신진대사의 변화는 흑색종의 확산에 빌미가 된다.

2020년 1월 21일 : 국립암연구소 제공

피부암의 가장 치명적인 형태인 흑색종은 조기에 발견되었을 때 수술을 통해 효과적으로 치료될 수 있다. 그러나 일단 종양의 원래 위치에서 다른 장기로 퍼지면 매우 치명적일 수 있다.

국립암연구소가 지원하는 새로운 연구에서는 왜 일부 흑색종은 다른 것들보다 더 많이 퍼지거나 전이될 가능성이 높은지에 대한 중요한 이해를 제공할 수 있다. 연구원들은 흑색종 세포가 MCT1이라고는 운반 단백질을 고도로 많이 생산할 경우 전이될 가능성이 더 높다는 것을 보여주었다.

이 단백질은 젖산염이라고 불리는 세포 외外 영양소를 섭취하는 세포의 능력을 향상시켜 산화 스트레스를 관리하는 능력을 증가시킨다. 연구자들은 이러한 변형된 신진대사가 흑색종 세포가 다른 장기에서 2차 종양을 형성하기 위해 몸 전체로 퍼지면서 생존하는 데 도움이 된다고 밝혔다.

환자로부터 추출한 흑색종 종양을 주입한 쥐에 대해 MCT1의 활동을 차단하는 실험약물로 치료함으로써 전이성 종양의 수와 크기가 줄어드는 것을 의미하는 전이 종양부담을 줄였다. 텍사스 대학 사우스웨스턴 캠프스의 소아병원 연구소의 소장인 센 모리슨 박사와 그의 동료들은 2019년 12월 18일 네이쳐 지에 보고하였다.

이번 연구 결과는 이전의 몇 가지 관측과 관련이 있다고 이 연구에 참여하지 않은 국립암연구소 암 생물학과의 콘스탄틴 살니코우 박사가 말했다. 살니코우 박사는 "우리는 이 사진의 일부분을 알고 있었지만 이 사진들은 이 사진들을 모두 하나로 엮었다"고 말했다.

스트레스가 많이 쌓이는 환경에서의 생존

전이(metastasis)는 비효율적인 과정으로, 대부분의 순환하는 암세포가 먼 곳에 도달하거나 자라기 전에 사망한다.

이전의 연구에서 모리슨 박사의 연구소는 흑색종의 경우, 그러한 비효율성을 설명하는 적어도 하나의 메커니즘(기전)은 혈액에서 순환할 때 세포가 고도의 산화 응력을 경험한다는 사실을 발견한 것이었다. 산화성 스트레스는 세포 안의 단백질과 DNA를 손상시키고 정상적인 세포 신호를 방해함으로써 독성 효과(부작용)를 일으킬 수 있다.

모리슨 박사는 "우리는 이전에 흑색종 간에도 전이능력의 차이가 있다는 것도 보여주었다. 주요 질문 중 하나는 효율적이고 비효율적인 전이 촉진자의 차이점이 무엇인가?"라고 말했다.

앞서 발표된 연구에서는, Nature 지에 제출한 연구에의 공동저자인 랄프 디버나디니스 박사와 그의 텍사스 대학 사우스웨스턴 캠프스의 동료들은 공격적인 폐암이 덜 공격적인 폐암보다 더 높은 수준의 젖산(유산)을 소비한다는 것을 보여주었다.

몇몇 연구는 세포들이 에너지를 생산하기 위해 젖산을 소비할 때, 그것은 더 많은 양의 항산화 글루타티온을 재활용하고 유지하도록 해준다는 것을 보여주었다. 이 항산화 물질들은 차례로 산화 스트레스로부터 스스로를 보호하기 위한 세포의 능력을 증가시킨다.

두 연구소는 이러한 발견을 바탕으로 공격적인 흑색종이 전이 과정에서 세포가 겪는 스트레스를 극복하기 위해 젖산 소비를 사용하는지 여부를 조사하였다.

이 연구를 수행하기 위해, 연구원들은 암 환자들의 흑색종 세포를 쥐로 이식함으로써 쥐 모델을 만들었다. 환자의 종양은 효율적이거나 비효율적인 전이제로 특징지어졌다.

효율적인 전이제로부터 얻은 세포도 생쥐에게 효율적으로 퍼지고 비효율적인 전이제로 인한 흑색종 세포보다 더 많은 젖산을 소비하였다. 이 효율적으로 전이되는 세포는 혈액에서 세포로 젖산을 받아들이는 전달 단백질인 MCT1의 수치가 더 높았다.

이 발견을 바탕으로 연구원들은 암 게놈 아틀라스(Cancer Genome Atlas)에 확보되어 있는 수백 명의 흑색종 환자들의 분자와 유전자, 결과 데이터를 분석했다. 그들은 종양이 MCT1을 많이 가진 흑색종 환자들은 MCT1의 양이 적은 환자들보다 전반적인 생존율이 현저히 낮다는 것을 발견했다.

약물의 표적으로서 MCT1

AZD3965라고 불리는 아스트라제네카 사의 실험용 약은 MCT1의 활동을 차단하며, 이것은 이미 암 치료제로 임상실험 중이다. 연구팀은 이 약이 흑색종 세포에 미치는 영향을 실험하기로 결정했다.

MCT1 억제제는 세포 배양에서 자라는 흑색종 세포, 즉 동물 밖 즉 세포 배양기에서 자라는 세포의 이동을 손상시키지 않았다. 그러나 흑색종에 걸린 쥐를 이 약으로 치료하면 전이 종양 부담을 크게 줄일 수 있었다.

이 연구는 종양 세포가 인간에게 어떻게 작용하는지를 보다 가깝게 반영하는 동물 모델의 개발을 촉진하는 국립암연구소의 환자에 기인한 암 프로그램의 지원을 받았다. 이 연구는 이런 모델들이 왜 중요한지를 정확히 증명했다고 살니코우 박사는 설명했다.

쥐를 이용한 흑색종 시험의 결과는 "세포 배양이 정말 인공적인 시스템이기 때문에 세포 배양에서 연구원들이 관찰한 것과 전적으로 다르다"고 그는 말했다.

비록 MCT1 억제제는 쥐에서 발병한 새로운 전이성 종양의 수를 줄였지만, 1차 종양의 성장에 영향을 미치지는 않았다. 이것은 흑색종이 혈액을 통해 퍼질 때 특히 MCT1 젖산 운반체에 의존하게 된다는 것을 암시한다고 연구원들은 썼다.

산화 방지제는 전이의 공범인가?

연구진은 쥐를 MCT1 억제제로 치료했을 때 종양 세포가 젖산을 많이 섭취하지 않아 세포 내 항산화제의 고갈을 초래했다는 사실을 발견했다.

연구팀은 종양 세포에 대체 항산화제를 공급하면 종양 확산 능력이 회복돼 추가 종양을 형성할 수 있는지 보고자 했다.

실제로 쥐를 약물 외에 항산화제로 치료했을 때 치료효과가 떨어지고 전이성 종양 부담도 늘어났다.

이 결과는 항산화제 보충제가 암 진행을 촉진시킬 수 있다는 일부 연구 결과가 나온 이유를 설명해 줄 수 있다고 모리슨 박사는 말했다. "암 발생과 진행에 있어 어떤 중요한 단계에서 암세포는 스트레스로 인해 죽을 지경에 이르렀기 때문에 암세포는 정상 세포보다 항산화제로부터 더 많은 이익을 얻는다."

살니코우 박사는 치료 전략은 죽기 직전인 암세포가 항산화제를 복용하는 것을 막는 것이라고 설명했다.

언제 MCT1을 표적으로 삼나?

이 자료는 MCT1 억제제에 민감한 흑색종 세포가 전이 과정에 있는 세포일 것임을 시사한다고 모리슨 박사는 설명했다.

따라서 연구원들은 MCT1 억제제는 고 위험성 3기 흑색종 환자들을 위한 수술 후 보조 요법으로서 가장 큰 치료 효과를 가져 올 것이라고 예측한다. 이들은 암이 퍼지기 시작했지만 아직 2차 종양이 형성되지 않은 환자들이다.

연구원들은 지금 림프계의 전이에 초점을 맞추고 있다. 비록 그들의 연구가 혈관을 통해 퍼지는 흑색종 세포에 집중되어 있지만, "초기 전이 단계는 종종 [임파계]를 통해 일어난다."고 모리슨 박사는 말했다. "우리는 이러한 연구가 전이 초기 단계를 막는 방법에 대한 새로운 통찰을 제공하기를 바란다."

Changes in Metabolism Help Melanomas Spread

January 21, 2020, by NCI Staff

Melanoma, the deadliest form of skin cancer, can be treated effectively through surgery when it’s caught early. But once it has spread from the original site of the tumor to other organs in the body, it can become highly lethal.

A new NCI-supported study may provide important insights into why some melanomas are more likely to spread, or metastasize, than others. The researchers showed that melanoma cells are more likely to metastasize if they produce high levels of a transporter protein called MCT1.

This protein enhances the cells’ ability to take up an extracellular nutrient called lactate, which increases their ability to manage oxidative stress. This altered metabolism, the researchers showed, helps melanoma cells survive as they spread throughout the body to form secondary tumors in other organs.

Treating mice bearing patient-derived melanoma tumors with an experimental drug that blocks the activity of MCT1 reduced the metastatic tumor burden—that is, the number and size of metastatic tumors that formed, the study’s lead investigator, Sean Morrison, Ph.D., director of the Children’s Medical Center Research Institute at UT Southwestern, and his colleagues reported on December 18, 2019, in Nature.

The results of the study connect several previous observations, said Konstantin Salnikow, Ph.D., of NCI’s Division of Cancer Biology, who was not involved in the study. “We knew pieces of the picture, but they put it all together,” Dr. Salnikow said.

Surviving a Stressful Environment

Metastasis is an inefficient process, with the vast majority of circulating cancer cells dying before they ever reach or begin to grow at a distant site.

In a previous study, Dr. Morrison’s lab found that, in the case of melanoma, at least one mechanism that accounts for that inefficiency is the high level of oxidative stress the cells experience when circulating in the blood. Oxidative stress can cause toxic effects by damaging proteins and DNA in the cell and disrupting normal cell signaling.

“We had also shown previously that there are intrinsic differences among melanomas in their capacity to metastasize,” explained Dr. Morrison. “One of the major questions has been, what’s the difference between the efficient and inefficient metastasizers?”

In an earlier study, Ralph DeBerardinis, M.D., Ph.D., a co-author on the study in Nature, and his colleagues at UT Southwestern showed that aggressive lung cancer tumors consume higher levels of lactate than less aggressive lung cancers.

Several studies have shown that when cells consume lactate to produce energy, it allows them to recycle and maintain higher levels of the antioxidant glutathione. These antioxidants, in turn, increase the cells’ capacity to protect themselves from oxidative stress.

Based on these findings, the two labs collaborated to investigate whether aggressive melanomas use lactate consumption to survive the stress that cells experience during metastasis.

To conduct this study, the researchers created mouse models by transplanting melanoma cells from cancer patients into mice. The patients’ tumors were characterized as either efficient or inefficient metastasizers.

The cells derived from efficient metastasizers also spread efficiently in the mice and consumed more lactate than melanoma cells from inefficient metastasizers. These efficiently metastasizing cells, the researchers then discovered, had higher levels of MCT1, a transporter protein that imports lactate from the blood into cells.

Based on this discovery, the researchers analyzed molecular, genetic, and outcome data from hundreds of patients with melanoma whose tumors were included in The Cancer Genome Atlas. They found that patients with melanoma whose tumors had high levels of MCT1 had significantly worse overall survival than patients whose melanomas had low levels of the protein.

MCT1 as a Drug Target

An experimental drug from AstraZeneca, called AZD3965, blocks the activity of MCT1 and is already being clinically tested as a cancer treatment. The team decided to test the effects of the drug on the melanoma cells.

The MCT1 inhibitor did not impair the migration of melanoma cells grown in cell culture, that is, cells grown outside of an animal in a dish. However, treating the melanoma-bearing mice with the drug significantly lowered their eventual metastatic tumor burden.

The study was supported by the NCI’s Patient-Derived Models of Cancer program, which promotes the development of animal models that more closely mirror how tumor cells behave in humans. This study demonstrated exactly why these models are important, Dr. Salnikow explained.

The mouse results were “dramatically different from what they observed in cell culture because cell culture is really a very artificial system,” he said.

Although the MCT1 inhibitor reduced the number of new metastatic tumors that developed in mice, it did not affect the growth of the primary tumors. This suggests that the melanomas become particularly dependent on the MCT1 lactate transporter when spreading through the blood, the researchers wrote.

Antioxidants: Metastatic Accomplices?

When the mice were treated with the MCT1 inhibitor, the researchers found, the tumor cells did not consume as much lactate, leading to depleted levels of antioxidants in the cells.

The research team wanted to see if supplying the tumor cells with an alternate source of antioxidants could restore their ability to spread and form additional tumors.

Indeed, when the mice were treated with antioxidants in addition to the drug, the therapeutic effects were diminished and their metastatic tumor burden increased.

The results could explain why some studies have suggested that antioxidant supplements may promote cancer progression, said Dr. Morrison. “At certain critical phases in the development and progression of cancer, the cancer cells are just on the edge of dying of stress and so the cancer cells benefit more from antioxidants than normal cells do.”

The therapeutic strategy, Dr. Salnikow explained, would be to prevent cancer cells that are on the brink of dying from taking up and using antioxidants—to, in effect, “push them off the cliff.”

When to Target MCT1?

The data suggest that melanoma cells that are sensitive to an MCT1 inhibitor would be those that are in the process of metastasizing, explained Dr. Morrison.

Therefore, the researchers predict that an MCT1 inhibitor would have the greatest therapeutic effect as a post-surgical adjuvant therapy for patients with high-risk stage III melanoma. These are patients whose cancer is beginning to spread but in whom secondary tumors haven’t yet formed.

The researchers are now focusing on metastasis in the lymphatic system. Although their work has concentrated on melanoma cells spreading through blood vessels, “early stages of metastasis often occur through [the lymph system],” said Dr. Morrison. “We hope these studies will provide new insights into ways of blocking the early stages of metastasis.”