전이성 전립선암에 걸린 일부 남성을 위한 추가 치료 옵션의 등장

2019년 6월 19일 : 국립암연구소 제공

2019년 미국임상종양학회(ASCO) 연례회의에서 제시된 두 차례의 대형 임상시험에서 새로운 발견에 따르면 전이성 전립선암의 치료 환경이 변화를 맞이하고 또 확장되고 있다.

“ENZAMET”라고 명명된 임상시험에서 엔잘루타미드(상표명 : 엑스탄디)라는 약물을 시험했고 “TITAN” 이란 시험에서는 거세 민감성 전립선암이라고도 불리는 호르몬 억제 요법에 여전히 반응하는 남성들을 대상으로 아팔루타미드(상표명 : 에르리아다)를 시험했다. 이 두 시험에서, 위의 두 약물과 안드로겐 결핍 치료법(ADT)을 결합하니, 환자들의 전반적 생존과 무 진행 생존이 상당히 개선되었다.

두 실험의 결과는 뉴잉글랜드 의학 저널에도 동시에 실렸다.

엔잘루타미드와 아팔루타미드는 이미 미국 식품의약청(FDA)으로부터 호르몬 내성(또는 거세 내성) 질환으로 알려진 안드로겐 호르몬의 수치를 낮추는 치료법에 더 이상 반응하지 않는 전립선암의 치료용으로 승인을 받았다. 이런 승인은 이 새로운 데이터에 근거하여 사용이 확대될 것으로 예상된다.

전립선암 치료를 전문으로 하고 있지만 어느 쪽 연구에도 관여하지 않은 국립암연구소의 암 연구센터의 윌리엄 다후트 임상 담당 국장은 치료의 관점에서 이번 실험의 결과는 "환자들을 위한 더 많은 치료법이 생겼다"고 말했다.

캘리포니아 주 호프 시 종합 암 센터의 유전자 암 프로그램 책임자인 타냐 도프 박사는 ASCO 회의의 발표에서 이와 같이 말하면서 동의하였다. "이 실험은 거세 내성 환자용으로 예비해 두기 보다는 호르몬 민감성 전이 전립선암 환자에 대한 집중 치료를 할 때 더 가치가 있다."고 말했다.

5년 안에 주요 치료법의 전환기를 맞이할 것

호르몬에 민감한 전이성 전립선암으로 진단을 받은 남성들에게 암은 주로 고환에서 주로 생성되는 안드로겐에 의해 성장을 하고 퍼진다. 지난 수년 동안 안드로겐의 생성을 막는 치료법이 전이성 전립선암으로 처음 진단을 받은 남성들의 치료의 주종을 이루었다.

2014년부터 대규모 임상실험이 시작되면서 변하기 시작한 항암치료제 도세탁셀을 안드로겐 결핍 치료법(ADT)에 추가하면, 호르몬 반응성 질환이 있는 남성의 수명이 향상되는 것으로 나타났다. 얼마 후, 또 다른 임상 실험에서 ADT에 아비라테론(상표명 : 자이티가)을 추가하는 것 또한 주로 발병 사례가 많은 것으로 알려진 다수의 전이성 종양 환자들의 경우이긴 하지만 이러한 남성들의 생존을 향상시켰다는 것을 보여주었다.

그러나 암세포를 직접 죽임으로써 효과가 있는 도세탁셀은 상당한 부작용을 일으킬 수 있으며, 일부 환자들은 이를 참을 만큼 건강하지 못하다. 그리고 인체에서 안드로겐 생성을 차단하는 아비라테론은 간에도 영향을 주는 여러 가지 부작용을 일으킬 수 있다. 그것은 또한 자체의 독성을 가지고 있는 스테로이드제 프레드니손과 결합으로 주입해야 한다.

엔잘루타미드와 아팔루타미드는 암세포에 있는 안드로겐 수용체를 차단하여 전립선암 성장을 촉진하는 안드로겐의 능력을 둔화시킨다. 호르몬 내성의 전이성 전립선암에 대한 이 약의 효능은 연구자들이 덜 진행된 암 환자들에게 그것들을 실험하도록 유도하였다. “TITAN” 실험의 수석 연구원인 밴쿠버 소재 브리티시컬럼비아 주 암 담당 전문국의 치 킴 박사는 "이 약물들이 호르몬 반응성 전립선 암세포에서 안드로겐 신호의 더 완전한 감소를 제공할 수 있는지를 확인하는 것이 목표였다"고 설명했다.

이를 위해 킴치 박사는 ASCO 회의에서 “TITAN‘ 시험 결과의 데이터를 발표하는 중에, 그렇게 함으로써 치료하기 더 어렵고 전립선암 사망의 주요 원인인 호르몬 내성 암의 전형적인 필연적 발병을 막는 데 도움이 될 수 있을 것이라고 말했다.

환자의 수명 향상

“ENZAMET” 실험(약제 제조사인 아스텔라 파마 사와 캐나다 및 호주의 정부 보건 기관에서 부분적으로 자금을 지원한)에 호르몬 민감성 전이 전립선암에 걸린 1,100명 이상의 남성(대부분 미국 외부에서)이 등록하였다. 참가자들은 무작위로 안드로겐 결핍요법(ADT)에 엔잘루타미드나 혹은 다른 세 가지 안드로겐 차단 약물과의 결합요법에 배정을 받았다.

시험의 선임 조사원인 다나-퍼버 암 연구소 의학사인 크리스토퍼 스위니는 거의 3년의 경과관찰 후, ADT+ 다른 항안드로겐 약제로 치료받은 환자들에 비해 ADT+엔잘루타미드로 치료받은 환자들은 사망 위험도가 33% 줄었고, 생존율은 72%에 비해 80%였다.

또한 엔잘루타미드 그룹의 남성들은 더 나은 임상적 무 진행 생존(PFS)을 보였는데, 연구팀은 이를 암 관련 증상의 복귀와 영상검사에서 새로운 전이 물질의 검출, 또는 전립선암에 대한 또 다른 암 치료 개시 중 먼저 도래한 시점으로 규정했다. 3년 후에도 엔잘루타미드 그룹의 남성은 63%가 자신의 암의 임상적 무 진행으로 살아있었고, 반면 표준 치료 그룹의 33%는 살아있었다.

비록 엔잘루타미드가 환자가 다발성 암인지 희귀성 암인지 여부와 관계없이 모두 효과가 있는 것처럼 보였지만, 한 가지 분명한 차별 요인은 도세탁셀로 조기 치료를 계획했었다는 것이다. 두 치료 그룹의 거의 절반의 남성들이 도세탁셀로 초기 치료를 받았고, 그러한 남성들에게는 엔잘루타미드가 더 긴 전체 생존율과 관련이 없었다.

부작용과 심각한 부작용은 혈압상승과 피로 등 엔잘루타미드로 치료받은 남성들에게 더 흔했다. 도세탁셀 치료를 받은 남성들 중에서도 엔잘루타미드 그룹에서 말초신경증의 비율이 3배 이상이었다. 엔잘루타미드로 치료받은 7명의 남성이 발작을 경험했는데, 이는 표준 치료군에서는 남성이 없었던 것과 비교해서, 전체적으로 엔잘루타미드를 받은 남성들의 2배 이상(33명 대 14명)이 치료를 중단했다.

효능의 관점에서, 아팔루타미드를 사용한 TITAN 시험에서도 유사한 결과가 나타났다. 이 약품 제조사인 얀센 제약사가 후원한 이 실험은 호르몬 민감 전이성 전립선암에 걸린 1,000명 이상의 남성들을 등록시켰으며 참가자들은 무작위로 ADT+위약DL나 ADT+아팔루타미드 치료를 받도록 배정을 받았다.

2년간의 후속 관찰 후에, ADT+위약을 투여 받은 남성의 74%가 생존한대 비해, ADT+아팔루타미드를 투여 받은 남성의 약 82%가 여전히 생존해 있었고 사망의 위험도는 33%가 줄었다. 이 실험의 또 다른 주요 척도는 방사선 촬영 무 진행 생존으로 알려진, 그들의 질병이 진행되었다는 화상에 나타난 증거 없이 살았던 시간이었다. 거의 2년의 중간 추적 관찰에서, ADT+아팔루타미드로 치료한 남성들은 ADT만으로 치료한 남성들보다 방사선상 무 진행 생존이 50% 향상되었다.

발진은 아팔루타미드로 치료받은 남성들 사이에서 가장 흔한 부작용 중 하나였으며, 1/4 이상이 이 증상을 경험했다. 치 박사는 대부분의 남성에게 발진은 증상을 일으키지는 않았지만 여전히 남성들이 아팔루타미드 치료를 중단하는 주된 이유라고 말했다.

이 약은 또한 소량 암과 다량 암에 걸린 남성을 포함한 다양한 환자 하위 그룹에 걸쳐 효과가 있는 것으로 보였다. 치 박사는 데이터의 마지막 분석 당시, 아팔루타미드 부문에 있는 남성의 약 2/3가 여전히 약을 복용하고 있었다고 말했다.

어떻게 선택할 것인가?

더 많은 치료 선택지란 것도 임상의사와 환자들이 더 많은 결정을 내려야 한다. 다후트 박사는 엔잘루타미드와 아팔루타미드의 경우 두 가지 약물이 모두 부작용을 우려해 도세탁셀을 피할 수 있는 소량 질환을 가진 사람에게 특히 좋은 선택일 수 있다고 말했다.

병원에서 정맥에 투여해야 하는 도세탁셀과 달리 엔잘루타미드와 아팔루타미드 및 아비라테론은 집에서 복용할 수 있는 경구약이기 때문에 환자에게는 아주 편리하다. 반면, 많은 환자들은 도세탁셀을 꽤 잘 참으며, 그것은 다른 약들처럼 지속적으로 주어지는 것이 아니라 일정한 기간 동안만 투여하는 것이라고 다후트 박사는 지적했다.

존스홉킨스대 시드니 킴멜 암센터에서 전립선암 치료를 전문으로 하는 마이클 카두치 박사는 "세 가지 호르몬 치료약도 비용이 고려될 수 있다"고 설명했다.

"우리들 중 보험 부보 금액이 적은 환자들은 이 약품들의 비용을 충당하는데 어려울 수 있다,"라고 그는 말했다.

카두치 박사는 “TITAN” 시험결과에 대한 ASCO 회의에서 나이와 같은 다른 요인들이 치료 결정에 영향을 미칠 수 있다고 덧붙였다. 그는 "고령 환자들은 이러한 약의 부작용에 대해 알게 되면 자신이 늙거나 허약하다고 느끼고 싶지 않다. 그래서 그들이 ADT를 기꺼이 받기는 하지만, 치료약을 더 추가하는 아이디어는 여전히 문제가 되고 있다."고 그가 말했다.

도프 박사는 연구자들이 어떤 환자가 어떤 치료에 가장 적합한지 확인할 수 있는 잠재적 바이오마커나 특정 임상 요인을 계속해서 확인하고 있다고 말했다. 한편, 그녀는 "임상의들은 환자와 공유하는 정보에 입각한 의사 결정을 내려야 할 것"이라고 말했다.

그리고 비록 이러한 서로 다른 치료법을 결합할 가능성은 있지만, "그 결합은 아직 이롭다는 입증이 되지 않았으며, 임상시험 외에는 제공되어서는 안 된다"고 강조했다.

More Treatment Options Emerging for Some Men with Metastatic Prostate Cancer

June 19, 2019, by NCI Staff

The treatment landscape for metastatic prostate cancer is shifting and expanding yet again, according to new findings from two large clinical trials presented at the 2019 annual meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO).

The ENZAMET trial tested the drug enzalutamide (Xtandi) and the TITAN trial tested apalutamide (Erleada) in men whose cancer is still responsive to hormone-suppressing therapies—also called castration-sensitive prostate cancer. In both trials, combining the respective drugs with the androgen deprivation therapy (ADT) substantially improved how long men lived overall and how long they lived without their cancer getting worse.

Results from both trials were also simultaneously published in the New England Journal of Medicine.

Enzalutamide and apalutamide are already approved by the Food and Drug Administration to treat prostate cancer that no longer responds to therapies that reduce levels of the hormone androgen, known as hormone-resistant (or castration-resistant) disease. Those approvals are expected to expand based on these new data.

From a treatment perspective, the trials’ findings now mean that “there are more treatment options for patients,” said William Dahut, M.D., the clinical director in NCI’s Center for Cancer Research, who specializes in treating prostate cancer but was not involved in either study.

Speaking at the ASCO meeting, Tanya Dorff, M.D., head of the genitourinary cancers program at the City of Hope Comprehensive Cancer Center in California, agreed. The trials also confirm the value of intensifying treatment in men with hormone-sensitive metastatic prostate cancer, Dr. Dorff said, “rather than being reserved for castration-resistant patients.”

In Five Years, a Major Treatment Shift

In men diagnosed with metastatic hormone-sensitive prostate cancer, the cancer is typically driven to grow and spread by androgens that are produced largely in the testes. For many years, treatments that block androgen production have been a mainstay for men initially diagnosed with metastatic prostate cancer.

Starting in 2014, that began to change after a large clinical trial showed that adding the chemotherapy drug docetaxel to ADT improved how long men with hormone-responsive disease lived. Shortly after, another clinical trial showed that adding abiraterone (Zytiga) to ADT also improved survival in these men, although primarily in men with many metastatic tumors, known as high-volume disease.

However, docetaxel, which works by directly killing cancer cells, can have substantial side effects, and some patients aren’t healthy enough to tolerate it. And abiraterone—which blocks androgen production throughout the body—can also cause side effects, including those that affect the liver. It also has to be given in combination with the steroid prednisone, which carries its own toxicity.

Enzalutamide and apalutamide block the androgen receptor on cancer cells, blunting androgens’ ability to fuel prostate cancer growth. The drugs’ efficacy in hormone-resistant metastatic prostate cancer led researchers to test them in men with less advanced disease. The goal was to see if they could “provide more complete reduction of androgen signaling” in hormone-responsive prostate cancer cells, explained Kim Chi, M.D., of the BC Cancer Agency in Vancouver, a lead investigator on the TITAN trial.

Doing so, Dr. Chi said during a presentation of the TITAN data at the ASCO meeting, might help stave off the typically inevitable development of hormone-resistant cancer, which is more difficult to treat and a key driver of prostate cancer deaths.

Improving How Long Patients Live

The ENZAMET trial—funded in part by the drug’s manufacturer, Astellas Pharma, as well as government health agencies in Canada and Australia—enrolled more than 1,100 men (largely outside of the United States) with hormone-sensitive metastatic prostate cancer. The men were randomly assigned to ADT combined with enzalutamide or with any of three other androgen-blocking drugs.

At a median follow-up of nearly 3 years, men who received ADT plus enzalutamide had a 33% reduced risk of death, with 80% still alive compared with 72% of men treated with ADT plus another antiandrogen drug, reported the trial’s lead investigator, Christopher Sweeney, M.B.B.S., of the Dana-Farber Cancer Institute.

Men in the enzalutamide group also had better clinical progression-free survival (PFS), which the research team defined as the time until the return of disease-related symptoms, the detection of new metastases on imaging scans, or the initiation of another cancer treatment for prostate cancer, whichever came first. At 3 years, 63% of men in the enzalutamide group were alive without clinical progression of their disease, compared with 33% in the standard treatment group.

Although enzalutamide appeared to be effective regardless of whether men had high- or low-volume disease, one apparent differentiating factor was planned early treatment with docetaxel. Nearly half of the men in both treatment groups received early treatment with docetaxel and, for those men, enzalutamide was not associated with longer overall survival.

Side effects and serious side effects were more common in men treated with enzalutamide, including increased blood pressure and fatigue. In men who also received docetaxel, the rate of peripheral neuropathy was more than tripled in the enzalutamide group. Seven men treated with enzalutamide experienced seizures, compared with no men in the standard treatment group, and overall more than twice as many men receiving enzalutamide stopped treatment (33 versus 14).

From the standpoint of efficacy, similar results were seen in the TITAN trial with apalutamide. Funded by the drug’s manufacturer, Janssen Pharmaceuticals, the trial enrolled more than 1,000 men with hormone-sensitive metastatic prostate cancer, with participants randomly assigned to receive ADT along with a placebo or ADT plus apalutamide.

At 2 years of follow-up, approximately 82% of men who received ADT plus apalutamide were still alive, compared with 74% in men treated with ADT plus placebo, for a 33% reduction in the risk of death. The trial’s other primary measure was the amount time men lived without evidence on imaging scans that their disease had progressed, known as radiographic PFS. At a median follow-up of nearly 2 years, men treated with ADT plus apalutamide had a 50% improvement in radiographic PFS than men treated with ADT alone.

Rash was one of the most common side effects among men treated with apalutamide, with more than a quarter experiencing this problem. For most men, the rash did not cause symptoms, but it was still the primary reason for men stopping apalutamide treatment, Dr. Chi said.

The drug also appeared to be effective across different subgroups of patients, including men with low-volume and high-volume cancer. At the time of the last analysis of the data, Dr. Chi noted, approximately two-thirds of men in the apalutamide arm were still taking the drug.

How to Choose?

More treatment options also require clinicians and patients to make more decisions. In the case of enzalutamide and apalutamide, Dr. Dahut said, both drugs “may be particularly good choices for men with low-volume disease, who might shy away from docetaxel” due to concerns about side effects.

Unlike docetaxel, which must be administered intravenously in the hospital, enzalutamide, apalutamide, and abiraterone are oral drugs that can be taken at home, so they also offer greater convenience for patients. On the other hand, many patients tolerate docetaxel quite well, Dr. Dahut noted, and it’s given for a fixed duration, not continuously like the other drugs.

Cost might also be a consideration when it comes to the three hormone therapy drugs, explained Michael Carducci, M.D., who specializes in treating prostate cancer at Johns Hopkins University Sidney Kimmel Cancer Center.

“Our underinsured patients have struggled to cover the cost of these medications,” he said.

Speaking during an ASCO session on the TITAN findings, Dr. Carducci added that other factors, such as age, can influence treatment decisions. When older patients “hear about some of the side effects [of these drugs], they don’t want to feel old or frail,” he said. So while they are willing to undergo ADT, “the idea of adding more therapy … remains a problem.”

Researchers are continuing to identify potential biomarkers or specific clinical factors that can identify which patients might be the best candidates for a given treatment, Dr. Dorff noted. In the meantime, she said, clinicians “will need shared, informed decision making with our patients.”

And although there is the possibility of combining these different treatments, she stressed, “combinations have not yet proven to be beneficial and should not be offered outside of a clinical trial.”