TCGA study of liver cancer reveals potential targets for therapy

간암의 암 게놈 지도 연구를 통하여 치료법의 잠재적 표적을 밝혀낸다.

Posted: June 15, 2017

게재 : 2017년 6월 15일

A comprehensive analysis of hepatocellular carcinoma (HCC), the most common type of liver cancer, has revealed several genomic changes that may represent new therapeutic targets. The incidence of HCC has risen over the last 20 years and currently has a poor 5-year overall survival rate of approximately 15 percent. There are several known risk factors for HCC, including hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) infection, diabetes mellitus, obesity, and alcohol abuse. Currently only two drugs, the receptor tyrosine kinase inhibitors sorafenib and regorafenib, are approved by the Food and Drug Administration for treating advanced HCC. In part to increase the number of potential therapeutic targets, investigators from The Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network identified genomic alterations in 196 tumors that influence development of HCC, including mutations in the TERT gene promotor, mutations in the TP53 and CTNNB1 (β-catenin) genes, and elevated expression of several immune checkpoint genes.

간암 중 가장 흔한 종류인 간세포 암을 종합적으로 분석함으로써 새로운 치료의 표적이 될지도 모를 몇몇 유전체의 변화를 밝혀내었다. 간세포 암의 발병은 지난 20년에 걸쳐 증가하였고, 현재 약 15퍼센트의 5년의 전반적 생존율이라는 좋지 않은 성적을 보인다. 간세포 암의 위험요인으로 알려진 몇 가지는 B형 간염 바이러스과 C형 간염 바이러스의 감염과 진성 당뇨병, 비만 및 과도한 음주 등이다. 현재 단지 2종류의 약물만이 진행성 간세포 암 치료제로 식약청의 승인을 받았는데, 수용체 티로신 키나제 억제제인 소라페닙과 레고라페닙이다. 부분적으로나마 잠재적인 치료 표적의 수를 늘리기 위해, 암 게놈 지도 연구 네트워크의 연구자들은 TERT 유전자 조촉매의 돌연변이와 TP53과 CTNNB1 (β-카테닌) 유전자의 돌연변이 및 몇몇 면역 체크포인트 유전자의 발현의 상승을 포함한 간세포 암의 진행에 영향을 미치는 196개의 종양의 유전자 개변을 찾아내었다.

TERT promotor mutations were identified in 44 percent of the tumors studied. These mutations were associated with increased elongation of telomeres, protective tips on the ends of DNA strands that shorten with each cell division, ultimately limiting the number of times a cell can divide. The TERT promotor mutations were also strongly associated with silencing of the CDKN2A gene, a tumor suppressor gene whose protein product helps regulate the cell cycle. Together, these findings suggest that both alterations contribute to the immortality of HCC cells and that telomerase inhibitors, which are currently undergoing clinical testing, may help reverse this immortality. The TP53 gene, which is the most commonly mutated gene in cancer and encodes a tumor suppressor protein that also helps regulate the cell cycle, was mutated in 31 percent of the tumors studied, suggesting that these tumors may respond to targeted restoration of TP53 activity, a strategy currently under development. In addition, the researchers found that some tumors with normal TP53 genes exhibited low TP53 expression and overexpression of another gene, MDM4, whose protein product binds to TP53 protein and blocks its activity; small molecule inhibitors of MDM4 protein are currently available. Mutations in another significantly mutated gene, CTNNBB1, identified in 26 percent of the tumors studied, might be targeted with Wnt signaling pathway inhibitors, which are currently in development. Finally, 20 percent of HCC tumors had high levels of immune cells infiltrating the tumor and elevated expression of the immune checkpoint genes CTLA4, PD-1, and PD-L1. Given the recent success of immune checkpoint inhibitors in several cancer types, these therapies may be able to increase the responsiveness of a subset of HCCs to attack by the immune system. Findings from this TCGA Research Network study, led by David A. Wheeler, Ph.D., Baylor College of Medicine, Houston, may help inform future clinical trials aimed to improve the prognosis of this deadly disease. The analysis was published in Cell on June 15, 2017. The Cancer Genome Atlas Research Network is led by the National Cancer Institute (NCI) and the National Human Genome Research Institute, both parts of the National Institutes of Health.

TERT (텔로머라제 역전사 효소) 촉매제 변이는 우리가 연구한 종양의 44%에서 확인되었다. 이런 변이는 세포분열을 할수록 짧아지는 DNA 사슬의 끝을 보호하며, 마침내 세포가 분열할 수 있는 회수를 제한하는 염색체 길이의 신장 (늘어남)의 증가와 연관이 있다. TERT 촉매의 변이는 또한 일종의 종양 억제 유전자로, 그 단백질이 세포 주기를 조절하는데 도움이 되는 CDKN2A 유전자를 진정시키는 것과 연관성이 크다. 종합적으로 이런 발견이 시사를 하는 바는, 두 전좌 (자리바꿈)로 인하여 간세포 암세포가 죽지 않고 무한 증식하는데 기여하며, 현재 임상시험 중인 텔로머라제 억제제가 세포의 불멸성을 뒤집는데 도움이 될 수 있다. TP53 유전자는 암에서 가장 흔히 변이하는 유전자이며 세포 주기를 조절하는데도 도움을 주는 종양억제 단백질을 부호화한다. 이것은 이런 종양이 현재 개발 중인 TP53의 작용의 복원에 반응할 수 있다는 뜻이다.

덧붙여, 정상적인 TP53 유전자의 일부 종양은 낮은 TP53의 발현과 자신의 단백질 생성물이 PT53 단백질에 결합하여 그 작용을 차단하는 MDM4라는 또 다른 유전자의 과잉발현을 보인다. 그리고 MDM4 단백질의 작은 분자 억제제는 현재 사용 가능하다. CTNNBB1이라는 또 다른 현저하게 변이된 유전자의 변이는 우리가 연구가 종양의 26%에서 확인되었고, 현재 개발 중인 Wnt 신호경로 억제제와 더불어 표적으로 삼을 수 있다. 끝으로, 간세포암 종양의 20%는 종양으로 침투하는 면역세포의 수치가 높고 면역 체크포인트 유전자 CTLA4와 PD-1 및 PD-L1을 높게 발현한다. 최근 몇 종류의 암에서 면역 체크포인트 억제제의 성공을 고려할 때, 이런 치료법들은 면역체계에 의한 공격에 한 하부 간세포 암의 반응을 높일 수 있을 것이다. 텍사스 휴스턴 소재 베일러 의과대학의 데이비드 A. 휠러 박사가 주도하는 암 게놈 지도 연구 네트워크의 연구 결과는 이런 치명적인 질환의 예후를 향상시키려고 의도하는 장래의 임상시험에 정보를 줄 수 있다. 이 분석 내용은 2017년 6월 15일자 Cell지에 게재되었다. 암 게놈 지도 연구 네트워크는 국립암연구소와 국립인간게놈연구소가 주도하고 있으며, 두 기관 모두 국립보건원 소속이다.