Stimulating the Immune System Shrinks Some Slow-Growing Lymphomas

면역체계의 자극으로 일부 (성장이) 느린 림프종의 크기를 줄인다.

September 26, 2018, by NCI Staff

2018년 9월 28일 : 국립암연구소 제공

(개념 설명)

A treatment approach that incorporates a drug that spurs the activity of immune cells called dendritic cells, has shown efficacy in two small clinical trials.

수지상세포라는 면역세포의 활동을 촉진시키는 약을 포함한 치료 시도는 두 번의 작은 임상시험에서 효험을 보여주었다.

In a small clinical trial, the combination of low-dose radiation and a compound that stimulates the immune system shrank tumors in most patients with slow-growing (indolent) B-cell lymphomas.

Even though the compound, called SD-101, was injected directly into a single tumor (a procedure called in situ vaccination), tumors elsewhere in the body frequently shrank as well, indicating that the immune-stimulating compound helped to induce a body-wide, or systemic, immune response.

The findings were published August 28 in Cancer Discovery.

No serious side effects were reported during the trial. Although limiting treatment-related side effects is always important, the study’s lead investigator, Ronald Levy, M.D., of Stanford University, explained that it’s particularly important in people with indolent lymphomas, because they usually live for years after diagnosis without their cancer progressing or causing serious symptoms. If patients are going to receive treatment before symptoms arise or any evidence of their disease progressing, Dr. Levy added, it shouldn’t negatively affect their quality of life.

Christopher Melani, M.D., of NCI’s Center for Cancer Research, who was not involved with the trial, noted that the trial’s findings were promising. He explained that a small number of people with indolent lymphoma do go into remission spontaneously.

“But the degree of responses seen with this combination of the vaccine and radiation was much higher than would be expected by either spontaneous remission or focal radiation therapy [alone],” he added.

한 소규모 임상 시험에서, 저 선량 방사선과 면역 체계를 자극하는 화합물의 조합(병용 치료)은 느리게 성장하는 (나쁜) B 세포 림프구를 가진 대부분의 환자들의 종양을 줄였다.

SD-101이라는 이 화합물은 단일 종양에 직접 주입되었지만, 신체의 다른 곳에서도 종종 종양들이 줄어들어 면역 자극 화합물이 몸 전체 혹은 전신의 면역 반응을 유도하는데 도움을 준다는 것을 보여준다.

이 연구 결과는 8월 28일 Cancer Discovery지에 발표되었다.

시험 중에 심각한 부작용은 보고되지 않았다. 치료와 관련된 부작용의 제한이 항상 중요하지만, 이 연구의 수석 조사원인 스탠포드 대학의 로널드 리바이 박사는 이들은 진단 후에도 암이 진행되거나 혹은 심한 증상을 일으키지 않고 수년 동안 생존하기 때문에 성장이 느린 림프종 환자에게는 특히 중요하다고 설명했다. 리바이 박사는 환자들이 증상이 나타나거나 혹은 질병이 진행된다는 어떤 증거도 얻기 전에 치료를 받게 된다면 환자의 삶의 질에 부정적인 영향은 아니라고 덧붙였다.

임상시험에 관여하지 않은 국립암연구소의 크리스토퍼 멜라니 박사는 이번 시험의 결과가 유망하다고 말했다. 그는 성장이 느린 림프종에 걸린 소수의 사람들이 즉시 관해로 들어간다고 설명했다.

"그러나 이러한 백신과 방사선의 조합으로 나타난 반응의 정도는 동시 관해나 중심 방사선요법[단독]에서 예상했던 것보다 훨씬 높았다."고 그가 덧붙였다.

Instead of Watching and Waiting

Slow-growing, low-grade B-cell lymphomas can include subtypes such as follicular lymphoma, marginal zone lymphoma, and cutaneous B-cell lymphoma. No current treatments can eliminate these lymphomas entirely, explained Dr. Levy. Available treatments, including chemotherapy and targeted therapies, can only slow disease progression.

Because the available treatments can have side effects, doctors often suggest a “watch and wait” approach for people with indolent lymphoma who aren’t experiencing symptoms. In this approach, treatment is delayed until symptoms worsen or imaging shows that the cancer is progressing, said Dr. Melani.

Studies have not shown that giving these therapies early, before an indolent lymphoma progresses, extends how long patients live. But “it can be hard for some patients to be diagnosed with a cancer and be told 'we're not going to do anything about it yet,” he added.

For their trial, Dr. Levy and his colleagues enrolled 29 patients with indolent B-cell lymphomas whose tumors were being monitored but not treated. Most participants (21) had follicular lymphoma.

All participants received a low dose of radiation to their largest tumor, followed by injections of SD-101 into the same tumor once a week for 5 weeks. This process is called in situ vaccination because the injections are given directly into the tumor tissue.

SD-101 contains a synthetic version of a substance that is released by the immune system during an infection by some bacteria or viruses. When immune cells called dendritic cells detect SD-101, they undergo a maturation process and alert other immune cells to the presence of a threat.

The delivery of radiation to the tumors before SD-101 is injected destroys some of the lymphoma cells, causing them to release proteins that can be identified by the immune system (called antigens). Dendritic cells, alerted by the presence of SD-101, can take up these antigens and show them to other immune cells, which then travel through the bloodstream and identify and kill lymphoma cells elsewhere in the body.

The trial was funded by NCI and Dynavax Corporation, the manufacturer of SD-101.

보고 기다리는 대신

저성장, 저등급 B-세포 림프종은 여포성 림프종과 변연부 림프종, 피하 B-세포 림프종과 같은 하위 유형을 포함할 수 있다. 현재 어떤 치료법으로도 이러한 림프구를 완전히 제거할 수 없다고 레비 박사는 설명했다. 화학요법과 표적요법을 포함한 이용 가능한 치료법은 질병의 진행을 느리게 할 뿐이다.

이용 가능한 치료법은 부작용을 일으킬 수 있기 때문에, 의사들은 종종 증상을 겪지 않은 진행이 느린 림프종을 앓고 있는 사람들에게 "주시와 대기" 접근법을 제안한다. "이 접근방식에서, 증상이 악화되거나 화상검사의 영상이 암이 진행 중임을 보여줄 때까지 치료는 연기된다."고 멜라니 박사는 말했다.

연구에서는, 이러한 치료법을 진행이 느린 림프종이 진행되기 전에, 조기에 제공하는 것이 환자들의 생존을 연장시킨다는 것을 보여주지 못하고 있다. 그러나 "일부 환자들이 암 진단을 받고 아직 아무것도 하지 않을 것이라는 말을 듣는 것은 어려울 수 있다."고 그가 덧붙여 말했다.

그들의 실험을 위해, 레비 박사와 그의 동료들은 종양을 관찰하고 있지만 치료는 하지 않은 느린 B 세포 림프종 환자 29명을 등록했다. 대부분의 참가자들은 여포성 림프종을 앓고 있었다.

모든 참가자들은 그들의 가장 큰 종양에 대해 적은 양의 방사선을 받았고, 그 후 5주 동안 일주일에 한 번씩 SD-101을 동일한 종양에 주입했다. 이 과정은 주사를 종양 조직으로 직접 투여하기 때문에 발생 부위 예방접종이라고 부른다.

SD-101은 일부 박테리아나 바이러스에 의한 감염된 동안 면역체계에서 방출되는 물질의 합성형을 포함한다. 수지상세포라 불리는 면역세포가 SD-101을 탐지할 때, 그들은 성숙과정을 거치고 위협이 되는 존재에 대해 다른 면역세포에게 경고한다.

SD-101를 주입하기 전에 종양에 방사선이 전달되면, 림프종 세포의 일부가 파괴되어 면역체계에 의해 식별될 수 있는 단백질(항원이라 부른다)을 방출하게 된다. SD-101의 존재에 의해 경고를 받은 수지상세포는 항원을 취해서 다른 면역세포에게 보여줄 수 있으며, 그 세포들은 혈류를 통해 이동하며 신체 다른 곳에 있는 림프종 세포를 식별하고 죽인다.

그 시험은 SD-101의 제조사인 다이나백스 코퍼레이션과 국립암연구소의 자금 지원을 받았다.

Triggering an Immune Response

Because radiation alone is known to shrink low-grade lymphomas, all participants were expected to receive some benefit from the treatment, explained Dr. Levy.

As expected, the treated tumor shrank in 26 of the 29 participants. In 7 patients, the treated tumor shrank enough to be considered a partial response. One patient’s tumor disappeared entirely (a complete response).

Tumors elsewhere in the body also shrank in 25 participants. People whose treated tumors shrank substantially also tended to have the strongest responses at tumors elsewhere in the body. Five of these 25 patients had a partial response, and one had a complete response.

Patients whose tumors shrank tended to have an increase in two types of immune cells involved in attacking tumor cells and a decrease in a type of cell that can suppress the immune response.

The most common side effects after the SD-101 injections were flu-like symptoms, including chills, headache, and fever, that lasted for a day or two. No serious side effects were seen. One patient discontinued treatment because of a fever and confusion, which improved quickly after treatment was stopped.

면역 반응 유발하기

레비 박사는 방사능만으로도 저 등급 림프종을 줄일 수 있는 것으로 알려져 있기 때문에 모든 참가자들에게는 이 치료로부터 어느 정도 혜택을 받을 것으로 기대한다고 설명했다.

예상했던 대로, 치료를 한 종양은 29명의 참가자들 중 26명이 줄어들었다. 7명의 환자들 중에서, 치료를 한 종양은 부분 반응으로 여겨질 정도로 충분히 줄어들었다. 한 환자의 종양은 완전히 사라졌다

25명의 참가자가 신체 다른 곳에서도 종양이 줄어들었다. 종양을 치료한 사람들은 신체 다른 곳에서도 종양에 가장 강한 반응을 보이는 경향이 있다. 이 25명의 환자 중 5명은 부분 반응을 보였고, 1명은 완전 반응을 보였다.

종양이 줄어든 환자들은 종양 세포에 대한 공격과 관련된 두 종류의 면역 세포와 면역 반응을 억제할 수 있는 한 종류의 세포가 줄어드는 경향이 있다.

SD-101 주사 이후 가장 흔한 부작용은 감기, 두통, 발열 등 하루나 이틀 동안 지속되는 독감 같은 증상이었다. 심각한 부작용은 나타나지 않았다. 한 환자는 열과 혼란으로 치료를 중단했는데 치료 중단 후 빠르게 호전되었다.

Finding the Best Combinations for Immunotherapy

These results “were tantalizing, but not yet good enough,” said Dr. Levy. Only about 25% of participants had their tumors shrink substantially. “We think we can do better by adding additional immune-stimulating agents to the platform that we've established here,” he continued.

Dr. Levy and his colleagues are conducting two additional early-phase trials of SD-101 in people with indolent lymphoma. One is adding the targeted therapy ibrutinib (Imbruvica) to SD-101 and radiation for patients who have already received treatment for their lymphoma. The second is testing an antibody that stimulates T cells, in addition to SD-101 and radiation, for patients who have opted for a watch-and-wait approach.

Other researchers are investigating the in situ vaccination approach in other cancer types. In another small clinical trial published alongside the lymphoma study, tumors shrank in 7 of 9 patients with advanced melanoma who received the combination of SD-101 injections and the immune checkpoint inhibitor pembrolizumab (Keytruda).

None of these patients had received pembrolizumab previously, and the response rate exceeded what is typically seen with pembrolizumab alone, the trial investigators noted. Two patients had a complete response to the combination therapy.

Other ongoing studies are also testing different immune-system stimulants—injected into tumors or given through the bloodstream—in other cancer types. “We’re still trying to figure out the best [treatment] combinations for immunotherapy; it’s a very active area of research,” concluded Dr. Melani.

면역요법을 위한 최상의 조합 찾기

이러한 결과는 "감동적이었지만 아직 충분히 좋지는 않았다"고 레비 박사는 말했다. 약 25%의 참가자들만이 그들의 종양이 상당히 줄어들었다. "우리는 우리가 이곳에서 만든 플랫폼에 면역억제제를 추가함으로써 우리가 더 잘 할 수 있다고 생각한다,"라고 그는 말했다.

레비 박사와 그의 동료들은 느린 림프종의 환자들 대상으로 SD-101에 대한 두 번의 추가적인 초기 단계 시험(1~2상 시험)을 수행하고 있다. 하나는 이미 림프종 치료를 받은 환자를 위해 표적 치료법인 이브루티닙 (상표명 : 임브루비카)과 방사선 치료를 추가하는 것이다. 두 번째는 감시 및 대기 방식을 선택한 환자를 위해 SD-101과 방사선 외에 T 세포를 자극하는 항체를 테스트하는 것이다.

다른 연구원들은 다른 종류의 암에서 발생 부위 백신 접종 방법을 연구하고 있다. 림프종 연구와 함께 발표된 또 다른 작은 임상 시험에서, 종양은 SD-101 주사와 면역 체크포인트 억제제(상표명 : 키트루다)의 조합을 받은 9명의 환자 중 7명이 줄어들었다.

이들 환자 중 어느 누구도 이전에 펨브롤리주맙을 받은 적이 없으며, 반응률은 펨블롤리주맙 단독 치료에서 보인 효능을 능가했다고, 시험의 조사원들은 지적했다. 두 명의 환자는 병행(조합) 요법에 완전 반응을 보였다.

다른 진행 중인 연구들도 종양에 주입하거나 혈류를 통해 다른 종류의 암에 대해 다른 면역 체계 자극제를 시험하고 있다. "우리는 여전히 면역 치료를 위한 최상의 조합을 알아내려고 노력하고 있다. 그것은 매우 적극적인 연구 분야이다."라고 멜라니 박사는 말했다.