신장암 치료는 HIF-2의 표적 삼기의 잠재성을 강조한다.

2016년 9월 29일 : 국립암연구소

그림설명(도면생략)

세포 주변의 산소 레벨이 떨어지면서, HIF-2α는 세포 핵에 축적되어 ARNT 단백질에 결합되어 HIF-2 전사 인자를 형성한다. HIF-2는 종양 발병을 촉진시킬 수 있는 유전자의 전사를 관리한다.

두 가지 새로운 연구는 새로운 종류의 약물이 가장 흔한 신장 암인 투명세포 신장 암의 분자 추동체의 활동을 차단할 수 있다는 것을 보여준다. 두 연구 모두 9월 5일 네이처에 게재되었다.

이 약은 종양 성장을 촉진시킬 수 있는 유전자 그룹의 활동을 조절하는 전사 인자인 HIF-2를 표적으로 삼는다. 두 연구 모두에서, HIF-2 표적 약물은 인간에서 유래한 ccRCC(신세포 암) 종양을 감소시켰다.

그리고 텍사스 대학교 사우스웨스턴 해롤드 C. 시몬스 종합 암 센터에서 행해진 연구 중 하나에서, HIF-2 억제제는 현재 신장 암을 치료하도록 승인된 표적 치료제인 수니티닙보다 생쥐 모델 시험에서 더 효과적이었다. "현재의 관리 기준인 수니티닙보다 더 강력한 것 외에도, HIF-2 억제제는 수니티닙 치료 이후에 진행된 종양에서 활성을 보였다"고 이 연구의 수석 저자인 제임스 브루가롤라스가 말했다.

다른 연구가 실시된 UT 사우스웨스턴과 다나-파버 암 연구소의 연구원들은 신장 암에 대한 두 개의 국립암연구소의 특수 연구 프로그램들을 이끌고 있다.

HIF-2α로의 길

ccRCC 종양 발병에서 흔히 발생하는 현상은 HIF-2 전사인자를 만들기 위해 서로 결합하는 두 개의 단백질 중 하나인 HIF-2α의 수치가 증가된다. HIF-2의 과잉행동성은 종양 억제 유전자인 VHL의 돌연변이의 결과라고 두 연구 중 어디에도 관여하지 않은 국립암연구소의 암 연구 센터의 비뇨기 종양학과의 책임자인 마스톤 라인한 박사가 설명했다.

20여 년 전, NCI의 라인한 박사와 그의 동료들은 VHL 유전자를 확인했고 신장 암에 대한 그것의 중요한 역할을 찾아내었다.

HIF 단백질은 세포가 저산소증이라는 충분한 산소에 접근하지 못하는 상황에서 생존하도록 돕는다. HIF-2는 새로운 혈관의 개발을 촉진하는 유전자와 적혈구 생성을 촉진하는 에리트로포이에틴을 켜는 등 여러 가지 방법으로 저 산소 세포의 생존을 돕는다.

ccRCC에서의 그들의 역할 때문에, HIF 단백질은 오랫동안 연구자들이 오랫동안 연구대상이었다. 그러나 불행하게도, HIF-2와 같은 단백질은 약물과의 결합에 필요한 전형적인 특징들이 부족하기 때문에, 전통적으로 그것들은 "약물로 표적을 삼을 수 없는" 것으로 간주되어 왔다고 브루가롤라 박사는 말했다.

그러나 지난 20년 동안 UT 사우스웨스턴 연구소의 리차드 브루익 박사와 케빈 가드너 박사는 HIF-2α의 구조를 상세히 설명하기 위해 일련의 연구를 수행했고, 잠재적인 약물 표적로서 "사용될 수 있는 단백질의 구멍"을 확인했다. 브루가롤라스 박사가 말하기를, 그들의 작업의 결과는 HIF-2α에서 이 사이트를 표적으로 삼는는 몇몇 약물의 개발이었다. 이 약품들은 펠로톤 테라퓨틱스사에서 허가를 받았으며, 이 약품들 중 하나인 PT2385를 여러 초기 임상 실험에서 시험하고 있다.

종양의 수축

두 가지의 “네이쳐”라는 연구는 모두 PT2389를 포함했는데, HIF-2 억제제는 PT2385와 밀접한 연관이 있다. 그들의 연구에서, Brugarolas 박사와 그의 동료들은 PT2399를 환자에서 파생된 이종이식, 즉 PDX라고 불리는 암세포가 진행된 쥐 모델로 실험했는데, 이것은 다른 쥐 모델보다 인간의 종양이 어떻게 작용하는지를 더 가깝게 모방한다.

PT2399를 투여 받은 쥐와 수니티닙을 투여 받은 쥐를 비교했다. PT2399 치료는 수니티닙보다 종양 크기를 더 크게 줄였고 독성이 덜한 것으로 보인다고 그들은 전했다.

다나-파버 SPORE가 주도한 두 번째 연구에서 PT2399로 치료한 결과 PDX 모델을 포함한 전이성 ccRCC의 마우스 모델에서도 종양이 줄었다.

양 팀 모두 이 약이 항종양 효과를 어떻게 발휘하고 있는지 알아내기 위해 노력했다. UT 사우스웨스턴 팀은, 예를 들어, HIF-2 복합체의 두 단백질이 분해되는 것을 보여주면서, 그 약이 의도한 목표에 영향을 주고 있다는 것을 확인했다. 그리고 비활성 VHL 유전자를 가진 ccRCC 세포주株와 관련된 실험에서, Dana-Farber 주도의 연구팀은 PT2399를 이용한 치료로 HIF-2에 의해 제어되는 몇몇 유전자의 활성화에 지장을 주었다.

치료 내성과 잠재적 바이오마커

두 연구 모두 다른 표적요법을 괴롭혀온 문제 즉 치료 내성이라는 문제점을 부각시켰다.

PT2399에 대한 내성은 약물이 에릴로포이에틴의 순환 수치 감소와 같은 표적을 맞추었다는 증거가 있을 때에도 발생했다. 그리고 ccRCC 세포 주에서 다나-파버 팀은 생존을 위해 HIF-2에 의존하는 것으로 알려진 세포 라인에서도 이 약에 대한 "가변적 민감성"이 있다는 것을 발견했다.

그러나 UT 사우스웨스턴 조사관들은 HIF-2α와 HIF-1β라는 HIF-2 억제제에 대한 내성의 원인이 될 수 있는 잠재적 메커니즘을 규명했는데, 그것은 PT2399로 치료했음에도 불구하고 HIF-2α를 HIF-2를 형성하기 위해 결합하여 그 두 개를 묶어둘 수 있게 하는 단백질이다.

두 팀 모두 이 약에 반응할 가능성이 있는 환자를 밝혀낼 수 있는 바이오마커도 찾아냈다. 그러한 바이오 마커는 표적 치료법의 개발에서 점점 더 중요한 요소다.

예를 들어, 두 팀 모두 PT2399에 대한 더 나은 반응이 HIF-2α의 더 높은 종양 수치와 관련이 있다는 것을 보여주었다. 그리고 다나-파버 팀의 수석 저자 윌리엄 카엘린 주니어와 그의 동료들은 TP53 유전자에 돌연변이가 있는 ccRCC 세포 주들- 종종 "유전체 보호자"라고 불리는 다른 종양 억제기가 PT2399에 대한 내성을 발달시켰다고 보고했다.

이 연구결과는, ccRCC를 가진 환자들에게 HIF-2 표적 치료법을 사용하는 것이 "HIF-2α 활동 및 [TP53] 상태의 측정치를 포함한 예측 바이오마커를 요구할 것"이라는 것을 시사하고 있다.

치료 반응의 잠재적 바이오마커와 치료 저항의 메커니즘을 규명하는 것은 매우 중요하며 향후의 조사를 지도하는데 도움이 될 것이라고 라인한 박사는 말했다. "저에게는, 그것은 종양 반응 데이터만큼 흥미롭고 중요한 것입니다,"라고 그는 말했다.

"우리는 투명세포 신장 암에서 HIF-2의 역할에 대해 많은 것을 배우고 있습니다,"라고 Linehan 박사는 계속해서 말했다. 이러한 연구들과 다른 연구들은 또한 연구자들이 HIF-2 억제제와 함께 시험할 수 있는 잠재적 약물을 확인하도록 하고 있다고 그는 강조했다.

초기(1~2상) 시험

PT2385 대상으로 진행 중인 1상 임상시험의 초기 결과는 미국 임상 종양학협회(ASCO) 연례 회의에서 6월에 발표되었다. 당시 시험에서 치료받은 51명의 환자 중 1명은 완치반응, 3명은 부분반응, 16명은 질환의 안정상태를 보였다.

그들의 “Nature”지에 실린 논문에서, Brugarolas 박사와 그의 동료들은 PT2385로 치료한 후에 질환의 안정 상태에 든 한 환자에 대한 간단한 소식을 제공했다. 임상시험에 등록하기 전에 여러 가지 표적 치료법을 포함하여 7가지 다른 치료법을 받은 47세의 이 환자는 11개월 동안 암이 진행되지 않고 계속 살아왔다고 그들은 보도했다.

환자는 부작용도 거의 없이 그 약을 잘 참았다. "그의 삶의 질은 그가 받은 다른 분자 표적 치료법들 중 어느 것 보다 더 나아졌습니다,"라고 브루가롤라 박사는 말했다.

Linehan 박사는 "소규모 임상 시험에서 한 명의 환자로부터 나온 이 결과를 과도하게 해석하는 것"을 경계했다. 그럼에도 불구하고, 그는 지금까지 HIF-2 억제제에 대해 생성된 데이터는 확실히 "매우 흥미롭다"고 계속했다.

환자들이 PT2385를 잘 참아내는 것처럼 보이기 때문에, "다른 약물과 결합할 기회가 있다"고 브루가롤라 박사는 말했다. 예를 들어 ASCO 회의에서 제시된 1단계 임상시험은 면역요법 약제인 니볼루맙(상표명 : 옵디바)과 함께 PT2385를 투여 받을 환자 군까지 확대되었다.

Studies Highlight Potential of Targeting HIF-2 in Kidney Cancer

September 29, 2016, by NCI Staff

As oxygen levels around cells drop, HIF-2α accumulates in the cell nucleus and binds to the protein ARNT to form the HIF-2 transcription factor. HIF-2 controls the transcription of genes that can promote tumor development.

Two new studies show that a new class of drugs can block the activity of a molecular driver of the most common type of kidney cancer, clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). Both studies were published online September 5 in Nature.

The drugs target HIF-2, a transcription factor that controls the activity of a group of genes, which can promote tumor growth. In both studies, a HIF-2-targeting drug shrank human-derived ccRCC tumors in mice.

And in one of the studies, conducted at the University of Texas (UT) Southwestern Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, the HIF-2 inhibitor was more effective in the mouse model than sunitinib (Sutent®), a targeted therapy currently approved to treat advanced kidney cancer. In addition to being “more potent than sunitinib, the current standard of care, [the HIF-2 inhibitor] showed activity in tumors that progressed after sunitinib,” said the study’s senior author, James Brugarolas, M.D., Ph.D.

Researchers at UT Southwestern and Dana-Farber Cancer Institute, where the other study was conducted, lead the two NCI Specialized Programs of Research Excellence (SPOREs) for kidney cancer.

The Road to HIF-2α

A common event in ccRCC tumor development is increased levels of HIF-2α, one of two proteins that bind together to form the HIF-2 transcription factor. The overactivity of HIF-2 is the result of a mutation in the tumor suppressor gene VHL, explained Marston Linehan, M.D., chief of the Urologic Oncology Branch in NCI’s Center for Cancer Research, who was not involved in either study.

More than 20 years ago, Dr. Linehan and his colleagues at NCI identified the VHL gene and demonstrated its critical role in kidney cancer.

HIF proteins help cells survive in situations where they lack access to enough oxygen, a condition called hypoxia. HIF-2 helps hypoxic cells survive in several ways, including by turning on genes that promote the development of new blood vessels and erythropoietin, which spurs the generation of red blood cells.

Due to their role in ccRCC, HIF proteins have been a long-sought target for researchers. Unfortunately, because proteins like HIF-2 lack the typical features that are needed to be bound by drugs, they have traditionally been considered “undruggable,” Dr. Brugarolas said.

But over the past two decades, Richard Bruick, Ph.D., and Kevin Gardner, Ph.D., of UT Southwestern conducted a series of studies to detail HIF-2α’s structure, identifying a “cavity in the protein that could be exploited” as a potential drug target, Dr. Brugarolas continued. The result of their work was the development of several agents that target this site in HIF-2α. These agents were licensed to Peloton Therapeutics, which is testing one of these drugs, PT2385, in several early-phase clinical trials.

Shrinking Tumors

Both Nature studies involved PT2399, a HIF-2 inhibitor closely related to PT2385. In their study, Dr. Brugarolas and his colleagues tested PT2399 in an advanced type of mouse model, called a patient-derived xenograft, or PDX, which more closely mimics how tumors behave in humans than do other mouse models.

They compared mice that received PT2399 with mice that received sunitinib. The PT2399 treatment led to greater reductions in tumor size than sunitinib, they reported, and also appeared to be less toxic.

In the second study, led by the Dana-Farber SPORE, treatment with PT2399 also shrank tumors in mouse models of metastatic ccRCC, including a PDX model.

Both teams also sought to determine how the drug was exerting its antitumor effects. The UT Southwestern team confirmed that the drug was affecting its intended target, showing, for example, that it caused the two proteins in the HIF-2 complex to come apart. And in experiments involving ccRCC cell lines with an inactive VHL gene, the Dana-Farber-led team showed that treatment with PT2399 disrupted the activation of several genes controlled by HIF-2.

Treatment Resistance, Potential Biomarkers

Both studies also highlighted a problem that has dogged other targeted therapies: treatment resistance.

Resistance to PT2399 occurred even when there was evidence that the drug had hit its target, such as reduced levels of circulating erythropoietin, Dr. Brugarolas and his colleagues reported. And in ccRCC cell lines, the Dana-Farber team found that there was “variable sensitivity” to the drug, even in cell lines known to depend on HIF-2 for survival.

The UT Southwestern investigators, however, identified a potential mechanism that may be responsible for resistance to the HIF-2 inhibitor: mutations in HIF-2α and HIF-1β, the protein with which HIF-2α binds to form HIF-2, that allowed them to remain bound despite treatment with PT2399.

Both teams also identified biomarkers that may identify patients who are likely to respond to the drug. Such biomarkers are an increasingly important element in the development of targeted therapies.

For example, both teams showed that a better response to PT2399 was associated with higher tumor levels of HIF-2α. And senior author William Kaelin, Jr., M.D., of Dana-Farber and his colleagues also reported that ccRCC cell lines with mutations in the TP53 gene—another tumor suppressor often called the “guardian of the genome”—developed resistance to PT2399.

The findings, they wrote, suggest that the use of HIF-2-targeted therapies in patients with ccRCC “will demand predictive biomarkers, perhaps including measures of HIF-2α activity and [TP53] status.”

Identifying potential biomarkers of treatment response and mechanisms of treatment resistance is critical and will help to guide future investigations, Dr. Linehan said. “To me, that’s as exciting and important as the tumor response data,” he said.

“We are learning a huge amount about the role of HIF-2 in clear cell kidney cancer,” Dr. Linehan continued. These and other studies, he stressed, are also allowing researchers to identify potential drugs to test in combination with HIF-2 inhibitors.

Early-Stage Trials

Initial findings from an ongoing phase I trial of PT2385 were presented in JuneExit Disclaimer at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) annual meeting. Of the 51 patients treated in the trial at that point, one had a complete response to treatment, three had partial responses, and 16 others had stable disease.

In their Nature paper, Dr. Brugarolas and his colleagues provided a brief update on one patient from the trial who had stable disease following treatment with PT2385. The patient, a 47-year-old man who had received seven different therapies—including several targeted therapies—before enrolling in the trial, has continued to live without his cancer progressing for 11 months, they reported.

The patient has tolerated the drug well, with little in the way of side effects. “His quality of life has been better than it was with any of the other molecularly targeted therapies he received,” Dr. Brugarolas said.

Dr. Linehan cautioned against “overinterpreting this result from a single patient in a small clinical trial.” Nevertheless, he continued, the data generated on HIF-2 inhibitors so far “are definitely very exciting.”

Because patients appear to tolerate PT2385 well, “there is an opportunity for combining it with other drugs,” Dr. Brugarolas said. The phase I trial presented at the ASCO meeting, for example, has been expanded to include a group of patients who will receive PT2385 in combination with the immunotherapy drug nivolumab (Opdivo®).