival in patients who have already received so many prior treatments “is a big achievement,” Dr. Nahleh said.

Several side effects were more common in women in the tucatinib group, including diarrhea, vomiting, and fatigue. Severe diarrhea was also more frequent in women treated with tucatinib. Even so, less than 6% of patients in the tucatinib group stopped treatment because of side effects.

On December 23, Seattle Genetics, which manufactures tucatinib and funded the HER2CLIMB trial, announced that it had submitted its application to FDA for approval of the drug.

High Tumor Responses with Trastuzumab Deruxtecan

The DESTINY-Breast01 trial was not a randomized study, so all patients in the trial received trastuzumab deruxtecan.

Nearly all of the more than 180 women in the trial had at least some reduction in the size of their tumors, with 61% experiencing substantial reductions, Dr. Krop reported. Several patients had no evidence of cancer following treatment, known as a complete response. The median progression-free survival was more than 16 months.

Dr. Krop called the results “compelling,” noting that the tumor response rate is “roughly double or triple what we typically see in other studies of this third- or later-line [patient] population.”

Most of the treatment-related side effects seen in the trial were mild, Dr. Krop said. Even so, 15% of the participants stopped taking the drug because of side effects. Nearly all of these women were those who experienced ILD. Four of the women who developed ILD died as a result.

“Why we have this particular risk is unclear,” he said. “And clearly we need to do more … research to identify those patients who are at risk of getting the most severe cases of ILD and [learn] how to mitigate the risk.”

For future studies of the drug, Dr. Krop said, clinicians will be advised to carefully monitor patients for any evidence or symptoms of ILD and, if they suspect it has developed, to immediately stop the drug and treat the patient with steroids.

Oncologists have become more comfortable dealing with lung-related side effects, Dr. Anampa said, particularly with the emergence of immunotherapies, several of which can also cause lung inflammation.

“We definitely have to be cautious,” he continued. “But I don’t think [ILD] is a major barrier to moving this drug forward.”

FDA’s approval of trastuzumab deruxtecan came approximately 2 months after AstraZeneca had filed its approval application. The agency had granted the application a “priority review,” which is used to expedite the assessment of drugs it believes have the potential to be a significant improvement for the treatment of life-threatening conditions.

Looking Ahead

It will take time to see how these drugs will affect patients, Dr. Nahleh acknowledged.

“But it’s a great opportunity to offer patients some options they currently don’t have,” she said.

Based on the HER2CLIMB results, Dr. Murthy believes that tucatinib, in combination with trastuzumab and capecitabine, “should be the new standard of care” for women with HER2-positive metastatic breast cancer who have gone through multiple lines of treatment.

Dr. Nahleh agreed, noting that, once approved, tucatinib would likely be the drug she would turn to in this group of patients.

As for trastuzumab deruxtecan, Dr. Lipkowitz called it “a very exciting and promising agent.” Since both drugs (tucatinib and trastuzumab-deruxtecan) were given to similar patient groups, he said, it remains to be determined which patients are the best candidates for each drug.

The results of several ongoing phase 3 clinical trials of this drug will help oncologists better understand how trastuzumab deruxtecan should be used in clinical practice, he continued.

Of particular interest, he continued, is an ongoing study testing the drug in patients who have “HER2-low” cancer—that is, their tumors don’t express enough HER2 for them to be considered suitable candidates for HER2-targeted therapy using standard criteria.

Early results from this study showed that approximately 45% of women in the trial had a tumor responseExit Disclaimer to the drug.