Overcoming a Cancer Nemesis? KRAS Inhibitor Shows Promise in Early Trial

KRAS 억제제가 실험 초기에 (벌써) 암의 극복 가능성을 보여주다.

December 5, 2019, by NCI Staff

2019년 12월 5일 : 국립암연구소 제공

“More than 30% of all human cancers are driven by mutations in RAS genes.”

“모든 인간의 암의 30% 이상이 RAS 유전자의 변이 때문에 생긴다.‘는 말이 있다.

After decades of trying, in 2013 scientists developed a breakthrough drug that targets one of the most hard-to-hit cancer-related proteins, called KRAS. Now results on the first KRAS inhibitor to enter a clinical trial have been released and, so far, look promising.

수십 년의 노력 끝에, 2013년에 과학자들은 KRAS라고 불리는 가장 타격하기 어려운 암 관련 단백질 중 하나를 표적 삼는 획기적인 약을 개발했다. 이제 임상시험에 들어간 최초의 KRAS 억제제에 대한 결과가 발표되었고, 지금까지는 유망해 보인다.

The experimental drug, AMG 510, specifically targets a mutated form of KRAS called G12C. About a third of all cancers are driven by harmful mutations in the RAS family of genes. The KRAS G12C mutation is found in approximately 13% of people with lung cancer, 3% of those with colorectal cancer, and 1% to 3% of people with other solid tumors.

실험용 약물인 AMG 510은 특히 G12C라는 KRAS의 돌연변이 형태를 표적으로 삼고 있다. 모든 암의 약 3분의 1은 RAS 유전자의 유해한 돌연변이에 의해 발병된다. KRAS G12C 돌연변이는 폐암 환자의 약 13%, 대장암 환자의 3% 그리고 기타 고형 암 환자의 1% 내지 3%에서 발견된다.

That translates to tens of thousands of people diagnosed with cancer each year, said one of the trial’s investigators, Greg Durm, M.D., of the Indiana University School of Medicine.

이 말은 매년 수만 명의 사람들이 이로 인해 암 진단을 받게 만든다는 뜻이라고 이 시험의 연구원 중 한 사람인 인디애나 의과대학의 그레그 덤 박사가 말했다.

In mouse models of human cancer, the treatment completely shrank tumors and, in some cases, led to long-lasting cures. And, based on preliminary data from a small number of patients, AMG 510 appeared to be safe and to have activity against different types of tumors with a KRAS G12C mutation.

인간 암의 마우스 모델 실험에서, 치료 결과 종양의 크기를 완전히 줄었고, 사례에 따라서는 치유상태가 장기적으로 지속되었다. 그리고 소수의 환자로부터 얻은 예비 데이터에 근거하여, AMG 510은 안전해 보였고 KRAS G12C 돌연변이가 있는 다른 종류의 종양에 대해 작용을 하는 것으로 나타났다.

Mutant KRAS proteins were once considered “undruggable” because conventional approaches to blocking enzymes wouldn’t work for KRAS. That view recently began to change as advances in technology and drug discovery techniques revealed a new way to target the protein.

돌연변이 KRAS 단백질은 한때 효소를 차단하는 기존의 접근방식이 KRAS에는 통하지 않기 때문에 "투약 불가"로 여겨졌다. 이러한 관점은 최근 기술과 약물 발견 기술의 진보 덕분에 단백질을 표적으로 삼는 새로운 방법을 보여주면서 바뀌기 시작했다.

Early results from the clinical trial, published October 30 in Nature, are “extremely exciting,” Dr. Durm said. KRAS is “something we’ve been working to target for decades, and we finally have something that looks not only tolerable, but also effective,” he added.

더름 박사는 10월 30일 네이처지에 발표된 임상실험의 초기 결과는 "매우 흥미진진"하다고 말했다. KRAS는 "수십 년 동안 표적으로 겨냥해 온 것"이며, 마침내 환자들이 견딜 만할 뿐만 아니라 효과적인 무엇을 찾게 되었다"고 그는 덧붙였다.

The percentage of patients whose cancer shrank or disappeared after AMG 510 treatment was “very high for a new drug, and that’s why everyone is so excited about it,” said another of the trial’s investigators, Gerald Falchook, M.D., of Sarah Cannon Research Institute in Denver, Colorado.

미국 콜로라도 주 덴버에 있는 사라 캐넌 연구소의 제럴드 팰추크 박사는 "AMG 510 치료 후 암이 줄어들거나 사라진 환자의 비율이 신약치고는 매우 높았다"고 말했다.

A Direct Approach to Drugging KRAS

KRAS 약제 투입에 대한 직접 연구

In the past, the main approach had been to indirectly attack KRAS by blocking proteins that it interacts with or by preventing it from getting where it needs to go in cells. These indirect approaches haven’t been very successful, however.

과거에는 KRAS와 상호작용하는 단백질을 차단하거나 세포 내에서 필요한 곳에 도달하지 못하게 함으로써 KRAS를 간접적으로 공격하는 것이 주된 접근방법이었다. 그러나 이러한 간접적인 접근방식은 그다지 성공적이지 못했다.

AMG 510 and other new drugs, on the other hand, directly target the mutant protein.

In healthy cells, KRAS acts like a molecular switch, cycling between an “on” and “off” state to control cell growth and survival. The G12C mutant spends more time than normal in the “on” state, accelerating cell growth. AMG 510 and other new KRAS inhibitors permanently lock KRAS G12C in its “off” state.

반면에 AMG 510과 기타 신약들은 돌연변이 단백질을 직접 겨냥한다.

건강한 세포에서 KRAS는 세포의 성장과 생존을 제어하기 위해 "켜짐"과 "꺼짐" 상태 사이에서 순환하면서 분자 스위치처럼 작용한다. G12C 돌연변이는 "On" 상태에서 정상보다 더 많은 시간을 보내며 세포 성장을 가속화한다. AMG 510 및 기타 새로운 KRAS 억제제는 KRAS G12C를 "꺼짐" 상태로 영구적으로 꺼둔다.

This direct targeting approach was made possible by a new technique for discovering drugs (known as “tethering”) and a better understanding of the structure of KRAS G12C, explained Kevan Shokat, Ph.D., of the University of California, San Francisco. He led the first study showing that KRAS G12C could be directly drugged but was not involved in the AMG 510 study.

이러한 직접적인 표적삼기 접근 방식은 약물을 발견하기 위해 새로운 기술("테더링"이라고 알려져 있음)과 KRAS G12C의 구조를 더 잘 이해함으로써 가능했다고 샌프란시스코 캘리포니아 대학의 키반 쇼캇 박사는 설명했다. 그는 KRAS G12C를 직접적으로 투여할 수는 있지만 AMG 510 연구에는 관여하지 않는다는 것을 보여주는 첫 번째 연구를 이끌었다.

This direct targeting approach “started as a clever way to attack this undruggable protein, but now people realize it’s not just that. It may actually benefit patients, which I’m thrilled about,” said Dr. Shokat, who is also a founder and stockholder of Araxes Pharma LLC, a company that develops KRAS inhibitors.

이 직접적인 표적 삼기 접근 방식은 "투여 불가한 단백질을 공격하는 한 가지 현명한 방법으로 시작되었지만, 이제 사람들은 그것이 단지 그것만이 아니라는 것을 깨달았다. 이 방식은 실제로 환자들에게 도움이 될 수도 있고, 나는 그것이 짜릿하다," 고 쇼캇 박사사가 말했다. 쇼캇은 KRAS 억제제를 개발하는 회사인 아락시스 파마 LLC 사의 설립자 겸 주주다.

Because these new drugs work by interacting with the mutated part of KRAS, they should affect only cancer cells and not healthy cells, Dr. Shokat explained.

이러한 신약은 KRAS가 돌연변이 된 부분과 상호작용을 함으로써 작동하기 때문에, 건강한 세포가 아니라 암세포에만 영향을 미쳐야 한다고 쇼캇 박사는 설명했다.

Promising Results in Mouse Studies

생쥐 모델 연구에서 유망한 결과를 도출하다.

For the new study, scientists at Amgen, Inc., started by searching for ways to improve an older drug that blocks KRAS G12C. They designed AMG 510, which was ten times more potent than the original drug.

새로운 연구를 위해, 암젠 제약사의 과학자들은 KRAS G12C를 차단하는 예전의 약들을 개선할 방법을 찾는 것부터 시작했다. 그들은 예전 약물보다 10배나 더 강력한 AMG 510을 설계했다.

AMG 510 killed several different types of cancer cells that harbored a KRAS G12C mutation, but not cells that lacked the mutation, the researchers found.

AMG 510은 KRAS G12C 돌연변이를 가진 여러 가지 다른 종류의 암세포를 죽였지만 돌연변이가 없는 세포는 죽이지 않았다.

In mice implanted with human KRAS G12C-mutant colorectal cancer cells, treatment with AMG 510 caused the tumors to nearly disappear. A higher dose of the drug led to long-term cures for 80% of mice with intact immune systems.

인간 KRAS G12C-변이의 대장암 암세포를 이식한 쥐에서 AMG 510을 이용한 치료로 종양이 거의 사라지게 되었다. 이 약의 투여량을 더 높인 결과, 온전한 면역 체계를 가진 쥐의 80%를 장기 치유 상태로 유도하였다.

AMG 510 also worked well in combination with other drugs. Some combinations—including with a chemotherapy drug and a targeted therapy —were synergistic, meaning the drugs had an enhanced effect that was more than just additive.

AMG 510도 다른 약물과 결합해 효과가 좋았다. 화학요법 약물과 표적요법을 포함한 일부 조합은 시너지 효과가 있으며, 이는 그 약물이 단순한 첨가물 이상의 강화된 효과를 가지고 있다는 것을 의미한다.

AMG 510 also showed synergy with an immunotherapy drug that blocks PD-1, a protein found on immune cells. The drug is part of a class of therapies known as immune checkpoint inhibitors, which are approved to treat a long list of cancer types.

AMG 510은 면역세포에서 발견되는 단백질인 PD-1을 차단하는 면역치료제와도 시너지를 보였다. 이 약은 면역관문 억제제라고 알려진 치료법의 일부분이며, 많은 종류의 암 치료법으로 승인을 받았다.

Mice with KRAS G12C-mutant colon tumors were rarely cured by low doses of AMG 510 or the checkpoint inhibitor alone, but the combination led to long-lasting cures in 90% of the treated mice, the researchers found.

KRAS G12C-변이 대장에 종양이 있는 쥐는 AMG 510이나 관문 억제제만으로 거의 치료되지 않았지만, 이 결합 요법으로 치료한 쥐의 90%에서 장기 지속의 치유로 이어진다고 연구진은 밝혔다.

What’s more, the combination treatment seemed to provide long-term protection against cancer regrowth. In mice that were cured by the combination, their immune systems prevented newly implanted KRAS G12C-mutant cancer cells from growing. The growth of newly implanted cancer cells harboring a different KRAS mutation known as G12D was also prevented.

더구나 병용 치료는 암 재성장에 대해 장기적인 방어를 하는 것 같았다. 이 병용치료로 치유된 쥐의 경우, 그들의 면역체계는 새로 이식된 KRAS G12C-변이 암세포가 자라는 것을 막는다. G12D로 알려진 다른 KRAS 돌연변이를 내포하고 있는 새로 이식된 암세포의 성장도 예방되었다.

The First Clinical Trial of AMG 510

AMG 510의 첫 임상시험

Encouraged by the results of the mouse studies, the researchers launched the first-ever clinical trial of AMG 510 in people with advanced cancer that has a KRAS G12C mutation. The trial is funded by Amgen, Inc., the manufacturer of AMG 510.

생쥐의 동물실험 결과에 고무된 연구원들은 KRAS G12C 돌연변이가 있는 진행성 암 환자들을 대상으로 AMG 510에 대한 최초의 임상 실험을 시작했다. 그 실험은 AMG 510의 제조회사인 암젠 ㈜의 자금 지원을 받고 있다.

Findings from the first four patients treated with AMG 510, reported in Nature, showed that the treatment partially shrank tumors (partial response) in two participants and prevented further tumor growth (stable disease) in the others. All four participants had non-small cell lung cancer (NSCLC).

‘네이처’ 지에 보고된 AMG 510으로 치료를 받은 첫 4명의 환자들의 연구 결과에 따르면, 이 치료는 두 명의 참가자의 종양(부분반응)을 부분적으로 위축시키고 다른 환자들의 추가적인 종양 성장(병세의 안정성)을 방지했다. 네 명의 참가자 모두 비소세포 폐암(NSCLC)을 앓고 있었다.

Data from a larger group of patients with NSCLC were presented at the 2019 World Conference on Lung Cancer in September. Of the 13 patients who received what the researchers determined to be the optimal dose of AMG 510, 7 had a partial response and 6 had stable disease.

한 대규모의 비소세포 폐암 환자 그룹의 데이터는 9월에 열린 2019년 폐암 세계 회의에서 발표되었다. 연구진이 AMD 510의 최적 용량으로 결정한 양을 투여 받은 13명의 환자 중 7명은 부분반응을 보였으며 6명은 병세가 안정성을 보였다.

Additional data from the trial were presented in late September at the European Society of Medical Oncology 2019 Congress. Among 19 people with colorectal cancer who were treated with AMG 510, 14 had stable disease and 5 had cancer progression

이 시험의 추가 자료는 9월 말에 유럽 의학 협회 2019년 총회에 제출되었다. AMG 510으로 치료받은 대장암 환자 19명 중 14명은 병세 안정을, 5명은 암이 진행되었다.

It’s not yet clear how long patients typically respond to the treatment, Dr. Falchook pointed out. “Most patients who have responded are still on treatment … so we don’t know yet what the median duration of response is,” he said.

팔척 박사는 환자들이 전형적으로 얼마나 오랫동안 치료에 반응하는지는 아직 확실하지 않다고 지적했다. 그는 "대부분의 환자들은 여전히 치료를 받고 있다"고 말했다.

Although any person with KRAS G12C-mutant tumors can potentially enroll in the trial of AMG 510, the mutation is most common in NSCLC and colorectal cancer. Standard tumor genetic tests can pick up a KRAS G12C mutation, Dr. Falchook noted, pointing out that the use of these tests is considered standard of care for people with advanced cancer.

비록 KRAS G12C-mutant 종양이 있는 사람은 누구나 잠재적으로 AMG 510의 재판에 등록할 수 있지만, 돌연변이는 NSCLC와 대장암에서 가장 흔하다. 표준 종양 유전자 검사는 KRAS G12C 돌연변이를 일으킬 수 있다고 팰척 박사는 지적하면서, 이러한 테스트의 사용은 암이 진행된 사람들에게 치료의 표준으로 간주된다고 지적했다.

Of the patients treated thus far, approximately half experienced a treatment-related side effect and less than 10% of patients reported severe side effects, including anemia and diarrhea. Thus far, no side effects that required a reduction in dose have been reported.

지금까지 치료받은 환자 중 약 절반은 치료와 관련된 부작용을 경험했고 10% 미만의 환자가 빈혈과 설사를 포함한 심각한 부작용을 보고했다. 지금까지 선량 감소를 필요로 하는 부작용은 보고되지 않았다.

Even when higher doses of the drug were given, “we saw very minimal toxicity,” Dr. Falchook noted.

심지어 더 많은 양의 약을 투여했을 때에도, "우리는 아주 최소한의 독성을 보았다"고 팔척 박사는 지적했다.

Future Directions for Direct KRAS Inhibitors

직접적인 KRAS 억제제 연구의 향후 방향

While there is already a lot of excitement about the new drug, the number of patients who have been treated with it is relatively small, Dr. Durm cautioned.

이미 신약으로 인한 흥분은 크지만 치료받은 환자의 수는 비교적 적다고 덤 박사는 경고했다.

Another arm of the ongoing trial is testing AMG 510 in combination with an immune checkpoint inhibitor, and trials of AMG 510 in combination with other drugs are being planned, Dr. Durm said.

진행 중인 실험의 또 다른 곳에서는 면역관문 억제제와 함께 AMG 510을 시험하고 있으며 다른 약물과 결합된 AMG 510의 실험이 계획 중이라고덤 박사는 말했다.

“Given the fact that the drug is so well tolerated and has shown synergy with other drugs in preclinical models, it is an ideal drug to try in combination with other therapies,” he added.

그는 "의약품은 환자들이 잘 견디고 있고 임상 전 모델 시험에서 다른 약물과 시너지 효과를 보인 점을 감안할 때 다른 치료법과 병용요법으로 시도하는 것이 이상적이다"고 덧붙였다.

Two other drugs that directly target KRAS G12C in the same way as AMG 510 are being evaluated in ongoing clinical trials. A small clinical trial of ARS-3248 (which Dr. Shokat helped develop) is recruiting patients. And results from the first two patients treated with the other drug, MRTX849, were recently reported.

현재 진행 중인 임상시험에서 AMG 510과 같은 방법으로 KRAS G12C를 직접 표적으로 겨냥하는 두 가지 다른 약물을 평가하고 있다. 쇼캇 박사가 개발을 도왔던 ARS-3248에 대한 한 소규모 임상실험에서 환자를 모집하고 있다. 그리고 다른 약 즉 MRTX849로 치료한 처음 두 환자의 치료결과가 최근에 보고되었다.

Scientists are trying a similar direct targeting approach for another mutant KRAS protein, known as G13C, Dr. Shokat said. But that mutant is less common than the G12C form, he noted.

과학자들이 G13C로 알려진 또 다른 돌연변이 KRAS 단백질에 대해서도 유사한 직접적인 표적 접근법을 시도하고 있다고 쇼캇 박사가 말했다. 그러나 그 돌연변이는 G12C 형태보다 덜 흔하다고 그는 지적했다.