Dabrafenib–Trametinib Combination Approved for Melanoma, Anaplastic Thyroid Cancer

다브라페닙-트라메티닙 병용요법 : 흑색종과 악성 갑상선암 치료제로 승인을 받다.

May 25, 2018, by NCI Staff

2018년 5월 25일 국립암연구소 제공

The Food and Drug Administration (FDA) recently approved the combination of two targeted drugs, dabrafenib (Tafinlar) and trametinib (Mekinist), for the treatment of two different types of cancer.

식약청은 최근에 서로 다른 두 종류의 암 치료용으로 다브라페닙(타핀라)과 트라메티닙(메키니스트)라는 두 가지의 표적 치료제의 병용요법을 승인하였다.

The first approval, announced on April 30, covers the use of the two-drug combination in some patients with advanced melanoma. The second approval, announced on May 4, covers a subset of patients with a rare and aggressive form of thyroid cancer called anaplastic thyroid cancer. The approval is the first time a therapy has been approved specifically for the treatment of anaplastic thyroid cancer.

4월 30일에 발표된 첫 번째 승인은 진행선 흑색종의 일부 환자에 대한 두 종류 약의 병용요법을 포함시킨다. 5월 4일에 발표된 두 번째 승인은 악성(역행성) 갑상선암이라 불리는 희귀하고 공격적인 종류의 갑상선암 환자의 부분집합을 포함한다. 이 승인은 특별히 악성 갑상선암 치료에 대해 치료법이 승인을 받은 첫 번째 사례이다.

For patients to be able to receive the dabrafenib–trametinib combination for either type of cancer, their tumors must have a specific mutation in a gene called BRAF. This mutation, called BRAF V600, can increase the growth and spread of cancer cells.

위의 두 가지 암 종류 중 어느 하나에 대해, 환자가 다브라페닙-트라메티닙 병용요법을 받을 수 있으려면, 자신의 종양에 BRAF라는 유전자의 특수한 변이가 있어야 한다. BRAF V600이라는 이 변이는 암세포의 증식과 확산을 증가시킬 수 있다.

Both drugs play a specific, well-understood role in attacking tumors, explained Larissa Korde, M.D., of NCI's Cancer Therapy Evaluation Program.

두 가지 약은 종양을 공격하는데 특수하고, 잘 알려진 역할을 한다고 국립암연구소의 암 치료법 평가 프로그램의 라리싸 코드 박사가 설명하였다.

"Dabrafenib inhibits the enzyme produced by the BRAF gene, which is 'turned on' in tumors that harbor mutations in the gene. But tumors can develop resistance to this drug by turning on other cell signaling pathways," Dr. Korde said. "The addition of trametinib blocks one of these pathways of resistance, leading to better activity.“

“다브라페닙은 유전자 속에 변이를 숨겨주는 종양 내에 ‘작동하는’ BRAF 유전자에 의해 만들어진 효소를 억제한다. 그러나 종양은 다른 세포 신호전달 경로를 작동함으로써 이 약에 대한 저항을 시도할 수 있다. 트라메티닙을 추가하면 이런 저항의 경로 중 하나를 차단하여, 보다 양호하게 작용하게 해준다.‘고 코드 박사가 말했다.

Using Combination Therapy Earlier in Melanoma Treatment

이전의 흑색종 치료에서 병용요법의 이용하기

FDA had previously approved the dabrafenib–trametinib combination for the treatment of BRAF mutation–positive non-small cell lung cancer and melanoma that has spread elsewhere in the body (metastasized) or that cannot be removed by surgery.

식약청은 이전에도 인체의 다른 부위로 전이되었거나 수술로 제거가 불가한 BRAF 변이 양성의 비소세포 폐암과 흑색종 치료용으로 다브라페닙과 트라메티닙 병용요법을 승인하였다.

The new approval for melanoma expands the use of the drug combination as a post-surgical, or adjuvant, treatment in patients who have cancer cells found in lymph nodes near a surgically removed tumor.

흑색종에 대한 새로운 승인은 암세포가 외과적으로 절제한 종양에 가까운 림프절에서 발견된 환자의 수술 후 치료 혹은 보조요법으로 두 종류 약의 병용요법으로 확대하였다.

In the clinical trial on which the new melanoma approval was based, which was funded by Novartis Pharmaceuticals, almost 60% of patients given the drug combination after surgery remained disease-free after 3 years, compared with about 40% of those who received a placebo combination.

노바티스 제약(주)이 자금을 지원한 새로운 흑색종 승인의 근거가 되었던 임상시험에서, 수술 후 병용요법을 투여한 환자의 약 60%가 3년 후에도 무병 상태에 있었고, 반면에 플라시보 병용요법을 받은 사람들은 40%에 머물렀다.

The combination also appeared to be safer, at least in one way, than dabrafenib alone: compared with what had been seen in earlier trials of the single drug, in this trial a smaller percentage of patients who took the combination developed a second cancer due to therapy.

병용요법은 역시 단일 약의 시험에서 나타난 결과와 비교하여, 적어도 한 면에서는 다브라페닙 단독보다 더 안전해 보인다. 이 시험에서는 병용요법을 받은 소수의 환자는 치료로 인한 두 번째 암이 발병하였다.

The second cancers seen in earlier trials of dabrafenib alone may be driven by the same pathway that trametinib blocks, said Dr. Korde. Therefore, adding trametinib could reduce the risk of this side effect, she explained.

다브라페닙 단독의 이전의 시험에서 나타난 두 번째 암은 트라메티닙이 차단한 동일 경로로 생겼을 수 있다. 따라서 트라메티닙을 추가함으로써 이 부작용의 위험도를 줄일 수 있었다고 코드 박사가 말했다.

The most common side effects from the two-drug combination are fever, fatigue, and nausea.

두 종류 약의 병용요법의 가장 흔한 부작용은 발열과 피로 및 구역질이었다.

A Meaningful Treatment Option for a Rare Cancer

희귀 암에 대한 의미 있는 치료 선택지

The approval for anaplastic thyroid cancer was based on results from a clinical trial that enrolled patients with any one of nine types of cancer with a BRAF V600 mutation. Out of 23 patients with anaplastic thyroid cancer enrolled in that trial, which was also funded by Novartis, 57% had at least some reduction in the size of their tumors during treatment, and 4% saw their tumors disappear completely.

악성(역행성) 갑상선암에 대한 승인은 BRAF V600 변이가 있는 9종류의 암 중 어느 한 종류에 걸린 환자들을 등록시킨 한 임상시험의 결과에 근거하였다. 노바티스 사가 자금지원을 한 그 임상시험에 등록한 악성 갑상선암 환자 23명 중, 57%가 치료 중에 최소한 자신의 암의 크기가 다소 줄었고, 4%는 종양이 완전히 사라졌다.

So-called basket trials, such as NCI-MATCH, which recruit patients based on the molecular makeup of their tumors instead of where in the body the cancer arose, are growing more common in the era of targeted therapies.

인체에서 암이 발병한 부위 대신에 종양의 분자 구성에 근거하여 환자를 뽑는 NCI-MATCH 같은 소위 임상연구 디자인(basket trial)은 표적요법 분야에서 점차 흔한 사례가 되고 있다.

In a paper published in the Journal of Clinical Oncology before the FDA approval, the study authors estimated that 80% of patients who received dabrafenib and trametinib would be alive a year after treatment started. In comparison, only about 20% to 40% of patients with anaplastic thyroid cancer live for a year after diagnosis when given other therapies, such as radiation or chemotherapy. The researchers will keep following the trial participants to measure survival rates at 1 year and beyond.

식약청의 승인 이전에 임상 종양학 저널에 발표된 한 논문에서, 연구 저자들은 다브라페닙과 트라메티닙 치료를 받은 환자의 80%가 치료 개시 후 1년을 생존할 것이라고 추정하였다. 이에 비해, 방사선이나 화학요법 같은 다른 치료를 했을 때 악성 갑상선암 환자의 약 20% 내지 40%만이 진단 후 1년을 생존한다. 연구자들은 1년 이후의 생존율을 측정하기 위해 시험 참가자들을 추적할 것이다.

"A significant subpopulation of patients with anaplastic thyroid cancer now have a very meaningful treatment option, and for us that is a really big deal, because this disease has a grim prognosis," commented Barbara Murphy, M.D., director of Head and Neck Oncology at Vanderbilt-Ingram Cancer Center, who was not involved in the trial.

“악성 갑상선암 환자의 상당수의 특정군은 이제 아주 의미 있는 치료 선택지를 가지게 되었고, 이 암은 예후가 너무 나쁘기 때문에 우리 연구자들에게도 이것은 정말 큰 일”이라고 이 시험에 관여하지 않은, 반더빌트-인그램 암센터의 두경부 종양학 책임자인 바브라 머피 박사가 언급하였다.

About one in four anaplastic thyroid cancers carry a BRAF V600 mutation, she said, and testing for this mutation will rapidly become part of standard care for patients with this cancer.

악성 갑상선암 환자의 4명 중 1명은 BRAF V600 변이를 갖고 있고, 이 변이에 대한 검사는 이 암 환자에 대한 표준 치료의 일부가 될 것이라고 그녀가 말했다.

A Molecular Approach to Trial Design

임상시험 디자인에 분자적 접근

The trial that led to the approval for anaplastic thyroid cancer "is a really phenomenal example of how these rare tumors are well-served by a rational approach to therapeutic investigation," in which drugs are tested based on the knowledge of specific molecular pathways that can drive cancer, said Dr. Murphy.

악성 갑상선암에 대한 약물의 승인으로 이끌어 낸 시험은 이런 희귀 암이 합리적인 치료 연구를 통하여 잘 관리되었는지를 보여주는 놀라운 예이다. 이 치료 연구에서는, 암을 만들 수 있는 특수한 분자의 경로에 관한 지식에 근거하여 약물을 테스트를 한다.

"For uncommon tumors, you're never going to be able to accrue enough patients for a large randomized phase 3 trial. But basket trials serve these patients with rare cancers well," she added.

희귀 암의 경우, 대형 무작위 3상 시험을 할 만큼 충분한 환자들을 결코 모을 수 없다. 그러나 basket trial은 이런 희귀 암 환자들에게 기여를 한다.

Dr. Murphy is hopeful that as more basket trials are conducted, oncologists in the community will be more willing to suggest them to their patients with rare cancers. These patients have had few opportunities to join trials in the past, and it’s important that oncologists refer these patients to the hospitals running such studies, she continued.

머피 박사는, 더 많은 basket trial을 행함에 따라 이 분야의 종양 전문의들은 희귀 암 환자들에게 이 basket trial에 더 만ㄹ이 참여하도록 권할 것이라고 희망을 걸고 있다. 이런 희귀 암 환자들은 과거에는 임상시험에 참가할 기회조차 없었다. 그리고 종양 전문의들이 이런 환자들에게 그런 연구를 하는 병원을 소개한다는 것은 정말 중요하다고 머피 박사가 말했다.

"Basket trials can identify therapies for rare tumors, but patients have to be referred to studies to allow those results to accumulate," said Dr. Murphy

“Basket trial은 희귀 암에 대한 치료법을 찾아낼 수 있지만, 이런 결과를 축적하려면 환자들이 이런 연구에 소개를 받아야만 한다.‘고 머피 박사가 말했다.

Results from ongoing clinical trials may also answer questions about targeting BRAF and associated pathways in melanoma, Dr. Korde said. For example, nivolumab (Opdivo), a type of immunotherapy called an immune checkpoint inhibitor, received FDA approval in December 2017 for use as an adjuvant therapy in melanoma.

진행 중인 임상시험 중 어떤 것은 BRAF를 표적 삼기와 흑색종의 관련된 경로에 대한 의문에 답을 제공할 수 있을지 모른다고 코드 박사가 말했다. 예를 들면, 일종의 면역 체크포인트 억제제인 니볼루맙(상표명 : 옵디보)은 흑색종에 대한 보조요법(수술 후에 하는 치료법)의 용도로 2017년 12월에 식약청 승인을 받았다.

Both nivolumab and the dabrafenib–trametinib combination are effective therapies in melanoma, she continued, "[but] for patients with a BRAF mutation, we don’t know whether it is better to start with one or the other of these treatments," said Dr. Korde.

니볼루맙과 다브라페닙-트라메티닙 병용요법 모두 흑색종에 효과적인 치료법이지만, BRAF 변이 환자들에게는, 이 치료법 중 어느 것으로 시작해야 좋은지 여부를 아직 모른다고 코드 박사가 말했다.

Researchers are also looking into launching trials targeting other mechanisms of drug resistance in these BRAF mutant tumors, which can arise even with the addition of trametinib.

연구자들은 트라메티닙의 추가만으로도 발생할 수 있는, BRAF 변이 종양에서 약물 저항의 다른 메커니즘을 표적 삼는 시험을 추진하기를 기대하고 있다.

"As we learn more about what specific gene alterations or characteristics drive cancers to grow, we will likely see more drug approvals based on molecular traits," concluded Dr. Korde.

“어떤 특이 유전자 변화나 특징이 암을 자라도록 하는지에 대해 우리가 더 많이 배울수록, 분자의 특징에 근거한 더 많은 약물의 승인을 보게 될 것”이라고 코드 박사가 말했다.