원문
Regorafenib Becomes First FDA-Approved Drug for Liver Cancer in Nearly a Decade
May 24, 2017, by NCI Staff
Regorafenib inhibits several different types of proteins known as kinases, which help control cellular activity, including VEGFR-1, VEGFR-2, and VEGFR-3.
On April 27, the Food and Drug Administration (FDA) approved regorafenib (Stivarga®) for some patients with hepatocellular carcinoma (HCC), the most common form of liver cancer. The expanded approval is for the treatment of patients with HCC whose tumors have stopped responding to a similar targeted therapy, sorafenib (Nexavar®).
The action by FDA makes regorafenib—which is also approved for use in some patients with some gastrointestinal cancers—the first new therapy approved for liver cancer in nearly a decade.
In November 2007, sorafenib became the first-ever FDA-approved drug for liver cancer. The approval was for patients with HCC that cannot be removed by surgery.
Both regorafenib and sorafenib are kinase inhibitors, drugs that block enzymes that control cell division and proliferation. In fact, “the drug and the mechanism of action of regorafenib are almost identical to sorafenib,” said Tim Greten, M.D., of the Thoracic and Gastrointestinal Oncology Branch of NCI’s Center for Cancer Research. “So it’s not something that’s completely new.”
In the time since sorafenib was approved there have been several phase III trials for treatments of liver cancers that have had negative results, Dr. Greten said.
“So having a positive trial result with an FDA approval is a significant advancement in the field,” he explained.
Clinical Trial Results
The approval was based on the results of a phase III clinical trial of 573 patients whose HCC had progressed after treatment with sorafenib. The patients were randomly assigned to receive either regorafenib or, because no systemic treatments have been available for such patients, a placebo.
Median overall survival in the trial was 10.6 months for patients who received regorafenib, compared with 7.8 months for patients in the placebo group. Median progression-free survival was 3.1 months and 1.5 months, respectively. The overall response rate, or percentage of patients whose tumors shrank at least partially after treatment, was 11% for the patients who took regorafenib and 4% for those who took the placebo.
The most common severe adverse events for patients who took regorafenib included hypertension, hand-foot skin reaction, and fatigue. Regorafenib was approved with a black box warning for liver damage (hepatotoxicity), and FDA warned the drug is associated with other serious side effects, including infections, heavy bleeding, and wound healing complications.
“The increase in overall survival by 3 months is an important finding for these patients,” said Dr. Greten, who was not involved in the study that led to the approval. Unfortunately, participating centers were not required to collect tumor biopsies, he continued, “which would have been helpful for follow-up studies and to understand what’s happening on a molecular level, to see if there are biomarkers for response.”
Patients in this trial are a select group, Dr. Greten cautioned, because they could tolerate sorafenib’s side effects.
“We know that sorafenib is not very well tolerated by many patients,” he said. “So now there is the question of how many patients outside of a clinical trial will benefit from regorafenib, because some of them won’t be able to tolerate first-line treatment with sorafenib.”
Testing Other Treatments
Other potential treatments for liver cancer may be on the horizon. Several immunotherapy agents, for example, are being tested in clinical trials.
In March 2017, Dr. Greten and his colleagues published positive results from a clinical study in patients with advanced HCC that tested whether the immune checkpoint inhibitor tremelimumab could be safely combined with radiofrequency ablation, which is used in some patients with small liver tumors. The researchers think that ablation may be able to trigger the immune system to target tumor cells and that checkpoint inhibitors could enhance this effect.
Other checkpoint inhibitors, including nivolumab (Opdivo®), are being tested in clinical trials for patients with advanced HCC who had previously received sorafenib.
One phase III trial is also being conducted that is testing nivolumab against sorafenib as a first-line treatment in patients with advanced HCC.
번역문
레고라페닙은 거의 10년만에 간암 치료제로 FDA가 승인한 첫 번째 약이다.
2017년 5월 24일 : 국립암연구소 제공
(개념 요약)
레고라페닙은 키나아제라고 알려진 여러 가지 다른 유형의 단백질을 억제하여, VEGFR(혈관 내피/상피 성장인자 수용체)-1, VEGFR-2 및 VEGFR-3을 포함한 세포 활동을 제어한다.
4월 27일, 식품의약품안전청(FDA)은 간암의 가장 흔한 형태인 간세포 암의 일부 환자에 대해 레고라페닙(상표명 : 스티바가)을 승인했다. 이와 유사한 표적 치료제인 소라페닙(상표명 ; 넥사바)에 대한 종양 반응을 중단한 간세포 암 환자 치료에 대한 승인이 확대되었다.
일부 소화관 계통의 암 환자용으로 승인을 한 레고라페닙에 대한 식약청이 취한 행동은 레고라페닙을 거의 10년 만에 간암에 대해 승인을 한 첫 번째 치료법으로 만들었다.
2007년 11월, 소라페닙은 FDA가 승인한 간암 약품 중 첫 번째가 되었다. 수술로 제거할 수 없는 간세포 암 환자들에 대한 승인이었다.
레고라페닙과 소라페닙은 키나아제 억제제이며 세포 분열과 확산을 조절하는 효소를 차단하는 약물이다. 사실, 레고라페닙의 약과 작용의 메커니즘은 소라페닙과 거의 같다. 따라서 완전히 새로운 것은 아니다." 라고 국립암연구소 암 연구센터의 흉부 및 소화기계 종양학과의 팀 그레텐 박사가 말했다.
소라페니브가 승인된 이후, 간암 치료에 대한 3단계 임상실험이 여러 번 있었지만 부정적인 결과를 얻었다고 그레텐 박사는 말했다.
"따라서 FDA의 승인으로 긍정적인 시험 결과로 FDA 승인을 받은 것은 그 분야에서 중요한 발전이다."라고 그가 설명했다.
임상시험의 결과
이 승인은 소라페닙으로 치료한 후 간세포 암이 진행된 573명의 환자들에 대한 3상 임상시험 결과를 근거로 했다. 환자들은 그런 환자의 치료용으로 사용 가능한 전신요법 치료제가 없었기 때문에, 무작위로 레고라페닙이나 플라시보(위약/가짜 약)를 투여 받도록 배정되었다.
레고라페닙 그룹 환자의 경우 중앙값 전체수명이 10.6개월로, 위약 그룹 환자의 경우 7.8개월과 비교된다. 중앙값 무 진행 생존기간은 각각 3.1개월과 1.5개월이었다. 치료 후 최소한 부분적으로는 종양이 줄어들었던 환자의 전체 반응률(%)은 레고라페닙을 복용한 환자는 11%, 위약을 복용한 환자는 4%였다.
레고라페닙을 복용한 환자에게 가장 흔한 심각한 부작용으로는 고혈압, 손발 피부 반응, 피로 등이 있었다. 레고라페닙은 간 손상(간 독성)에 대한 블랙박스 경고(처방약물에 부착된 검은색 테두리에 둘러싸인 경고로, 심각한 또는 생명을 위협하는 효과를 유발할 수 있음을 나타낸다.)의 조건부로 승인되었으며 FDA는 이 약이 감염, 과다 출혈, 상처 치유 합병증을 포함한 다른 심각한 부작용과 관련이 있다고 경고했다.
"3개월의 전반적인 생존 증가는 이러한 환자들에게 중요한 발견입니다,"라고 승인을 이끌어 낸 연구에 참여하지 않은 그레텐 박사는 말했다. 안타깝게도, 참여 병원들은 후속 연구에 도움이 되었을 뻔하고, 분자 수준에서 무슨 일이 일어나고 있는지, 반응에 대한 바이오 마커가 있는지 알아보는 데 도움이 되었을 종양 생체검사(의 표본)들을 수집하라는 요구를 받지 않았다.
이번 시험에 참가한 환자들은 소라페닙의 부작용을 견딜 수 있었기 때문에 무작위 집단이 아니라 하나의 선택된 집단(따라서 공정한 시험이 안 될 수 도 있다는 것)이라고 그레텐 박사는 경고했다..
"우리는 소라페닙이 (독성 때문에) 많은 환자들 쉽게 견디어 낼 수 있는 약이 아니라는 것을 알고 있다,"라고 그는 말했다. "따라서 소라페닙의 임상실험을 하지 않았던 환자 중 몇 명이 레고라페닙의 혜택을 받을지에 대한 의문이 있다. 그들 중 일부는 소라페닙을 사용한 일차 치료를 견디어 낼 수 없을 것이기 때문이다.“
다른 치료법의 테스트
간암에 대한 다른 가능성 있는 치료법들이 곧 선보일 것이다. 예를 들어, 몇몇 면역치료제들이 임상시험에서 시험 중이다.
2017년 3월, 그레텐 박사와 그의 동료들은 면역 체크포인트 억제제 트레멜리무맙이 일부 작은 크기의 간 종양 환자들에 사용되는 고주파 절제와 병용으로 안전하게 사용될 수 있는지 여부를 테스트한 진행성 간세포 암 환자에 대한 임상시험에서 얻은 긍정적인 결과를 발표하였다. 연구자들은 절제술이 종양 세포를 표적으로 삼는 면역 체계를 촉발할 수 있고 또한 체크포인트 억제제가 이런 효과를 높일 수 있다고 생각한다.
니볼루맙 (상표명 : 옵디보)을 포함한 다른 체크포인트 억제제가 이전에 소라페닙의 투여를 받았던 진행성 간세포 암 환자 대상으로 임상시험에서 테스트 중이다.
한 3상 시험에서도 진행성 간세포 암 환자에 대한 1차 치료제로서 소라페닙을 대신하여 니볼루맙을 테스트 중이다.