간암의 재발에 대비에는 간 기능 개선을 위한 간염 바이러스 치료와 생활 개선이 중요

감수 : 도쿄 대학 대학원 의학계 연구과 암 전문 양성 플랜(소화기 내과)특임 강사 타테이시 료스케 박사

2018년 9월 20일

간암은 재발할 가능성이 높은 암이다. 절제 수술로 암을 잘라낸다고 해도 8할의 사람이 5년 이내에 재발합니다. 그 이유는 간암이 주로 간염 바이러스의 감염 등에 의한 만성 간 질환에서 생기기 때문으로 암을 완전히 절제한다고 해도 간 질환으로 인한 장애가 개선되지 않으면 남은 간부터 새로운 암이 발생한다. 이 때문에 재발 예방에는 간염의 치료가 큰 역할을 한다.

肝臓がんの再発に備え、肝機能改善のための肝炎ウイルス治療や生活改善が重要

建石良介先生

監修：東京大学大学院医学系研究科がんプロフェッショナル養成プラン（消化器内科）特任講師　建石良介先生

2018. 9.20

　肝臓がんは再発する可能性が高いがんです。切除手術でがんを取り切れたとしても、8割の人が5年以内に再発します。その理由は、肝臓がんが主に肝炎ウイルスの感染などによる慢性肝疾患から生じるためで、がんを完全に切除したとしても肝疾患による障害が改善されなければ、残った肝臓から新たながんが発生します。このため、再発予防には肝炎の治療が大きな役割を果たします。

간암의 거의 100%는 만성 간염이 원인

발생 요인이 불분명한 암이 많은 가운데, 간암은 주요 발생 요인이 드러나고 있다. 첫째 요인은 감염된 간염 바이러스가 배제되지 않으면서 체내에 보유한 상태인 지속 감염(간염 바이러스 캐리어)에 의한 만성 간염이다. 비 바이러스성도 포함하면 간암의 100%가까이가 어떤 만성 간염 환자에게 발생하고 있다.

간은 원래 별로 암이 발병하지 않는 장기이다. 암은 세포 분열 때 유전자에 상처가 생겨 암으로 변하지만, 간의 세포는 보통 거의 분열하지 않기 때문이다.

그런데 간염이 되고나면 이야기는 달라진다. 간염에 의한 세포가 공격을 받고 괴사가 일어나면, 재생을 위한 세포 분열이 반복되게 되어 암이 발생하기 쉬워진다

肝臓がんのほぼ100％は慢性肝炎が原因

　発生要因が不明ながんが多いなかで、肝臓がんは主要な発生要因が明らかになっています。第一の要因は、感染した肝炎ウイルスが排除されず、体内に保有した状態である持続感染（肝炎ウイルスキャリア）による慢性肝炎です。非ウイルス性も含めれば、肝臓がんの100％近くが何らかの慢性肝炎の患者さんから発生しています。

肝臓は本来、あまりがんが発生しない臓器です。がんは細胞分裂時に遺伝子に傷がつきがん化しますが、肝臓の細胞は通常はほとんど分裂しないためです。

ところが、肝炎になると話は違ってきます。肝炎により細胞が攻撃されて壊死が起こると、再生のための細胞分裂が繰り返されるようになり、がんが発生しやすくなります.

간의 왕성한 재생 능력과 한계

대부분의 장기는 수술 등에서 절제되면 그대로 영원히 몸에서 없어지지만, 간은 남은 세포가 분열을 반복해서 원래 크기로 돌아온다. 그러므로 절제 수술을 받더라도 만성 간염이 없는 정상적인 간의 경우는 대략 2주일 정도가 원래의 체적 정도까지 재생된다. 혈관이나 담 관 등의 기능적인 재생에는 시간이 좀 걸리지만 2~3개월 이내에 회복된다.

다만 그것은 어디까지나 정상적인 간의 경우이다. 만성 간염, 특히 간 경변의 상태에서는 재생 능력은 저하한다. 더욱이 어느 정도 진행된 간 경변에서는 재생되지 않고, 절제 후보다 위축되기도 한다.

肝臓の旺盛な再生能力とその限界

　ほとんどの臓器は手術などで切除されるとそのまま永久に体から失われますが、肝臓は残った細胞が分裂を繰り返して元の大きさに戻ります。したがって、切除手術を受けたとしても、慢性肝炎のない正常な肝臓の場合は、おおよそ2週間ぐらいで元の体積くらいまで再生するといわれています。血管や胆管などの機能的な再生にはもう少し時間がかかるものの、2～3か月以内には回復します。

ただし、それはあくまで正常な肝臓の場合です。慢性肝炎や、特に肝硬変の状態では再生能力は低下します。さらに、ある程度進んだ肝硬変では再生しないばかりか、切除後より萎縮が進むこともあります。

간암의 재발 예방에 필수적인 만성 간염의 치료란

첫 번의 치료로 암이 배제된 뒤, 간염 바이러스를 체내에 보유한 사람의 경우는 간의 재생이 진행되기 어려울 뿐 아니라, 암이 재발할 가능성이 있다. 또한 간염 바이러스를 가지지 않는 사람이라도 알코올 섭취나 비만에 따른 지방 간 등이 원인으로 만성 간염이 진행되고 있는 상태에서는 역시 새로운 암이 생기게 된다. 그래서 재발 예방을 위해선 간염 바이러스의 배제와 만성 간염의 치료가 중요하다.

단지 간염 바이러스를 배제하면 바로 효과가 나타나고, 재발의 위험이 줄어드는 것은 그렇게 간단하지 않다. 간염 바이러스를 체내에서 배제하고 2년 정도 지나면 서서히 재발이 줄어드는 것으로 보인다. 그동안은 간염을 진정시키는 간 기능을 좋게 유지하게 감으로써 생존 기간을 연장하는 효과를 기대할 수 있다.

肝臓がんの再発予防に欠かせない慢性肝炎の治療とは

　初回治療でがんが排除された後でも、肝炎ウイルスを体内に保有している人の場合では、肝臓の再生が進みにくいばかりか、再びがんが発生する可能性があります。また、肝炎ウイルスをもたない人でもアルコール摂取や肥満に伴う脂肪肝などが原因で慢性肝炎が進んでいる状態では、やはり新たながんが生じやすくなります。したがって、再発予防のためには肝炎ウイルスの排除と慢性肝炎の治療が大切です。

ただし、肝炎ウイルスを排除すればすぐに効果が現れて、再発のリスクが減るかというとそう簡単にはいきません。肝炎ウイルスを体内から排除して2年目以降ぐらいから徐々に再発が減っていくと考えられています。それまでは、肝炎を沈静化させ肝機能を良好に保っていくことで生存期間を延ばす効果に期待します。

B형 간염은 핵산 아날로그 제재로 높은 개선 효과

간염 바이러스에는 A형, B형, C형, D형, E형 등 여러 종류가 있지만 암의 주요 원인이 되는 것은 B형과 C형 간염 바이러스이다. 일본 간 암 연구회가 실시한 " 제19회 전국 원발성 간암 추적 조사 보고"에 따르면 줄기 세포가 암 환자 중 15.1%가 B형 간염 바이러스 양성 예 64.7%가 C형 간염 바이러스 양성 예였다. 2개 그룹으로 전체의 8할을 차지하고 있습니다.

재발 예방을 위한 간염 치료는 B형의 경우 주사약인 인터페론과 내복약인 핵산 아날로그 제제의 2개의 항바이러스 제제 투여로 크게 나누어진다.

B형 간염 바이러스를 가진 사람은 간암이 되는 경우의 평균 연령은 대략 62세 정도로 알려졌으며, 젊은 연령대에서도 50세 정도까지이다. 현재는 젊은 세대를 제외하고 인터페론이 사용되는 경우는 드물고 대부분의 경우, 핵산 아날로그 제제에 의한 치료가 진행된다. 이렇게 함으로써 대부분의 사람들은 간 기능을 개선시킬 수 있다.

B型肝炎は核酸アナログ製剤で高い改善効果

　肝炎ウイルスにはA型、B型、C型、D型、E型などさまざまな種類がありますが、がんの主要な原因となるのはB型とC型の肝炎ウイルスです。日本肝癌研究会が行った「第19回全国原発性肝癌追跡調査報告」によれば、肝細胞がん患者のうち、15.1％がB型肝炎ウイルス陽性例、64.7％がC型肝炎ウイルス陽性例でした。2つのグループで全体の8割を占めています（図）。

再発予防のための肝炎治療は、B型の場合、注射薬であるインターフェロンと内服薬の核酸アナログ製剤の2つの抗ウイルス薬の投与に大きく分けられます。

B型肝炎ウイルスをもっている人が肝臓がんになる場合の平均年齢はおおよそ62歳ぐらいといわれており、若い年代でも50歳ぐらいまでです。

現在は、若い世代を除いてインターフェロンが使用されることはまれで、ほとんどの場合、核酸アナログ製剤による治療が行われます（表1）。これにより、ほとんどの人で肝機能を改善させることができます。

C형 간염은 직접 작용형 항 바이러스제로 인한 바이러스의 완전한 배제가 가능하게

C형 간염에 대해서 과거에는 인터페론을 기본으로 한 치료가 진행되고 있었지만, 현재 인터페론은 거의 쓰이지 않고 직접 작용 형 항바이러스 제(DAA)로 불리는 내복약이 제일 선택이 되고 있다(표 2).

이 약이 이용되는 이유 중 하나는 인터페론에 비해서 DAA의 부작용이 압도적으로 적기 때문이다. 이 때문에 그동안은 적용에서 제외되고 있던 고령자와 간 기능 장애가 심해진 사람에게도 투여할 수 있게 되었다. 2번째는 효과가 매우 높은 점에서 100% 가까운 사람에게 바이러스 제거가 가능하게 되었다. 하루 1알을 8주에서 12주(대부분은 12주)복용하고, 투여 중단 24주 후에 바이러스가 구제(소멸)된 것으로 확인할 수 있다면, 그 뒤에는 다시 치료할 필요는 없다.

획기적인 치료이며 환자에게는 기다리던 약이다. B형 간염에 대해서는 아직 이런 약은 등장하지 않았다.

B형 간염 바이러스를 가진 사람은 간암이 될 경우 평균 연령은 대략 62세 정도로 알려졌으며, 젊은 연령대에서도 50세 정도까지이다. 현재는 젊은 세대를 제외하고 인터페론이 사용되는 경우는 드물고 대부분의 경우, 핵산 아날로그 제제에 의한 치료가 진행되고 있다(표 1). 이로써 대부분의 사람에서 간 기능을 개선시킬 수 있다.

C型肝炎は直接作用型抗ウイルス薬によるウイルス完全排除が可能に

　C型肝炎に対して、かつてはインターフェロンを基本にした治療が行われていましたが、現在インターフェロンはほとんど使われなくなり、直接作用型抗ウイルス薬（DAA）と呼ばれる飲み薬が第一選択になっています（表2）。

　この薬が用いられる理由の1つはインターフェロンに比べてDAAの副作用が圧倒的に少ないからです。このため、これまでは適応外となっていた高齢者や肝機能障害がかなり進んだ人にも投与できます。2つめは効果がきわめて高い点で、100％近くの人でウイルスの排除が可能となっています。1日1錠を8週間から12週間（多くは12週間）服用し続けて、投与中止24週後にウイルスが駆除されたことが確認できれば、その後は、再治療する必要はありません。

　画期的な治療であり、患者さんにとっては待ちわびていた薬といえます。B型肝炎についてはまだこうした薬は登場していません。

B型肝炎ウイルスをもっている人が肝臓がんになる場合の平均年齢はおおよそ62歳ぐらいといわれており、若い年代でも50歳ぐらいまでです。現在は、若い世代を除いてインターフェロンが使用されることはまれで、ほとんどの場合、核酸アナログ製剤による治療が行われます（表1）。これにより、ほとんどの人で肝機能を改善させることができます。

간암의 원인으로 증가세에 있는 알코올성 간염 및 비 알코올성 NASH

바이러스성 간염 외에 최근 늘어나고 있는 것이 알코올성 간염이나 비 알코올성 지방 간염 NASH(non clcoholic steatopatitis))등을 배경으로 한 비 바이러스성 간암이다. 과거 바이러스성 간암이 전체의 90%를 차지한다고 일컬어지고 있었지만, 간염 바이러스에 대한 치료의 발달로 최근에는 60%정도로 감소하는 반면 비 바이러스성 간암의 비율이 증가하고 있다.

알코올성 간염에 의한 간암의 재발 예방에는 금주가 제일이며, 많은 사례에서 간 기능 개선이 인정되고 있다. 그러나 병이 진행되고 있는 경우는 금주해도 간 기능이 악화할 경우가 있다.

NASH에 관해서는 약물 요법으로 장기적인 효과가 확인되고 있는 것은 유감스럽게도 없다. 비만과 연관이 크기 때문에 체중 감량이 NASH의 용태를 개선할 가능성이 있다. 그러나 병이 진행되고 있는 경우는 오히려 영양 장애를 겪게 하는 역효과가 되기도 하다.

肝臓がんの原因で増加傾向にあるアルコール性肝炎や非アルコール性のNASH

ウイルス性肝炎以外に、最近増えているのがアルコール性の肝炎や非アルコール性脂肪肝炎NASH（ナッシュ）などを背景とした非ウイルス性の肝臓がんです。かつてウイルス性肝臓がんが全体の90％を占めるといわれていましたが、肝炎ウイルスに対する治療の進歩により最近では60％ぐらいに減少している一方、非ウイルス性肝臓がんの割合が増加しています。

　アルコール性肝炎による肝臓がんの再発予防では、禁酒が一番であり、多くのケースで肝機能の改善が認められています。しかし、病気が進行しすぎている場合は禁酒しても肝機能が悪化し続ける場合があります。

　NASHに関しては、薬物療法で長期的な効果が確証されているものは残念ながらありません。肥満とのかかわりが大きいため、体重の減量がNASHの病態を改善する可能性があります。しかし、病気が進行しすぎている場合はかえって栄養障害をきたし、逆効果になることもあります.

간 질환 환자는 치우친 식사를 하지 않고 적당한 운동 습관을

생활면에 대해서는 식사 내용에서 강력히 권고하는 것은 없다. 과거에는 고단백질 식품이 권장되던 시기도 있었지만 특히 비만인 사람이 고칼로리 섭취가 되기 쉬우므로 주의가 필요하다.

몸을 적당히 움직이는 것은 유효하다. 식사 후는 누워서 안정을 취하는 게 좋다는 시기도 있었지만 현재는 간 질환의 환자에서도 적절한 운동은 비만을 막고 근육량을 유지하는 데 중요하다고 여겨지고 있다. 치우친 식사 (편식)를 하지 않고 적당한 운동을 하라. 이것이 생활면에서의 가장 중요한 조언이다.

肝疾患の患者さんは、偏った食事をせず、適度の運動習慣を

生活面については、食事内容で強く勧められるものは特にありません。かつては高蛋白食が推奨されていた時期もありましたが、特に肥満の人では高カロリー摂取になりやすいので注意が必要です。

体を適度に動かすことは有効です。食事をした後は横になって安静にするほうがいいといわれた時期もありましたが、現在では、肝疾患の患者さんにおいても適切な運動は肥満を防ぎ、筋肉量を維持するうえで重要であると考えられています。偏った食事をしないで適度の運動を心がける──これが生活面での一番のアドバイスです。

암의 재발은 남은 간의 상태에 따라서 다르다.

이런 재발 예방을 하려는 경우에도, 첫 회 치료 후 재발률이 높은 것이 간암이다. 많은 암에서는 치료에 의해 암이 소실된 지 5년 후까지 재발이 없으면 치유로 보기 때문에 5년 생존율이 암 치료가 잘 되었는지의 기준이 되고 있다. 그런데 간암의 재발은 5년~10년째에 발생률이 높아 10년간 재발되지 않은 경우에도 11년 만에 재발이 일어날 가능성이 있다. 그 이유는 서두에서도 말했듯이 발암되기 쉬운 상태에 있는 간이 남아 있기 때문이다. 한편, 간 이식을 받으면 5년을 후의 재발이 드물다.

재발 시 치료 선택은 기본적으로는 처음 때와 마찬가지이다. 재발 시의 치료 선택에서 중시되는 것은 처음과 마찬가지로 간 장애도, 즉 간의 기능 저하 정도이다. 절제 수술은 환자의 몸에 부담이 가장 큰 치료법이기 때문에 간 기능의 저하가 현저한 경우는 적용이 안 되고 방사선 소작 요법이나 간 동맥 화학 색전 요법 등이 선택되기도 한다.

병원에 따라서도 다르지만, 절제 수술을 받은 사람이 재발할 경우 다시 절제 받는 비율은 대략 3할 정도라 한다. 한편, 첫 번에 방사선 소작 치료를 받은 경우는 재발 시에 다시 방사선 소작 치료 받는 비율은 8~9할에 이르고 있다.

절제 수술이 가능한지 여부는 간 기능 회복도에 달렸기 때문에 간염의 치료에 다시 절제는 물론 가능하다. B형 간염의 경우 간 기능이 상당히 낮은 사람도 바이러스를 억제하여 5년 정도 지나면 절제 수술이 가능하게 되는 수도 있다. 또한 C형 간염의 경우에는 바이러스를 제거하고 3년부터 5년 정도 지나면 절제 가능한 비율은 상당히 높아졌고, 알코올성 간염 및 비 알코올성 간염의 환자도 간 기능 회복은 가능합니다. 포기하지 않고 차분하게 치료와 생활 개선에 힘쓰는 것이 좋다.

肝臓がんの再発は、残った肝臓の状態次第

このような再発予防に取り組んだ場合でも、初回治療後の再発率が高いのが肝臓がんです。多くのがんでは、治療によりがんが消失してから5年経過後までに再発がなければ治癒とみなすため、5年生存率が、がん治療がうまくいったかどうかの目安となっています。ところが、肝臓がんの再発は5年～10年目までに起こる率も高く、10年間再発しなかった場合でも11年目に再発が起こる可能性があります。その理由は冒頭でも述べたように、発がんしやすい状態にある肝臓が残っているためです。一方で、肝移植を受けた場合は5年をすぎてからの再発はまれです。

　再発時の治療選択は基本的には初発時と同じです。再発のときの治療選択で重視されるのは、初発のときと同様に肝障害度、つまり肝臓の機能低下の程度です。切除手術は患者さんの体への負担が一番大きい治療法であるため、肝機能の低下が著しい場合は適応にならず、ラジオ波焼灼療法や肝動脈化学塞栓療法などが選択されることもあります。

施設によっても異なりますが、切除手術を受けた人が再発した場合、再切除を受ける割合はおおよそ3割ぐらいといわれています。一方、初回にラジオ波焼灼療法を受けた場合では、再発時に再度ラジオ波焼灼療法を受ける割合は8～9割に及んでいます。

　切除手術が可能かどうかは肝機能の回復度にかかっているため、肝炎の治療次第で再切除はもちろん可能となります。B型肝炎の場合、かなり肝機能が低かった人でもウイルスを抑えて5年ぐらいすると、切除手術ができるようになることがあります。また、C型肝炎ではウイルスを駆除して3年から5年ぐらいすると切除できる率はかなり高くなり、アルコール性肝炎やNASHの人でも肝機能の回復は可能です。あきらめることなく、治療と生活改善にじっくりと取り組んでいただきたいです。

프로필

建石良介（たていしりょうすけ）

1995年　東京大学医学部卒業後、東京大学医学部附属病院内科、三井記念病院消化器内科で研修

2002年　東京大学医学部附属病院消化器内科医員

2005年　三井記念病院消化器内科医長

2006年　東京大学医学部附属病院消化器内科助手

2007年　東京大学医学部附属病院消化器内科助教

2008年　東京大学医学部附属病院消化器内科医局長

2013年　東京大学がんプロフェッショナル養成プラン(消化器内科)特任講師