엔포투무맙 베도틴을 재발성 방광암 치료제로 승인을 하다.

2020년 1월 14일 : 국립암연구소 제공

2019년 12월 18일, 식품의약품안전청은 이전에 두 가지 치료법으로 치료했음에도 불구하고 진행된 방광암에 걸린 사람들을 위해 엔포투무맙 베도틴-ejfv(상표명 : 패드세프)에 대해 가속승인을 허가했다.

엔포투무맙 베도틴은 2019년에 진행성 방광암 치료제로 승인을 받은 두 번째 표적항암제였다. 올해 초 FDA는 어다피티닙(상표명 : 발버사)에 가속 승인을 허가했다. 그러나 어다피티닙은 FGFR(섬유아세포성장인자)이라 불리는 여러 유전자들 중 하나에 변화가 있는 암을 치료하는 데만 사용될 수 있다. 방광암의 약 20%만이 FGFR 변화를 가지고 있다.

보스턴의 베스이스라엘 디코네스 메디컬 센터에서 방광암 프로그램을 담당하고 있는 조아킴 벨문트 박사는 "우리는 진행성 방광암 환자들을 위한 새로운 치료법을 필사적으로 찾고 있다"고 말했다.

엔포투무맙 베도틴의 승인은 전이성 방광암을 가진 사람들을 등록시킨 EV-201이라는 소규모 임상 실험에 참가한 사람들의 집단(코호트)로부터 나온 결과에 기초했다. 코호트 참가자 125명은 모두 백금 함유 약물(시스플라틴, 옥살리플라틴 등)을 초기 치료법 또는 일차 치료법으로 사용한 화학요법으로 치료를 받았다. 그들의 암이 진행되었을 때, 면역관문 억제제는 그들의 두 번째 치료법으로 사용되었다.

시험에 참가한 모든 환자들은 엔포투무맙 베도틴을 투여 받았다. 전체적으로 55명의 참가자(44%)가 치료 중 암이 줄어들거나 성장을 멈췄다. 이 중 15명은 종양이 완전히 사라졌는데, 이는 완전반응이라 부르고 있다. 치료에 대한 반응은 평균 7.6개월 동안 지속되었다. 이 실험은 이 약품 제조업체인 시애틀 지네틱스 사와 아스텔라스 파마 사에서 자금을 지원했다.

현재 전이성 방광암 환자에 대한 표준적인 제3선 치료법은 파클리탁셀과 도세택셀 등 탁산계 약제를 사용하는 화학요법이다.

"그리고 10% 미만의 환자들만이 실제로 이 요법에 반응하고 있습니다," 라고 엔포투무맙 베도틴에 대한 또 다른 연구에 참여하고 있는 듀크 대학의 티안 장 박사가 말했다. "우리는 엔포투무맙 베도틴의 좋은 반응을 보았고, 나는 이 약으로 혜택을 받을 수 있는 많은 나의 환자들에게 정말 희망을 품고 있다."

흔한 표적

엔포투무맙 베도틴은 항체-약물 접합체라고 불리는 표적 치료법의 일종이다. 항체-약물 접합체는 화학적으로 약물과 연결된 단세포 항체로 구성되어 있다.

엔포투무맙 베도틴의 단세포 항체 부분은 대부분의 방광암의 세포 표면에서 발견되는 넥틴-4라는 단백질과 결합한다. 항체는 화학적으로 모노메틸 오리스타틴 E, 즉 미세소관 억제제라는 화학요법의 일종인 MMAE와 결합되어 있다. 일단 세포에 의해 결합체가 흡수되면, 그 약이 세포분열을 막아 죽음에 이르게 된다.

벨먼트 박사는 넥틴-4가 대부분의 방광암에 존재하기 때문에 어떤 환자가 치료를 받을 수 있는지를 판단하기 위해 진단 검사를 받을 필요는 없다고 설명했다.

‘EV-201’ 시험에 등록한 참가자들은 암 진행이나 허용불가의 부작용이 발생할 때까지 또는 어떤 이유로든 실험을 종료하기로 선택했을 때까지 약 한 달에 3번씩 약물을 주입받았다.

가장 흔한 부작용으로는 피로와 탈모, 식욕 저하, 맛의 변화, 말초신경증 등이 있었다. 열성 호중구감소증(즉 발열과 호중구가 감소하는 증상)은 치료와 관련된 가장 흔한 심각한 부작용이었다.

치료 관련 발진도 참가자의 절반가량에게 발생했지만 대개는 가벼운 편이었다.

전반적으로 부작용으로 인하여 환자의 32%가 저용량의 엔포투무맙 베도틴을, 12%는 치료를 중단하게 만들었다. 말초 신경증은 투여량 감소나 치료 중단의 가장 흔한 원인이었다.

그 실험의 예비 결과가 발표되었을 때, 이 약물에 대한 반응을 했던 55명의 환자 중 거의 절반이 여전히 암의 진행을 경험하지 못했다. 치료반응은 약 3개월에서 11개월 이상 지속되었다.

아직 시험이 진행 중이지만 연구진은 중위수 무 진행 생존기간은 5.8개월로 전체 생존기간은 11.7개월로 추정했다.

더 많은 연구가 필요

가속화 승인에 따라 의약품 제조사는 치료의 임상적 효험을 추가로 연구하고 검증해야 한다. 현재 진행 중인 3상 임상시험은 엔포투무맙 베도틴을 2선 치료제로서 2선의 기반 화학요법과 비교하는 것이다.

현재 섬유아세포성장인자(FGFR) 양성 방광암 환자들에게 어떤 제3선 약을 먼저 투여해야 하는지에 대한 해답이 없는 질문들이 있는데, 그들은 또한 에르다피티닙을 투여 받을 자격이 있을 것이다.

"우리는 이 약들의 순서가 중요한지 알 수 없다. 임상실험이나 자료도 없다"고 벨먼트 박사가 설명했다.

Enfortumab Vedotin Approved for Recurrent Bladder Cancer

January 14, 2020, by NCI Staff

On December 18, 2019, the Food and Drug Administration (FDA) granted accelerated approval to enfortumab vedotin-ejfv (Padcev) for people with advanced bladder cancer that has progressed despite treatment with two previous therapies.

Enfortumab vedotin was the second targeted drug to be approved for the treatment of advanced bladder cancer in 2019. Earlier in the year, FDA granted accelerated approval to erdafitinib (Balversa). However, erdafitnib can only be used to treat cancers that have an alteration in one of several genes called FGFR. Only about 20% of bladder cancers harbor an FGFR alteration.

“We have been desperately looking for a new treatment option for patients” with advanced, progressive disease, said Joaquim Bellmunt, M.D., Ph.D., who directs the Bladder Cancer Program at Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston.

The approval of enfortumab vedotin was based on findings from a cohort of participants in a small clinical trial called EV-201 that enrolled people with metastatic bladder cancer. All 125 participants in the cohort had been treated with chemotherapy that used platinum-containing drugs (such as cisplatin and oxaliplatin) as their initial, or first-line, treatment. When their cancer progressed, an immune checkpoint inhibitor had been used as their second-line treatment.

All patients in the trial received enfortumab vedotin. Overall, 55 participants (44%) had their cancers shrink or stop growing during treatment. Fifteen of these had their tumors disappear entirely, known as a complete response. Responses to treatment lasted for a median of 7.6 months. The trial was funded by the drug’s manufacturers, Seattle Genetics and Astellas Pharma.

Currently, the standard third-line treatment for people with metastatic bladder cancer is chemotherapy that uses taxane agents, such as paclitaxel and docetaxel.

“And less than 10% of our patients actually have responses to these regimens,” said Tian Zhang, M.D., of Duke University, who is involved with another ongoing study of enfortumab vedotin. “We've seen some great responses [with enfortumab vedotin], and I'm really hopeful for a lot of my patients who might benefit from this drug.”

A Common Target

Enfortumab vedotin is a type of targeted therapy called an antibody‒drug conjugate. Antibody‒drug conjugates consist of a monoclonal antibody chemically linked to a drug.

The monoclonal antibody part of enfortumab vedotin binds to a protein called nectin-4, which is found on the surface of most bladder cancer cells. The antibody is chemically linked to monomethyl auristatin E, or MMAE, a type of chemotherapy drug called a microtubule inhibitor. Once the conjugate is taken up by cells, the drug stops them from dividing and leads to their death.

Because nectin-4 is present on the majority of bladder cancers, it's not necessary to have a diagnostic test to determine which patients are eligible for treatment, explained Dr. Bellmunt.

The participants enrolled in EV-201 received infusions of the drug about 3 times a month until disease progression or unacceptable side effects occurred, or if they chose to leave the study for any reason.

The most common side effects included fatigue, hair loss, decreased appetite, changes in the ability to taste, and peripheral neuropathy. Febrile neutropenia—fever and a reduced number of white blood cells—was the most common serious side effect related to treatment.

Treatment-related rash also occurred in about half of participants but was usually mild.

Overall, side effects led 32% of patients to receive a lower dose of enfortumab vedotin and 12% to discontinue treatment. Peripheral neuropathy was the most common cause of dose reduction or treatment discontinuation.

At the time the trial’s preliminary results were published, almost half of the 55 patients who had had a response to the drug still hadn’t experienced progression of their cancer. Responses lasted from about 3 months to more than 11 months.

Though the trial is still ongoing, the researchers estimated that the median progression-free survival was 5.8 months, and the median overall survival was 11.7 months.

More to Study

Under an accelerated approval, a drug’s manufacturer must further study and verify a treatment’s clinical benefit. An ongoing phase 3 clinical trial is comparing enfortumab vedotin with taxane-based chemotherapy as third-line treatment.

There are currently unanswered questions about which third-line drug should be given first to people with FGFR-positive bladder cancer, who would also be eligible to receive erdafitinib.

“We don't know if the order [of these drugs] matters. There's no clinical trial or data [yet],” explained Dr. Bellmunt.

And because treatment response rates in the EV-201 trial were so high—comparable to what’s normally seen with first-line therapy—researchers are beginning to test enfortumab vedotin earlier in treatment, Dr. Zhang said.

For example, an ongoing trial is testing enfortumab vedotin alone and in combination with immunotherapy, chemotherapy, or both as an initial treatment for people with advanced bladder cancer.

Preliminary results from one arm of that trial were presented in September 2019 at the European Society for Medical Oncology’s annual meeting. That data showed response rates of around 70%Exit Disclaimer with the combination of enfortumab vedotin and the immune checkpoint inhibitor pembrolizumab (Keytruda) in patients who were too sick to receive platinum-based chemotherapy. Such a response rate is “phenomenal” for people with metastatic bladder cancer, explained Dr. Zhang.

“The concept is really to try to bring active treatments earlier in the disease process,” Dr. Zhang said. “We want to [learn] more about enfortumab vedotin, potentially even for [treating] localized disease.”

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